Замещенные изохинолиновые и изохинолиноновые производные в качестве ингибиторов rho-киназы
Патент 2455302
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Замещенные изохинолиновые и изохинолиноновые производные в качестве ингибиторов rho-киназы
Иллюстрации
Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолоновым производным формулы (I)
где R1 представляет собой ОН; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил; R5 представляет собой Н, галоген; R6 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С1-С6)алкилен-R', (С1-С6)алкилен-С(O)NH-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилен-С(O)O-(С1-С6)алкил, С(O)(С1-С6)алкил, C(O)R' или С(O)-(С1-С6)алкилен-R'; R7 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил; R8 представляет собой Н; n имеет значение 1, 2, 3 или 4; m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; и L представляет собой О или O-(С1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (С5-С10)гетероциклил, (С6-С10)арил; где в остатках R4, R6 и R7 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз группой ОН, ОСН3, СООН, СООСН3, NH2, NHCH3, N(СН3)2, CONHCH3 или CON(СН3)2; где в остатках R4, R6 и R7 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз галогеном; где в остатке R6(С6-С10)арил и (С5-С10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена; где, если m имеет значение 3, R6 не представляет собой Н; и где, если m имеет значение 3 и R6 представляет собой остаток, выбранный из групп (C1-C8) алкил, (С1-С6)алкилен-R'; алкил, алкилен в указанном остатке замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, группой ОН, ОСН3, СООН, СООСН3, NH2, NHCH3, N(СН3)2, CONHCH3 или CON(СН3)2; или их стереоизомерные формы и/или их таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к применению соединений формулы I, для получения лекарственного средства, которое ингибирует Rho-киназу, а также к самому этому лекарственному средству. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезными для лечения и/или профилактики заболеваний, связанным с Rho-киназой и/или Rho-киназа-опосредованным фосфорилированием фосфатазы легкой цепи миозина. 4 н. и 30 з.п. ф-лы, 75 прим., 5 табл.
Реферат
Настоящее изобретение относится к новым изохинолиновым и изохинолиноновым производным, как описано в формуле изобретения, их получению и их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или Rho-киназа-опосредованного фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.
Активирование малой GTPазы RhoA при стимуляции агонистом приводит к превращению RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с и активированием Rho-киназы. Известны две изоформы Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в клетках гладких мышц сосудов и эндотелиальных клетках. Активирование Rho-киназы 2 активным GTP-связанным RhoA приводит к сенсибилизации кальция клеток гладких мышц путем опосредованного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легкой цепи миозина и, посредством этого, повышающей регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа вовлечена в сужение кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тона и гиперсократимость гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), сокращение бронхиальных гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389,103) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) и глазную гипертензию и регулирование внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), дисфункцию эндотелия (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая вызванную гипертензией, не вызванную гипертензией и диабетическую нефропатию, почечную недостаточность и окклюзионное поражение периферийных артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), гипертрофию сердца и сердечную недостаточность (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), коронарную болезнь сердца, атеросклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1999, 262, 211), диабет, осложнения при диабете, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), сексуальную дисфункцию, например эректильную дисфункцию полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунные заболевания, СПИД, остеопороз, эндокринные дисфункции, например, гиперальдостеронизм, заболевания центральной нервной системы, такие как дегенерация нервных клеток и повреждение спинного мозга (Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), ишемия головного мозга (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), спазм сосудов мозга (Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), боль, например, невропатическая боль (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), бактериальные инфекции пищеварительного тракта (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, возникновение и развитие опухолевой ткани, когда было показано, что ингибирование Rho-киназы ингибирует рост опухолевых клеток и метастаз (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), ангиогенез (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), пролиферацию и подвижность клеток гладких мышц сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Artosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию клеток эндотелия, сокращение и подвижность эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образование стрессорных волокон (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботические расстройства (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403,203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171,1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10) и резорбцию кости (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97). Активация транспортной системы обмена Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активация аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и в передаче сигнала SREB (связывающий элемент стеринового ответа) и его воздействие на липидный метаболизм (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
В связи с этим, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу и/или на Rho-киназа-опосредованное фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, является полезным для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний с участием Rho-киназы как первичной или вторичной причины заболевания, таких как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферийных артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофии сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая органная недостаточность (повреждение концевого органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая вызванную гипертензией, не вызванную гипертензией и диабетическую нефропатию, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерусклероз, гипертрофия органов, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические расстройства, удар, спазм сосудов мозга, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, дегенерация нервных клеток, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия простаты, диабет и осложнения, вызванные диабетом, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, бактериальные инфекции пищеварительного тракта, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например рака молочной железы, кишечника, простаты, яичников, мозга и легкого и их метастазы.
WO 01/64238 описывает изохинолин-5-сульфонамидные производные, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, применяемые в качестве нейрозащитных средств.
WO 2004/106325 (Schering AG) описывает пролекарства, представляющие собой ингибитор Rho-киназы фазудил, содержащий эфирную или сложноэфирную группу в положении 1 изохинолинового кольца.
WO 2001/039726 главным образом описывает -O-(C0-C10)алкил-гетероарил-замещенные циклогексильные производные, применяемые для лечения микробных инфекций.
JP 10087629 A описывает изохинолиновые производные, применяемые для лечения заболеваний, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит или язва. Изохинолиновые производные могут быть замещены группой OH в положении 1 и, предпочтительно, замещены в положении 5 группой X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может представлять собой кислород и Y может представлять собой арил или гетероциклическую группу.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) раскрывает 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.
US 5480883 главным образом раскрывает в качестве ингибиторов EGF и/или PDGF рецептора, полезных для ингибирования клеточной пролиферации, соединения формулы “Ar I-X-Ar II”, где X может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например Z-CH2, где Z может представлять собой O, R1 представляет собой водород или алкил, Ar I может представлять собой, среди прочего, необязательно замещенный изохинолон, и Ar II может представлять собой, среди прочего, необязательно замещенную C3-7 моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.
WO 2005/030791 (Merck & Co.) главным образом описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмии сердца, удара, острой сердечной недостаточности и т.д. изохинолоновые производные, которые необязательно замещены в положении 6 группой (CReRf)pOR43, где p может иметь значение 0, и R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, где R51 и R52 может представлять собой водород, (C1-C6)алкил и т.д.; или R43 представляет собой группу R81, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; и замещены непосредственно связанным необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в положении 4.
WO 2005/030130 (Merck & Co.) главным образом описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмии сердца, удара, острой сердечной недостаточности и т.д. изохинолиновые производные, которые могут быть замещены гидроксильной группой в положении 1 и необязательно замещены в положении 6 группой (CReRf)pOR43, где p может иметь значение 0, и R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, где R51 и R52 может представлять собой водород, (C1-C6)алкил и т.д.; или R43 представляет собой группу R81, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; и замещены непосредственно связанным необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в положении 4,
WO 03/053330 (Ube) главным образом описывает изохинолоновые производные формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
WO 00/24718 (Akzo) описывает, среди прочего, 1-аминоизохинолиновые производные для применения в качестве ингибиторов серинпротеазы, которые замещены в положении 6 группой -O-(CH2)m-E-D-J, где m имеет значение 1 или 2, и E, D, J являются такими, как определены в заявке.
EP-A-1541559 (Asahi) главным образом описывает изохинолиновые и изохинолоновые производные, замещенные в положении 5 группой R3, в качестве ингибиторов Rho-киназы.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой H, OH или NH2;
R2 представляет собой водород, галоген или (C1-C6)алкил;
R3 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', OH, O-R'', NH2, NHR'', NR''R'' или NH-C(O)-R'',
R4 представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, R', (C1-C6)алкилен-R';
R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, CH(OH)-(C1-C6)алкил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;
R6 представляет собой H, R', (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OR'C(O)(C1-C6)алкил, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)алкил]R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)-(C1-C6)алкилен-R' или C(O)O(C1-C6)алкилен-R';
R7 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-R', CH(OH)-(C1-C6)алкил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;
R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;
n имеет значение 1, 2, 3 или 4;
m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; и
L представляет собой O или O-(C1-C6)алкилен;
где
R' представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил;
R'' представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R' или (C1-C6)алкилен-NRxRy; и
где Rx и Ry независимо друг от друга представляют собой (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C6-C10)арил]2 или (C1-C4)алкилен-N[(C5-C10)гетероциклил]2;
где в остатках R4, R5, R6, R6', R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил необязательно могут быть замещены один или несколько раз группой OH, OCH3, COOH, COOCH3, N2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2;
где в остатках R2-R8 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз галогеном;
где в остатках с R3-R8 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из групп галоген, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкил, C(O)-(C1-C6)арил, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-OH, (C1-C6)алкилен-NH2, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, O-(C1-C6)алкил, O-C(O)-(C1-C6)алкил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкил, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкил, SO-(C1-C6)алкил, SO2-(C1-C6)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)O-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C6-C10)арил, NH-SO2-(C5-C10)гетероциклил, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, O-(C6-C10)арил, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил может быть замещенным от одного до трех раз группой, независимо выбранной из групп галоген, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил, NH2, NH(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкил, CONH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арил или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;
или, где (C6-C10)арил вицинально замещен группой O-(C1-C4)алкилен-O, таким образом, вместе с атомами углерода, с которыми связаны атомы кислорода образуется 5-8-членное кольцо;
и, где арильные или гетероциклильные заместители (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероциклильных групп не могут быть дополнительно замещенными арил- или гетероциклил-содержащей группой;
и, где, если m имеет значение 3, R6 не представляет собой H, (C5-C10)гетероциклил или (C6-C10)арил; и
где, если m имеет значение 3 и R6 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей (C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)-R', (C1-C6))алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или (C1-C6))алкилен-C(O)N[R']2; алкил, алкилен или циклоалкил в указанном остатке замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, группой OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2;
или их стереоизомерные формы и/или их таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения R1 представляет собой H, соединение, таким образом, характеризуется формулой (II)
В другом варианте воплощения R1 представляет собой OH, соединение, таким образом, характеризуется формулой
Соединение формулы (III) имеет таутомерную форму формулы (III')
Таутомерная форма также представляет собой вариант воплощения настоящего изобретения.
В другом варианте воплощения R1 представляет собой NH2, и соединение имеет формулу (IV)
R1 предпочтительно представляет собой Н или OH.
R3 предпочтительно представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR''. Более предпочтительно, R3 представляет собой H или NHR''. Наиболее предпочтительно, R3 представляет собой H, NH-(C5-C6)гетероциклил или NH-фенил, особенно предпочтительными являются H, NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или несколько атомов N, или NH-фенил. В особо предпочтительном случае R3 представляет собой H.
Примерами заместителей R3 являются
Предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил. Более предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил. Наиболее предпочтительно, R4 представляет собой H.
Предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил. Особенно предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, фенил, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил или (C5-C6)гетероарил. В особенно предпочтительном случае, R5 представляет собой H, галоген, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
Примерами R5 являются водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, нитро, (п-метокси)фенил, N-анилин, бензил, 2-пропенил, втор-бутенил, циклопропил, тетразол, амино, 4-метокси-анилин или N-ацетил, предпочтительно, водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
Более предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, метил или этил, наиболее предпочтительно, R5 представляет собой H.
Предпочтительно, R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C5-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2 или C(O)(C1-C6)алкилен-R'.
В другом предпочтительном варианте воплощения R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, С(О)-(С5-С10)гетероциклил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил.
В еще более предпочтительном варианте воплощения R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C5-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)-(C5-C10)гетероциклил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил.
В более предпочтительном варианте воплощения R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или C(O)(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил.
В еще более предпочтительном варианте воплощения R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил; (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, один или два раза, (C1-C4)алкилом; (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где арил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, от одного до трех раз, галогеном, (C1-C4)алкилом, особенно CH3 или CF3, O-(C1-C4)алкилом, особенно OCH3, SO2-(C1-C4)алкилом, особенно S(O)2CH3 или SO2CF3, или SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, особенно SO2-N=CH-N(CH3)2; C(O)(C1-C6)алкил, предпочтительно, C(O)(C1-C4)алкил, C(O)(C3-C6)циклоалкил, C(O)(C5-C6)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным; C(O)(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным; или C(O)(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где арил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, от одного до трех раз, галогеном,
где
(C1-C4)алкильный или (C1-C6)алкильный остаток является незамещенным или замещен от одного до трех раз, предпочтительно, один или два раза, группой, независимо выбранной из OH, галогена, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2, (C1-C4)алкиленовый остаток является незамещенным или замещен один раз аминогруппой или N(CH3)2, и (C3-C8)циклоалкильный остаток является незамещенным или замещен один раз группой NH2.
В другом более предпочтительном варианте R6 представляет собой (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкил, предпочтительно, C(O)(C1-C4)алкил, C(O)(C3-C6)циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен один раз группой NH2,
C(O)-(C5-C6)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным;
C(O)(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным;
C(O)(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где арил является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, галогеном;
где (C1-C4)алкильный или (C1-C6)алкильный остаток является незамещенным или замещен от одного до трех раз, предпочтительно один или два раза, группой, независимо выбранной из групп OH, галоген, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2,
(C1-C4)алкиленовый остаток является незамещенным или замещен один раз аминогруппой, NH(CH3) или N(CH3)2; или представляет собой (C1-C6)алкил, где алкил замещен один раз аминогруппой.
Более предпочтительно, R6 представляет собой C(O)(C1-C6)алкил, предпочтительно, C(O)(C1-C4)алкил, где алкил является незамещенным или, предпочтительно, замещен от одного до трех раз, предпочтительно один или два раза, наиболее предпочтительно один раз, группой, независимо выбранной из групп OH, галоген, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2; C(O)-(C5-C6)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным; C(O)-(C3-C6)циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен аминогруппой, или C(O)(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где арил представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен один или несколько раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один раз, галогеном и, где алкилен является незамещенным или, предпочтительно, замещен один раз аминогруппой, NH(CH3) или N(CH3)2.
Особенно предпочтительно, когда R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C3-C8)циклоалкил. В еще более предпочтительном варианте воплощения R6 представляет собой H, предпочтительно незамещенный (C1-C6)алкил или предпочтительно незамещенный (C3-C8)циклоалкил. Наиболее предпочтительно, R6 представляет собой H.
В одном варианте воплощения соединения формулы (I), R6 не представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
В качестве примеров для этих вариантов воплощения, R6 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метил-бутил, 2-метил-пропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбранный из группы, включающей
Другие примеры R6 представляют собой
Звездочка (*) означает место, где связь соединена с N-атомом кольца.
Предпочтительно, R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R' или (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил. Более предпочтительно, R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил или (C5-C6)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R7 представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил, наиболее особенно предпочтительно R7 представляет собой H, фтор, хлор, метил или метокси. Наиболее предпочтительно, R7 является H.
R8 предпочтительно представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R8 представляет собой H, Cl, F, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R8 представляет собой H.
Предпочтительно, R2 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил. Предпочтительно, R2 представляет собой H или (C1-C2)алкил. Более предпочтительно, R2 представляет собой H, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой H. R2 может быть связан с любым атомом углерода кольца, включая положение, где связывается линкерная группа L.
Предпочтительно, n имеет значение 1, 2 или 3, Более предпочтительно, n имеет значение 1 или 2. Наиболее предпочтительно, n имеет значение 1.
Предпочтительно, m имеет значение 2, 3 или 4. Более предпочтительно, m имеет значение 3. В другом варианте воплощения m имеет значение 1, 2, 4 или 5.
Линкерная группа L может связываться с кольцом в любом положении через атом углерода кольца. В предпочтительном варианте воплощения, m имеет значение 3, и группа L связана с положением 4 пиперидинового кольца
или L связан с положением 3 пиперидинового кольца
В особо предпочтительном варианте воплощения, группа L связана с положением 4 пиперидинового кольца.
В следующем предпочтительном варианте воплощения, L представляет собой O-метилен, O-этилен или, предпочтительно, O. В другом предпочтительном варианте воплощения L представляет собой O-метилен или O. Более предпочтительно, m имеет значение 3, и L представляет собой O-метилен, O-этилен или O, присоединенный к положению 4 пиперидинового кольца.
В остатках R2-R8 алкил или алкилен необязательно может быть замещен один или несколько раз галогеном. Предпочтительно, алкил или алкилен замещены от одного до трех раз галогеном, выбранным из хлора или брома, но могут быть замещены один или несколько раз фтором, например, быть перфторированными. Предпочтительно, галоген представляет собой фтор. Более предпочтительно, алкил или алкилен не являются галогенированными.
В остатках R4, R5, R6, R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил необязательно замещены один или несколько раз группой, независимо выбранной из OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CON2, CONHCH3 или CON(CH3)2. В случае их замещения, число заместителей, предпочтительно, находится в пределах 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, 1 или 2, наиболее предпочтительно 1. Предпочтительно, алкилен или циклоалкил не являются замещенными. Более предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил не замещены. Предпочтительно, в R4, R5, R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил не являются замещенными. Более предпочтительно, в R4, R5, R6, R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил не являются замещенными.
В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения одна или несколько или все группы, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь любое из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп, описанных выше, или любое одно или несколько конкретных точных значений, которые включены в определения групп и описаны выше, все комбинации предпочтительных определений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или конкретных точных значений включены в настоящее изобретение. Также, в отношении всех предпочтительных вариантов воплощения, изобретение включает соединения формулы (I) во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин “*-“ в приведенных в качестве примера заместителях, смотри выше, отмечает точку, в которой присоединен заместитель, что означает, например, для R3 заместителя
и m=3 и R1=H соединение формулы
Предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где
R1 представляет собой H или OH;
R2 представляет собой водород, галоген или (C1-C6)алкил;
R3 представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R" или NHR";
R4 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;
R5 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, CN, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;
R6 представляет собой H, R', (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2, С(О)(С1-С4)алкил или (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-C3-C8циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил.
R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';
R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;
m имеет значение 2, 3 или 4
n имеет значение 1, 2 или 3, и
L представляет собой O, O-метилен или O-этилен;
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где
R1 представляет собой H или OH;
R2 представляет собой H или (C1-C4)алкил;
R3 представляет собой H, галоген или NHR'', где R'' имеет значение, определенное выше;
R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил;
R5 представляет собой H, (C1-C4)алкил, галоген, (C2-C4)алкенил, (C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил;
R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-О-(С1-С6)алкил, (С1-С3)алкилен-R', C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C5-C10)гетероциклил, С(О)NH-(C1-C6)алкил, С(О)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C3)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C3)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или C(O)(C1-C3)алкилен-(C6-C10)арил;
R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O(C1-C4)алкил, (C2-C6)алкенил или R';
R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;
m имеет значение 2, 3 или 4
n имеет значение 1, 2 или 3; и
L представляет собой O;
или их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где
R1 представляет собой H или OH;
R2 представляет собой H, (C1-C4)алкил;
R3 представляет собой H, NH-(C5-C6)гетероарил или NH-фенил;
R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил;
R5 представляет собой H, (C1-C4)алкил, галоген, (C1-C4)алкенил, (C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C6)гетероарил;
R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1