PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида

Патент 2456282

Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида (патент 2456282)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида

Иллюстрации

Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида (патент 2456282)
Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида (патент 2456282)
Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида (патент 2456282)
Новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида (патент 2456282)
Показать все

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их физиологически приемлемым солям

где: Х означает NH; R1 означает (С1-С6)-алкил; R2 означает ОН; R2' означает Н; R5' означает (С1-С6)-алкилен-O-S(O)2-R6; R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают Н, ОН, (С1-С6)-алкилен-O-S(O)р-R6, O-(СН2)m-фенил;

причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' и R5 имеет значение -O-(СН2)m-фенил; R6 означает ОН; m=1; р=2.

Указанные соединения могут найти свое применение в медицине, например, в качестве гиполипидемических средств. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

Реферат

Описание

Изобретение относится к бензилзамещенным производным 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида и их физиологически приемлемым солям.

Производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида с подобной структурой уже были описаны (US 5 994 391).

Задачей изобретения являлась разработка других соединений, обладающих гиполипидемическим действием.

Поэтому изобретение относится к соединению формулы I

где:

X означает O, NH, CH2 или связь;

R1 означает (C1-C6)-алкил;

R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(C1-C6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH2)-фенил, -(CH2)n-фенил, O-фенил, O-(CH2)m-фенил, -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

причем по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение -O-(CH2)m-фенил или -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

R6 означает H, OH, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2;

n=2, 3, 4, 5, 6;

m=1, 2, 3, 4, 5, 6;

p=0, 1, 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:

X означает NH;

R1 означает (C1-C6)-алкил;

R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(C1-C6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH2)-фенил, -(CH2)n-фенил, O-фенил, O-(CH2)m-фенил, -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

причем по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6 или (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, а другой означает -O-(CH2)m-фенил или -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

R6 означает H, OH, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2;

n=2, 3, 4, 5, 6;

m=1, 2, 3, 4, 5, 6;

p=0, 1, 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:

X означает NH;

R1 означает (C1-C6)-алкил;

R2 означает OH;

R2' означает H;

R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(C1-C6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH2)-фенил, -(CH2)n-фенил, O-фенил, O-(CH2)m-фенил, -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение (S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6 или (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, а другой имеет значение -O-(CH2)m-фенил или -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

R6 означает H, OH, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2;

n=2, 3, 4, 5, 6;

m=1, 2, 3, 4, 5, 6;

p=0, 1, 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Другими особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:

X означает NH;

R1 означает (C1-C6)-алкил;

R2 означает OH;

R2' означает H;

R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(C1-C6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH2)-фенил, -(CH2)n-фенил, O-фенил, O-(CH2)m-фенил, -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' R5 и R5' имеет значение (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, а другой имеет значение -O-(CH2)m-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

R6 означает H, OH, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2;

n=2, 3, 4, 5, 6;

m=1, 2, 3, 4, 5, 6;

p=0, 1, 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Другими особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где:

X означает NH;

R1 означает (C1-C6)-алкил;

R2 означает OH;

R2' означает H;

R5' означает (C1-C6)-алкилен-O-S(O)2-R6;

R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-S(O)p-R6, (C1-C6)-алкилен-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(C1-C6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, причем в алкилах один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; фенил, -(CH2)-фенил, -(CH2)n-фенил, O-фенил, O-(CH2)m-фенил, -(CH2)-O-(CH2)m-фенил, причем фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеет значение -O-(CH2)m-фенил, при этом фенил может иметь от одного до 3 заместителей, таких, как F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2;

R6 означает H, OH, (C1-C6)-алкил, NH2, NH(C1-C6)-алкил, N[(C1-C6)-алкил]2;

n=2, 3, 4, 5, 6;

m=1, 2, 3, 4, 5, 6;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где один, два или три радикала R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' имеют значение OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X означает O.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X означает NH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых X означает CH2.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R1 означает бутил.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R1 означает этил.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R2 означает OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 или R5' означает -O-бензил.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R3 означает -O-бензил.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R4 означает OH или OSO2OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R4 означает OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 или R5' означает CH2OSO2OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R5 или R5' означает CH2OH или CH2O-бензил.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R5 или R5' означает CH2OSO2OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R5 означает CH2OSO2OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R5 означает CH2OSO2OH, а R5' означает H.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых R1 означает этил, а R5 означает CH2OSO2OH.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых формула I имеет следующую структуру:

Если в соединениях формулы I может быть несколько радикалов или заместителей, то все они независимо друг от друга могут иметь указанные значения и быть одинаковыми или различными.

Алкилы, алкенилы, алкинилы, алкилены, алкенилены и алкинилены в радикалах R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' и R6 могут быть как неразветвленными, так и разветвленными.

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме таутомеров, рацематов, рацемических смесей, смесей стереоизомеров, разделенных стереоизомеров, смесей диастереоизомеров и разделенных диастереоизомеров. Разделение смесей осуществляют, например, хроматографическим способом.

Фармацевтически приемлемые соли вследствие своей более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или базовыми соединениями являются особенно приемлемыми для медицинского применения. Такие соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Соответствующими фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений по настоящему изобретению являются соли неорганических кислот, таких, как соляная, бромоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также органических кислот, таких, как, например, уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, исетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Соответствующими фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие, как соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (такие, как соли магния и кальция), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемыми анионами, такими, как, например, трифторацетат, также попадают в объем настоящего изобретения в качестве промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для нетерапевтического применения, например для применения in vitro.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Любые полиморфные формы соединений по настоящему изобретению попадают в объем настоящего изобретения и представляют собой другой аспект настоящего изобретения.

В последующем все указания на "соединение(я) формулы I" относятся к соединению(ям) формулы I, таким, как описано ранее, а также к солям и сольватам, описанным в настоящем тексте.

Под алкилом понимают неразветвленную или разветвленную углеводородную цепочку, содержащую от одного до восьми атомов углерода, например метил, этил, изопропил, трет-бутил, гексил, гептил, октил. Алкилы могут иметь один или несколько заместителей соответственно описанному ранее.

Соединения формулы I могут быть использованы также в комбинации с другими активными веществами.

Количество соединения формулы I, необходимое для достижения требуемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например от конкретного выбранного соединения, предполагаемого применения, вида введения и клинического состояния пациента. В общем случае суточная доза находится в интервале от 0,3 до 100 мг (как правило, от 3 до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/(кг·сутки). Например, внутривенная доза может находиться в интервале от 0,3 до 1,0 мг/кг и приемлемым образом может быть применена в виде инфузии в интервале от 10 до 100 нг на килограмм в минуту. Приемлемые инфузионные растворы для таких целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, как правило от 1 нг до 10 мг в миллилитре. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 до 100 мг, а перорально вводимые лекарственные формы стандартной дозы, такие как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, как правило от 10 до 600 мг. Для лечения указанных ранее состояний соединения формулы I могут использоваться непосредственно, однако предпочтительно они находятся в виде фармацевтической композиции с приемлемым носителем. Естественно, носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими составляющими частями композиции и не является вредным для здоровья больных. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость, или их смесь и предпочтительно скомпонован с активным соединением в виде разовой дозы, например в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известными фармацевтическими способами, состоящими по существу в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются приемлемыми для орального, ректального, топического, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, чрескожного или внутривенного) введения, хотя наиболее приемлемый способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести заболевания, подлежащего лечению, и типа соединения формулы I, применяемого соответственно случаю. Простые дражированные формы и дражированные формы пролонгированного действия также попадают в объем настоящего изобретения. Предпочтительными являются формы, устойчивые в кислой среде и к действию желудочного сока. Приемлемые покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, содержат фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионактивные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Фармацевтически приемлемые соединения для перорального введения могут находиться в отдельных лекарственных формах, таких, как, например, капсулы, капсулы, покрытые оболочкой, таблетки для рассасывания или таблетки, содержащие соответственно определенное количество соединения формулы I, в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в воде или неводной жидкости, или в виде суспензии типа "масло в воде" или "вода в масле". Такие композиции могут быть, как уже было указано, получены соответствующими приемлемыми фармацевтическими способами, содержащими стадию, на которой активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) приводят в контакт. В общем случае композиции получают одновременным и гомогенным смешиванием активного вещества с жидким и/или тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт при необходимости формуют. Так, например, изготовление таблеток может состоять в том, что порошок или гранулы соединения прессуют или формуют при необходимости с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены на соответствующем оборудовании таблетированием соединения в свободной непылящей форме, такой, как, например, порошок или гранулы, смешанной при необходимости со связующим веществом, скользящей добавкой, инертным разбавителем и/или одним или несколькими поверхностно-активными/диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть изготовлены на соответствующем оборудовании формованием порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

Фармацевтические композиции, приемлемые для перорального (сублингвального) введения, представляют собой таблетки для рассасывания, которые содержат соединение формулы I со вкусовой добавкой, как правило сахарозой, и гуммиарабик или трагант, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Приемлемые фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно содержат стерильные водные композиции соединения формулы I, являющиеся предпочтительно изотоническими относительно крови предполагаемого реципиента. Такие композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя также возможно их введение в виде подкожной, внутримышечной или чрескожной инъекции. Изготовление таких композиций предпочтительно может состоять в том‚ что соединение смешивают с водой, а полученный раствор стерилизуют и изотонически нормализуют относительно крови. Композиции по настоящему изобретению для инъекций содержат в общем случае от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.

Приемлемые фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, содержащие стандартную дозу. Изготовление таких композиций может состоять в том‚ что соединение формулы I смешивают с одним или несколькими традиционными твердыми носителями, например с маслом какао, а образовавшуюся смесь формуют.

Приемлемые фармацевтические композиции для топического введения на коже предпочтительно представляют собой мазь, крем, лосьон, пасту, спрей, аэрозоль или масло.

В качестве носителя могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и комбинации двух или нескольких данных веществ. В общем случае активное вещество содержится в композиции с концентрацией от 0,1 до 15 мас.%, например, от 0,5 до 2%.

Также возможно чрескожное введение. Приемлемые фармацевтические композиции для чрескожного введения могут представлять собой отдельные пластыри, являющиеся приемлемыми для длительного тесного контакта с эпидермисом больных. Такие пластыри предпочтительно содержат активное вещество, растворенное в водном растворе, при необходимости забуферированном, и/или диспергированное в адгезионной композиции, или диспергированное в полимере. Приемлемые концентрации активного вещества составляют приблизительно от 1 до 35%, предпочтительно приблизительно от 3 до 15%. В особом варианте активное вещество может высвобождаться, например, соответственно описанному в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), путем электропереноса или ионофореза.

В качестве других активных веществ для комбинированных препаратов приемлемыми являются любые противодиабетические средства, внесенные в Rote Liste 2006, глава 12, любые средства для похудения/средства, снижающие аппетит, внесенные в Rote Liste 2006, глава 1, любые средства, понижающие уровень липидов в крови, внесенные в Rote Liste 2006, глава 58. Они могут комбинироваться с соединением по настоящему изобретению формулы I, в частности, для синергического улучшения действия. Введение комбинации активных веществ может осуществляться путем раздельного введения больным активных веществ или в виде комбинированных препаратов, в которых содержится несколько активных веществ в одной фармацевтической композиции. Большинство упомянутых далее активных веществ приведены в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville, 2001.

Противодиабетические средства представляют собой инсулин и производные инсулина, такие, как, например, Lantus® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, или Levemir® (insulin detemir), или такие, как описанные в WO 2005/005477 (Novo Nordisk), быстродействующий инсулин (см. US 6 221 633), инсулин для ингаляции, такой, как, например, Exubera®, или инсулин для орального приема, такой, как, например, IN-105 (Nobex) или Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), производные GLP-1, такие, как, например, эксенатид, лираглутид или препараты, описанные в WO 98/08871, WO 2005/027978, WO 2006/037811, WO 2006/037810, заявленных компанией Novo Nordisk A/S, в WO 01/04156, заявленном компанией Zealand, или в WO 00/34331, заявленном компанией Beaufour-Ipsen, ацетат прамлинтида (симлин; Amylin Pharmaceuticals), а также оральные гипогликемические активные вещества.

Пероральные гипогликемические активные вещества предпочтительно представляют собой:

сульфонилкарбамиды;

бигуанидины;

меглитиниды;

оксадиазолидиндионы;

тиазолидиндионы;

ингибиторы глюкозидазы;

ингибиторы гликогенфосфорилазы;

антагонисты глюкагона;

активаторы глюкокиназы;

ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;

модуляторы переносчика-4 глюкозы (GLUT4);

ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT);

агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, такие, как, описанные в WO 97/26265 и WO 99/03861, заявленных компанией Novo Nordisk A/S, или в WO 2006/045799 (Solvay);

ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV);

сенсибилизаторы инсулина;

ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза;

модуляторы захвата глюкозы, переноса глюкозы и резорбции глюкозных остатков;

ингибиторы 11β-HSD1;

ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP1B);

модуляторы натрийзависимого переносчика 1 или 2 глюкозы (SGLT1, SGLT2);

соединения, изменяющие липидный обмен, такие, как антигиперлипидемические активные вещества и антилипидемические активные вещества;

соединения, уменьшающие потребление пищи;

соединения, повышающие термогенез;

модуляторы PPAR и RXR;

активные вещества, воздействующие на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы I используют в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, L-659699.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, таким, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид, FM-VP4 (ситостанол/аскорбилфосфат кампестерола; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692, WO 2005/005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497, WO 2005/021495), или с соединениями, такими, как описанные в WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) или WO 2005/044256, или WO 2005/062824 (Merck & Co.), или WO 2005/061451 и WO 2005/061452 (AstraZeneca AB), и WO 2006/017257 (Phenomix), или WO 2005/033100 (Lipideon Biotechnology AG).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с Vytorin™, представляющим собой комбинацию в твердом виде эзетимиба с симвастатином.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с комбинацией в твердом виде эзетимиба с фенофибратом.

В одном из других вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с комбинацией в твердом виде фенофибрата с розувастатином.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ISIS-301012, представляющим собой антисмысловый олигонуклеотид, который может регулировать аполипопротеин B Gen.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с гамма-агонистом PPAR, таким, как, например, розиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (ривоглитазон).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с Competact™, представляющим собой комбинацию в твердом виде гидрохлорида пиоглитазона с гидрохлоридом метформина.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с duetact™, представляющим собой комбинацию в твердом виде гидрохлорида пиоглитазона с глимепиридом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с Avandamet™, представляющим собой комбинацию в твердом виде малеината розиглитазона с гидрохлоридом метформина.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с альфа-агонистами PPAR, такими, как, например, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации со смешанным альфа/гамма-агонистом PPAR, таким, как, например, навеглитазар, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, или таким, как описанные в PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE 10142734.4 или в J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 28(5), 244-251, 2005.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с дельта-агонистом PPAR, таким, как, например, GW-501516.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с метаглидасеном или с MBX-2044, или другими парциальными гамма-агонистами/антагонистами PPAR.

В одном из других вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с активатором АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), таким, как, например, A-769662, или такими соединениями, как описанные в US 2005/0038068.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с фибратом, таким, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором MTP, таким, как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757 или таким, как описанные в WO 2005/085226, WO 2005/121091, WO 2006/010423.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором CETP, таким, как, например, торцетрапиб или JTT-705, или таким, как описанные в WO 2006/002342, WO 2006/010422, WO 2006/012093.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, US 6 245 744, US 6 221 897 или WO 00/61568), таким, как, например, HMR 1741, или таким, как описанные в DE 10 2005 033099.1 и DE 10 2005 033100.9.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, таким, как, например, холестирамин, колесевелам.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с индуктором рецептора LDL (см. US 6 342 512), таким, как, например, HMR1171, HMR1586, или таким, как описанные в WO 2005/097738.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с Omacor® (омега-3-жирные кислоты; высококонцентрированный этиловый эфир эйкозапентановой и докозагексановой кислот).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором ACAT, таким, как, например, авасимиб или SMP-797.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с антиоксидантом, таким, как, например, OPC-14117, пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота, β-каротин или селен.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с витамином, таким, как, например, витамин B6 или витамин B12.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с модулятором липопротеинлипазы, таким, как, например, ибролипим (NO-1886).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы, таким, как, например, SB-204990.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, таким, как, например, BMS-188494, или таким, как описанные в WO 2005/077907.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с антагонистом липопротеина(a), таким, как, например, гемкабен (CI-1027).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с агонистом GPR109A (агонистом рецептора HM74A), таким, как, например, никотиновая кислота или "extended release niacin" (никотиновая кислота замедленного высвобождения) в сочетании с MK-0524A, или такими соединениями, как описанные в WO 2006/045565, WO 2006/045564, WO 2006/069242.

В одном из других вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с агонистом GPR116, таким, как, например, описанные в WO 2006/067531, WO 2006/067532.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором липазы, таким, как, например, орлистат или цетилистат (ATL-962).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с инсулином.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с сульфонилкарбамидом, таким, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с веществом, усиливающим секрецию инсулина, таким, как, например, KCP-265 (WO 2003/097064).

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с агонистами глюкозозависимого инсулинотропного рецептора (GDIR), такими, как, например, APD-668.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с бигуанидом, таким, как, например, метформин.

В одном из других дальнейших вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с меглитинидом, таким, как, например, репаглинид или натеглинид.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с тиазолидиндионом, таким, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, или с соединениями, описанными в WO 97/41097, заявленном компанией Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, с 5-{4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси)фенил]метил}-2,4-тиазолидиндионом.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким, как, например, миглитол или акарбоза.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с активным веществом, воздействующим на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток, таким, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с несколькими указанными ранее соединениями, например, в сочетании с сульфонилкарбамидом и метформином, сульфонилкарбамидом и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилкарбамидом, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.п.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором гликогенфосфорилазы, таким, как, например, PSN-357 или FR-258900, или таким, как описанные в WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31, WO 2005/067932.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с антагонистами рецептора глюкагона, такими, как, например, A-770077 или NNC-25-2504, или такими, как описанные в WO 2004/100875, WO 2005/065680.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с активаторами глюкокиназы, такими, как, например, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, или такими, как, например, описанные в WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 2005/080360, WO 2005/044801, WO 2006/016194, WO 2006/058923.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором глюконеогенеза, таким, как, например, FR-225654.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase), такими, как, например, CS-917 (MB-06322) или MB-07803, или такими, как описанные WO 2006/023515.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с модуляторами переносчика-4 глюкозы (GLUT4), такими, как, например, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибитором глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT), таким, как, например, описанные в WO 2004/101528.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), такими, как, например, вилдаглиптин (LAF-237), ситаглиптин (MK-0431), саксаглиптин (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, или такими, как описанные в WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901, WO 2005/012312, WO 2005/012308, WO 2006/039325, WO 2006/058064, PCT/EP 2005/007821, PCT/EP 2005/008005, PCT/EP 2005/008002, PCT/EP 2005/008004, PCT/EP 2005/008283, DE 10 2005 012874.2 или DE 10 2005 012873.4.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с Januvia™, представляющим собой комбинацию в твердом виде ситаглиптинфосфата с гидрохлоридом метформина.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I используют в комбинации с ингибиторами 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-HSD1), такими, как, например, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, или такими, как, например, описанные в WO 2001/9009094, WO 2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779, WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/056744, WO 2004/058730, WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877, WO 2005/097759, WO 2006/0