Полимерные композиции ингибиторов сетр

Полимерные композиции ингибиторов сетр

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к твердым композициям класса ингибирующих CETP соединений, которые обеспечивают улучшенную биодоступность при введении пациенту.

Уровень техники

Атеросклероз и его клинические последствия, ишемическая болезнь сердца (CHD), удар и болезнь периферических сосудов представляют действительно огромную нагрузку на системы здравоохранения промышленно развитых стран. В одних только Соединенных Штатах Америки каждый год приблизительно у 13 миллионов пациентов диагностируется CHD и ежегодно происходит более чем полмиллиона смертей, связанных с СНD. Более того, ожидается, что это число возрастет в следующей четверти столетия, поскольку средний возраст населения возрастает и продолжается рост эпидемий ожирения и диабетов.

Ингибирование белка-переносчика эфиров холестерина (CETP) представляет многообещающий новый подход к уменьшению заболеваемости атеросклерозом. Статины были важны для уменьшения заболеваемости атеросклерозом путем понижения уровня LDL-холестерина («плохого холестерина»), но относительно неэффективны в отношении подъема уровня HDL-холестерина («хорошего холестерина»). Ингибиторы CETP повышают уровень HDL-холестерина и могут также понизить уровень LDL-холестерина и могут, таким образом, предложить мощный новый инструмент для уменьшения заболеваемости CHD и атеросклерозом у населения в целом. Комбинированное лечение с применением ингибиторов CETP и статинов может также стать ценным инструментом для управления уровнями как HDL, так и LDL, что может сделать возможным как лечение, так и предотвращение атеросклероза, и необязательно даже обращение формирования атеросклеротических бляшек. Торцетрапиб от Pfizer был отозван с III фазы клинических испытаний, потому что он показал увеличение смертности в группе, принимающей активное вещество, по сравнению с контрольной группой по итогам долговременных исследований. Причина увеличения смертности пока не была обнаружена, и механизм действия в данное время не считается причиной увеличения смертности.

Обычно ингибиторы CETP очень липофильны. Соединения обычно почти не растворимы в воде и водных средах организма. Биодоступность ингибиторов CETP при использовании обычных композиций таблеток часто оказывается недостаточной. Таким образом, требуется разработка композиций для перорального введения, которые увеличат биодоступность соединений при введении их пациенту. Более того, для многих обычных композиций, включающих весьма нерастворимые липофильные формы, такие как используемые здесь ингибиторы CETP, показан значительный «пищевой эффект», когда имеется значительная разница в количестве и скорости поглощения в организме в зависимости от того, когда пациент в последний раз ел перед пероральным введением активного вещества и употреблял ли пациент активное вещество вместе с пищей. Обычно значительная разница наблюдается при поглощении после перорального введения в зависимости от того, воздерживался ли пациент от пищи, и от того, когда и что пациент ел, если от пищи он не воздерживался. В патентной и непатентной литературе было предложено несколько подходов к улучшению биодоступности. Эти подходы включают эмульсии, микроэмульсии, преконцентраты эмульсий и микроэмульсий, также известные как самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDD) и самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SMEDD), наночастицы и аморфные дисперсии в носителе. Твердые композиции, которыми являются аморфные дисперсии, представляют собой особенно эффективный класс ингибиторов CETP, в котором соединение растворено или диспергировано в полимере в некристаллическом состоянии, как описано здесь.

Сущность изобретения

Представленное изобретение предлагает пероральную биодоступную твердую композицию на основе класса ингибиторов CETP, представленного формулой I, включая его фармацевтически приемлемые соли:

Твердые композиции согласно изобретению включают

(1) активное соединение, имеющее формулу I-Ij и II, описанную выше или далее в данной заявке, или его фармацевтически приемлемую соль;

(2) увеличивающий концентрацию полимер, где полимер увеличивает биодоступность активного вещества и является растворимым в воде или легко диспергируемым в воде, таким как, например, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-терефалат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, поливинилпирролидинон, сополимеров винилпирролидинона/винилацетата; и сополимеров акрилата и метакрилата;

(3) необязательно одно или более поверхностно-активных веществ, которые могут быть ионогенными или неионогенными поверхностно-активными веществами.

В соединении формулы I,

Y выбран из -C(=O)- и -(CRR¹)-;

X выбран из -O-, -NH-, -N(C₁-C₅алкила)- и -(CRR⁶)-;

Z выбран из -C(=O)-, -S(O)₂- и -C(=N-R⁹), где R⁹ выбран из группы, состоящей из H, -CN и -C₁-C₅алкила, где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 галогенами;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, -С₁-С₅алкила и галогена, где -С₁-С₅алкил необязательно замещен 1-11 галогенами;

B выбран из группы, состоящей из A¹ и A², где A¹ имеет структуру:

каждый из R¹ и R⁶ независимо выбран из H, -C₁-C₅алкила, галогена и -(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 галогенами;

R² выбран из группы, состоящей из H, -C₁-C₅алкила, галогена, А¹ и -(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 галогенами;

где один из B и R² является А¹ и один из B, R¹, R² и R⁶ является А² или -(C(R)₂)_nA²; таким образом, что соединение формулы I включает одну группу А¹ и одну группу А²;

А³ выбран из группы, состоящей из

(a) ароматического кольца, выбранного из фенила и нафтила;

(b) фенильного кольца, конденсированного с 5-7-членным неароматическим циклоалкильным кольцом, которое необязательно содержит 1-2 двойные связи;

(c) 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно дополнительно включающего 1-3 двойные связи и карбонильную группу, где точкой присоединения А³ к фенильному кольцу, к которому присоединен А³, является атом углерода; и

(d) бензогетероциклического кольца, включающего фенильное кольцо, конденсированное с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно имеющее 1-2 двойные связи (в дополнение к двойной связи конденсированного фенильного кольца), где точкой присоединения А³ к фенильному кольцу, к которому присоединен А³, является атом углерода;

А² выбран из группы, состоящей из

(a) ароматического кольца, выбранного из фенила и нафтила;

(b) фенильного кольца, конденсированного с 5-7-членным неароматическим циклоалкильным кольцом, которое содержит 1-2 двойные связи;

(c) 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно включающего 1-3 двойные связи и карбонильную группу,

(d) бензогетероциклического кольца, включающего фенильное кольцо, конденсированное с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно имеющее 1-2 двойные связи (в дополнение к двойной связи конденсированного фенильного кольца); и

(e) -C₃-C₈циклоалкильного кольца, необязательно имеющего 1-3 двойные связи;

где любой из А³ и А² может быть необязательно замещен 1-5 группами заместителей, независимо выбранных среди R^a;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из -C₁-C₆алкила, -C₂-C₆алкенила, -C₂-C₆алкинила, -C₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -OC₁-C₆алкила, -OC₂-C₆алкенила, -OC₂-C₆алкинила, -OC₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -C(=O)C₁-C₆алкила, -C(=O)C₃-C₈циклоалкила, -C(=O)H, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆алкила, -C(=O)SC₁-C₆алкила, -OH, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, -NR³C(=O)OC₁-C₆алкила, -NR³C(=O)NR³R⁴, -S(O)_XC₁-C₆алкила, -S(O)_yNR³R⁴, -NR³S(O)_yNR³R⁴, галогена, -CN, -NO₂ и 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно также включает карбонильную группу и необязательно также содержит 1-3 двойные связи, где точкой присоединения указанного гетероциклического кольца к кольцу, к которому присоединен R^a, является атом углерода, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена -C₁-C₃алкила и -OC₁-C₃алкила, где C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-7 галогенами;

где для соединений, в которых R^a выбран из группы, состоящей из -C₁-C₆алкила, -C₂-C₆алкенила, -C₂-C₆алкинила, -C₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -OC₁-C₆алкила, -OC₂-C₆алкенила, -OC₂-C₆алкинила, -OC₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -C(=O)C₁-C₆алкила, -C(=O)C₃-C₈циклоалкила, -CO₂C₁-C₆алкила, -C(=O)SC₁-C₆алкила, -NR³С(=O)OC₁-C₆алкила и -S(O)_xC₁-C₆алкила, R^a необязательно замещен 1-15 галогенами и необязательно также замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR³R⁴, (d) -C₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 галогенами, (e) -OC₁-C₄алкила, необязательно замещенного 1-9 галогенами и необязательно также замещенного 1-2 заместителями, независимо выбранными из -OC₁-C₂алкила и фенила, (f) -OC₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 галогенами, (g) -CO₂H, (h) -C(=O)CH₃, (i) -CO₂C₁-C₄алкила, который необязательно замещен 1-9 галогенами, и (j) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, и -OCF₃;

при условии, что, когда B является A¹, и X и Y являются -CH₂-, и Z является -C(=O)-, R² является фенилом, который необязательно имеет заместитель R^a в 4-м положении, где R^a является -OC₁-C₆алкилом, который необязательно замещен, как описано выше, и на R² не имеется других заместителей R^a, где R^a выбран из -OH, -OC₁-C₆алкила, -OC₂-C₆алкенила, -OC₂-C₆алкинила и -OC₃-C₈циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, необязательно замещенных, как описано выше;

n означает 0 или 1;

p является целым числом от 0 до 4;

x имеет значение 0, 1 или 2;

y имеет значение 1 или 2;

каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из H, -C₁-C₅алкила, -C(=O)C₁-C₅алкила и -S(O)_yC₁-C₅алкила, где -C₁-C₅алкил во всех случаях необязательно замещен 1-11 галогенами; и

R⁵ выбран из группы, состоящей из H, -OH, -C₁-C₅алкила и галогена, где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 галогенами.

В соединении формулы I и последующих группах соединений алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть как линейными, так и разветвленными, если не указано иное.

Подробное описание изобретения

Увеличивающими концентрацию полимерами являются такие полимеры, которые формируют аморфные дисперсии с активными фармакологическими ингредиентами (API), которые являются нерастворимыми или почти полностью нерастворимыми в воде, путем (а) растворения API или (b) взаимодействия с API таким образом, что API не образует кристаллы или кристаллические домены в полимере. Увеличивающие концентрацию полимеры растворимы в воде или легко диспергируются в воде при помещении полимера в воду или водную среду (например, в жидкости желудочно-кишечного (GI) тракта или в искусственные жидкости GI), растворимость и/или биодоступность API увеличивается по отношению к растворимости или биодоступности в отсутствие полимера.

Твердые дисперсии производятся способами, вызывающими формирование дисперсии соединения (активного вещества) (также упоминаемой как аморфная дисперсия) в полимере таким образом, что активное вещество оказывается аморфным или растворенным в полимере или компоненте композиции, таком как поверхностно-активное вещество. Дисперсии являются стабильными, и активное вещество не образует кристаллов или иных нерастворимых частиц. Подобные способы включают способы с использованием растворов, такие как сушка распылением, покрытие распылением, лиофилизация и испарение сорастворителя в вакууме или при нагревании раствора полимера и активного вещества. Подобные способы также включают способы смешивания твердого активного вещества с полимером в расплавленном состоянии, такие как экструзия горячего расплава, и способы смешивания твердого, не расплавленного полимера с активным веществом при повышенной температуре и давлении для формирования дисперсии.

Композиции, включающие увеличивающие концентрацию полимеры, увеличивают концентрацию ингибитора CETP в водной среде, такой как вода, содержимое желудочно-кишечного тракта (GI) или искусственная жидкость из GI, полученная для лабораторных исследований in vitro, по отношению к контрольной композиции, включающей эквивалентное количество ингибитора CETP без полимера. Когда композиция вводится в водную среду, композиция, включающая улучшающий концентрацию полимер и ингибитор CETP, приводит к появлению более высокой максимальной концентрации ингибитора CETP в воде относительно контрольной композиции, имеющей такую же концентрацию ингибитора CETP, но без увеличивающего концентрацию полимера. В контроле вместо полимера может быть использован инертный наполнитель для поддержания той же концентрации ингибитора СЕТР, что и в композиции, содержащей полимер. Полимер предпочтительно увеличивает максимальную концентрацию ингибитора CETP в водном растворе по меньшей мере на 25%, более предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере вдвое по отношению к контрольной композиции, или увеличивает концентрацию активного вещества до по меньшей мере в 5 раз более высокой, чем у контрольной композиции, или увеличивает концентрацию активного вещества по меньшей мере в 10 раз. Подобные значительные увеличения концентрации могут быть необходимыми для достижения эффективных уровней в высшей степени нерастворимых в воде ингибиторов CETP в крови при пероральном дозировании. Подобные водные растворы являются обычно перенасыщенными растворами в отношении ингибитора CETP.

В фармакокинетических измерениях in vivo, в которых концентрация активного вещества в крови или сыворотке после введения композиции лабораторному животному измерялась как функция от времени, композиции по изобретению демонстрировали максимальную концентрацию C_max и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) более высокие, чем аналогичные показатели контрольной композиции, содержащей эквивалентное количество ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина без увеличивающего концентрацию полимера. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) была предпочтительно по меньшей мере на 25% больше, чем у контрольной композиции, более предпочтительно по меньшей мере на 50% больше, чем у контрольной композиции, более предпочтительно площадь была по меньшей мере вдвое, или по меньшей мере в 5 раз больше, или по меньшей мере в 10 раз больше, чем у контрольной композиции, содержащей такое же количество активного вещества, но не содержащего полимера. C_max также увеличивалась, предпочтительно по меньшей мере на 25%, более предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно C_max увеличивалась по меньшей мере вдвое по отношению к контрольной композиции, или по меньшей мере в 5 раз больше, чем у контрольной композиции, или по меньшей мере в 10 раз больше, чем концентрация активного вещества контрольной композиции без полимера после его введения лабораторному животному или пациенту.

Композиции, раскрытые здесь, демонстрируют улучшенную биодоступность in vivo ингибитора CETP по сравнению с композициями, не содержащими увеличивающего концентрацию полимера. Активный ингибитор CETP поглощается более быстро при пероральном введении этих композиций. AUC активного вещества и максимальная концентрация активного вещества в крови или сыворотке увеличивались при введении композиций пациенту.

Увеличивающие концентрацию полимеры

Один из классов полимеров, пригодных для использования в настоящем изобретении, включает нейтральные нецеллюлозные полимеры. Примеры полимеров включают виниловые полимеры и сополимеры, имеющие заместители, являющиеся гидрокси, алкилом, алкокси и циклическими амидами. Они включают поливиниловые спирты, которые имеют по меньшей мере часть субъединиц в негидролизованной (винилацетатной) форме (например, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата); поливинилпирролидинон; сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта; и сополимеры поливинилпирролидинона и поливинилацетата. Предпочтительный класс нецеллюлозных неионных полимеров включает поливинилпирролидинон и сополимеры поливинилпирролидинона, такие как сополимеры поливинилпирролидинона и поливинилацетата, доступные как полимеры Kollidon и сополимеры. Представителем сополимеров является Kollidon VA64 (коповидон).

Другой класс полимеров, пригодных для использования в настоящем изобретении, включает ионизируемые нецеллюлозные полимеры. Примеры полимеров включают функционализированные карбоновой кислотой виниловые полимеры, такие как функционализированные карбоновой кислотой полиметакрилаты и функционализированные карбоновой кислотой полиакрилаты, такие как сополимеры EUDRAGITS, производимые Rohm Tech Inc., Malden, Massachusetts; функционализированные амином полиакрилаты и полиметакрилаты; белки и функционализированные карбоновой кислотой крахмалы, такие как гликолят крахмала.

Увеличивающие концентрацию полимеры могут также быть нецеллюлозными амфифильными полимерами, которые являются сополимерами относительно гидрофильных и относительно гидрофобных мономеров. Примеры включают сополимеры акрилата и метакрилата (EUDRAGITS), указанные ранее. Другим примером амфифильных полимеров являются блок-сополимеры оксида (или гликоля) этилена и оксида (или гликоля) пропилена, где олигомерные единицы поли(пропиленгликоля) относительно гидрофобны, а единицы поли(этиленгликоля) относительно гидрофильны. Эти полимеры часто продаются под торговой маркой Poloxamer.

Предпочтительный класс полимеров включает ионизируемые и нейтральные целлюлозные полимеры с по меньшей мере одним заместителем, связанным простой эфирной или сложноэфирной связью, в которых полимер имеет степень замещения по меньшей мере 0,1 для каждого заместителя. По используемой здесь номенклатуре связанные простой эфирной связью заместители перечисляются слитно с «целлюлозой» или в скобках в качестве групп, присоединенных к целлюлозной основе простой эфирной связью; например, «(этилбензойная кислота)целлюлоза» имеет заместитель - этоксибензойную кислоту на целлюлозной основе. Сходным образом, связанные сложноэфирной связью заместители перечисляются раздельно перед «целлюлозой» как карбоксилат; например, «фталат целлюлозы» имеет одну карбоксильную группу каждой фталатной группы, связанную сложноэфирной связью с полимером, в то время как другая карбоксильная группа фталатной группы остается свободной карбоксильной группой.

Надо также отметить, что название полимера, такое как «ацетат-фталат целлюлозы» (CAP), относится к любому из семейства целлюлозных полимеров, которые имеют ацетатные и фталатные группы, присоединенные сложноэфирными связями к значительной части гидроксильных групп целлюлозного полимера. Как правило, степень замещения каждой группы-заместителя может изменяться от 0,1 до 2,9 до тех пор, пока соблюдаются другие критерии полимера. «Степень замещения» относится к среднему числу замещенных трех гидроксилов сахарида структурной единицы цепи целлюлозы. Например, если все гидроксилы целлюлозной цепи замещены фталатом, степень замещения фталатом равна 3.

Также в каждое семейство полимеров включены целлюлозные полимеры, имеющие дополнительные заместители, добавленные в сравнительно небольших количествах таким образом, что они по существу не изменяют эффективность полимера.

Амфифильные целлюлозы могут быть получены путем замещения в целлюлозе любых или всех 3-х гидроксильных заместителей, присутствующих в каждой структурной единице по меньшей мере одним относительно гидрофобным заместителем. В сущности, гидрофобным заместителем может быть любой заместитель, который при достаточно высоком уровне или степени замещения может сделать целлюлозный полимер практически нерастворимым в воде. Гидрофильными участками полимера могут быть или относительно незамещенные части, поскольку незамещенные гидроксилы относительно гидрофильны сами по себе, или участки, замещенные гидрофильными заместителями. Примеры гидрофобных заместителей включают связанные простой эфирной связью алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д.; или связанные сложноэфирной связью алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и связанные простой эфирной и/или сложноэфирной связью арильные группы, такие как фенил, бензоат или фенилат. Гидрофильные группы включают связанные простой эфирной и/или сложноэфирной связью неионизируемые группы, такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтил, гидроксипропил, и алкильные эфирные группы, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Весьма предпочтительными гидрофильными заместителями являются связанные простой эфирной и/или сложноэфирной связью ионизируемые группы, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксигруппы, амины, фосфаты или сульфонаты.

Один класс целлюлозных полимеров включает нейтральные полимеры, что означает, что эти полимеры в основном не ионизируемы в водном растворе. Такие полимеры включают неионизируемые заместители, которые могут быть связаны простыми эфирными или сложноэфирными связями. Типичные связанные простой эфирной связью неионизируемые заместители включают алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д.; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.; и арильные группы, такие как фенил. Типичные связанные сложноэфирной связью неионизируемые группы включают алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и арильные группы, такие как фенилат. Однако, когда включены арильные группы, может потребоваться включение в полимер значительного количества гидрофильных заместителей, чтобы полимер имел хотя бы некоторую растворимость в воде при любом физиологически значимом pH от 1 до 8.

Типичные неионизируемые полимеры, которые могут быть использованы в качестве полимера, включают ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу.

Предпочтительный набор нейтральных целлюлозных полимеров представляет те из них, которые являются амфифильными. Типичные полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, в которых структурные единицы целлюлозы имеют относительно высокие количества метильных или ацетатных заместителей по отношению к незамещенным гидроксилам и гидроксипропильным заместителям, составляя гидрофобные по отношению к другим структурным единицам полимера участки.

Предпочтительный класс целлюлозных полимеров включает полимеры, являющиеся по меньшей мере частично ионизируемыми при физиологически приемлемом pH, и включают по меньшей мере один ионизируемый заместитель, который может быть связанным как простой эфирной связью, так и сложноэфирной. Типичные примеры связанных простой эфирной связью заместителей включают карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как 5 тиоуксусная кислота; замещенные феноксигруппы, такие как гидроксифенокси и т.д.; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и т.д.; фосфаты, такие как этоксифосфат; и сульфонаты, такие как этоксисульфонат. Типичные ионизируемые заместители, связанные сложноэфирной связью, включают карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат, и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксигруппы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные или синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. Для того чтобы замещенные ароматическими заместителями полимеры также имели стабильность в воде, желательно, чтобы значительное количество гидрофильных групп, таких как гидроксипропильная или функциональная группа карбоновой кислоты, было прикреплено к полимеру для приведения полимера в растворимое состояние по меньшей мере при значениях pH, при которых ионизируются ионизируемые группы. В некоторых случаях сама ароматическая группа может быть ионизируемой, как фталатный или тримеллитатный заместители.

Типичные целлюлозные полимеры, которые по меньшей мере частично ионизируются при физиологически значимом pH, включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат этилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-сукцинат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, бутират-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, ацетат-тримеллитат метилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат этилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат-тримеллитат целлюлозы, бутират-тримеллитат целлюлозы, ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетат-пиридиндикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота) гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (этилфталевая кислота)целлюлозы, ацетат этил(никотиновая кислота)целлюлозы и ацетат этил(пиколиновая кислота)целлюлозы.

Типичные целлюлозные полимеры, которые подходят под определение амфифильных, имеющие гидрофильные и гидрофобные участки, включают полимеры, такие как ацетат-фталат целлюлозы и ацетат-тримеллитат целлюлозы, в которых целлюлозные структурные единицы, имеющие один или более ацетатных заместителей, являются гидрофобными относительно не имеющих ацетатных заместителей или имеющих один или более ионизированных фталатных или тримеллитатных заместителей.

Особенно желательной подгруппой целлюлозных ионизируемых полимеров являются одновременно имеющие и функциональный ароматический заместитель карбоновой кислоты и алкилатный заместитель и, таким образом, являющиеся амфифильными. Типичные полимеры включают ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат этилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксилпропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, бутират-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, ацетат-тримеллитат метилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат этилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат-тримеллитат целлюлозы, бутират-тримеллитат целлюлозы, ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетат-пиридиндикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)целлюлозы, ацетат гидроксипропил(салициловая кислота)целлюлозы, ацетат(этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат гидроксипропил(этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат этил(фталевая кислота)целлюлозы, ацетат этил(никотиновая кислота)целлюлозы и ацетат этилпиколиновой кислоты.

Другая особенно желательная подгруппа целлюлозных ионизируемых полимеров - это имеющие неароматические карбоксилатные заместители. Типичные полимеры включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы и ацетат-сукцинат гидроксиэтилцеллюлозы.

Как перечислено выше, для формирования аморфных дисперсий ингибироров CETP может быть использован широкий диапазон полимеров. Одна предпочтительная подгруппа содержит целлюлозные полимеры, которые являются водорастворимыми как в неионизированном, так и в ионизированном состоянии. Определенный подкласс таких полимеров, названный «кишечнорастворимыми» полимерами, включает, например, определенные сорта ацетата-фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата-тримеллитата целлюлозы. Дисперсии, образованные из таких полимеров, как правило, показывают значительные увеличения максимальной концентрации активного вещества в исследованиях растворения по отношению к контролю в виде кристаллического активного вещества. В дополнение, кишечнонерастворимые сорта подобных полимеров, так же как и близкородственных целлюлозных полимеров, также, вероятно, дадут хороший результат в силу сходства по физическим свойствам с классом ингибиторов CETP.

Особенно предпочтительная группа целлюлозных полимеров включает ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), ацетат-фталат метилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-терефталат целлюлозы и ацетат-изофталат целлюлозы. Наиболее предпочтительными полимерами являются ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы и ацетат-тримеллитат целлюлозы.

Когда полимеры, пригодные для использования в композициях по представленному изобретению, смешиваются, смеси таких полимеров могут также быть пригодными. Таким образом, предполагается, что термин «полимер» включает смеси полимеров в дополнение к отдельным видам полимеров.

Аморфные дисперсии ингибиторов CETP формулы I и увеличивающего концентрацию полимера могут быть изготовлены в соответствии с любым известным процессом, который приводит к тому, что по меньшей мере большая часть (по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно не менее чем 90%) ингибитора CETP будет в аморфном состоянии. Сюда включены механические процессы, такие как перемалывание и прессование; процессы плавки, такие как высокотемпературное слияние, экструзия горячего расплава, слияние с использованием раствора, и процессы застывания расплава; и процессы с растворителями, включая процесс осаждения без растворителя, покрытие распылением и сушку распылением. Хотя дисперсии по представленному изобретению могут быть изготовлены любым из этих способов, как правило, предпочтительно, чтобы ингибитор CETP в аморфной суспензии был в основном аморфным и в основном гомогенно распределенным в полимере. Относительные количества кристаллического и аморфного ингибитора CETP формулы I могут быть определены несколькими аналитическими методами, включая дифференцирующую сканирующую калориметрию (DSC) и порошковую рентгенографию (XRPD).

Предпочтительные процессы изготовления аморфных дисперсий соединений формулы I в увеличивающем концентрацию полимере включают (а) экструзию горячего расплава и (b) сушку распылением. Предпочтительными полимерами для использования в этих процессах являются поливинилпирролидинон, сополимеры поливинилпирролидинона и поливинилацетата (например, Kollidon), HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. Предпочтительными полимерами для применения в прессовании горячего расплава являются поливинилпирролидинон, сополимеры поливинилпирролидинона и поливинилацетата (Kollidon), причем Kollidon VA64 (коповидон) является наиболее предпочтительным полимером. Предпочтительные полимеры для сушки распылением включают HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT, причем HPMCAS является наиболее предпочтительным полимером. Оба процесса хорошо известны в уровне техники. При сушке распылением полимер, активное вещество и другие необязательные ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, растворяются в растворителе и затем распыляются через сопло в камеру, где растворитель быстро испаряется для получения мелких частиц, содержащих полимер, активное вещество и необязательные другие ингредиенты. Растворитель - это любой растворитель, в котором растворимы все компоненты композиции и который быстро испаряется в сушилке-распылителе. Растворитель должен быть также пригодным для использования при приготовлении фармацевтических композиций. Примерами растворителей являются ацетон, метанол и этанол. Метанол и ацетон предпочтительны. При экструзии горячего расплава полимер, активное вещество и необязательные поверхностно-активные вещества смешиваются вместе в процессе влажной грануляции или в другом процессе смешивания, после чего смесь полимера, активного вещества и поверхностно-активного вещества подается в камеру экструдера, предпочтительно двухшнекового экструдера, для получения лучшего смешивания, после чего полностью расплавляется и смешивается для получения аморфной дисперсии.

Аморфные дисперсии могут необязательно содержать одно или более поверхностно-активных веществ, включенных в композицию. Поверхностно-активные вещества могут увеличивать скорость растворения, содействуя смачиванию, таким образом увеличивая максимальную концентрацию растворенного активного вещества. Поверхностно-активные вещества могут также облегчать проведение диспергирования. Поверхностно-активные вещества могут также стабилизировать аморфные дисперсии путем ингибирования кристаллизации или осаждения активного вещества посредством взаимодействия с растворенным активным веществом с вовлечением таких механизмов, как комплексообразование, образование соединений включения, образование мицелл и абсорбция на поверхности твердого активного вещества. Применимые поверхностно-активные вещества включают кати