Кристаллические формы соединения 8-азабицикло[3.2.1]октана

Кристаллические формы соединения 8-азабицикло[3.2.1]октана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Изобретение относится к кристаллическим солевым формам соединения 8-азабицикло[3.2.1]октана, которые можно использовать в качестве антагонистов мю-опиоидного рецептора. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие кристаллические соединения, к способам получения таких соединений для лечения или облегчения медицинских состояний, опосредованных активностью мю-опиоидного рецептора, и к способам получения таких соединений.

Предшествующий уровень техники

В находящихся одновременно на рассмотрении предварительных заявках на патент США N 60/777962, поданной 1 марта 2006 г., и N 60/841028, поданной 30 августа 2006, и заявке на патент США сер. No. 11/711961 описываются соединения 8-азабицикло[3.2.1]октана, которые являются антагонистами мю-опиоидного рецептора и которые, как ожидается, могут найти применение для лечения или облечения медицинских состояний, опосредованных активностью мю-опиоидного рецептора. В частности, в данных заявках конкретно описано соединение - сульфат 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида, как продемонстрировавшее антагонистическую активность в отношении мю-опиоидного рецептора.

Химическая структура 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида (далее упоминаемого как соединение 1) показана ниже:

Для эффективного применения данного соединения в качестве терапевтического агента было бы желательно иметь его твердую солевую форму, которую легко было бы получать, и которая обладала бы приемлемой химической и физической стабильностью. Например, было бы весьма желательно иметь солевую форму, которая является термически стабильной, например, при температурах, превышающих примерно 175°С или примерно 180°C, и не является ни гигроскопичной, ни расплывающейся во влаге воздуха, облегчая тем самым обработку и хранение вещества. Кристаллические твердые вещества обычно являются более предпочтительными по сравнению с аморфными формами с позиций повышения чистоты и стабильности получаемого продукта.

Ранее кристаллические солевые формы соединения 1 известны не были. Соответственно, существует потребность в стабильной кристаллической солевой форме соединения 1, которая не является гигроскопичной, не расплывается во влаге воздуха и проявляет подходящую термическую стабильность.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида или ее сольвату. В одном аспекте, кристаллическая солевая форма по изобретению представляет собой кристаллическую сульфатную соль соединения 1. В другом аспекте, кристаллическая солевая форма по изобретению представляет собой кристаллический гидрат сульфатной соли соединения 1.

Неожиданно было установлено, что кристаллическая сульфатная соль по изобретению не проявляет существенных термических процессов ниже температуры плавления в диапазоне от примерно 190 до примерно 205°C и теряет массу менее чем примерно 0,3% при воздействии относительной влажности между примерно 2% и примерно 90% при комнатной температуре. Кроме того, ни кристаллическая сульфатная соль по изобретению, ни ее гидрат не расплываются в поглощенной из воздуха влаге при воздействии до примерно 90% относительной влажности при комнатной температуре.

Наряду с другими применениями, ожидается, что кристаллические солевые формы по изобретению можно будет использовать для получения фармацевтических композиций для лечения или облегчения медицинских состояний, опосредованных активностью мю-опиоидного рецептора. Соответственно, в другом составляющем его аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и кристаллическую сульфатную соль 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида или ее сольват.

Изобретение также относится к способу лечения или облегчения заболевания или состояния, облечение при котором достигается при лечении с использованием антагониста мю-опиоидного рецептора, например, нарушения, связанного с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта, причем данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида или ее сольвата.

Изобретение дополнительно относится к способу лечения вызванной опиоидами дисфункции кишечника или послеоперационной кишечной непроходимости, причем данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида или ее сольвата.

В другом аспекте способа, изобретение относится к способу получения кристаллической сульфатной соли по изобретению, который включает контактирование 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида с серной кислотой с образованием реакционной смеси и выделение кристаллической сульфатной соли из реакционной смеси.

Изобретение относится к дополнительному способу получения кристаллической сульфатной соли по изобретению, который включает диспергирование кристаллического гидрата сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида в разбавителе, включающем метанол, с образованием реакционной смеси и выделение кристаллической сульфатной соли из реакционной смеси.

Еще в одном аспекте способа, изобретение относится к способу получения кристаллической сульфатной соли соединения 1, где данный способ включает: (а) контактирование защищенного предшественника соединения 1, в котором гидроксильные группы являются защищенными, с серной кислотой с образованием первой реакционной смеси; (b) выделение твердой сульфатной соли соединения 1 промежуточного качества из первой реакционной смеси; с) диспергирование твердой сульфатной соли промежуточного качества в разбавителе, включающем метанол, с образованием второй реакционной смеси и (d) выделение кристаллической сульфатной соли из второй реакционной смеси.

В родственном составляющем аспекте, изобретение относится к бисульфитному аддукту бензилового эфира N-циклогексилметил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, который можно использовать для получения вышеуказанного защищенного предшественника соединения 1.

Изобретение также относится к кристаллической сульфатной соли по изобретению, как описано в данном описании, для применения при терапевтическом лечении или в качестве лекарственного средства, а также к применению кристаллической сульфатной соли по изобретению для получения лекарственного средства, в особенности для получения лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с активностью мю-опиоидного рецептора у млекопитающего.

Краткое описание чертежей

Различные аспекты настоящего изобретения иллюстрируются со ссылкой на прилагаемые чертежи.

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма (XRPD) кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по изобретению.

На фиг.2 показан график, полученный методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (правая сторона вертикальной оси), и график, полученный при термогравиметрическом анализе (ТГА) (левая сторона вертикальной оси), кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по изобретению.

На фиг.3 показан график, полученный при определении динамической сорбции влаги (ДСВ), для кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по изобретению.

На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма (XRPD) кристаллического гидрата сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по изобретению.

На фиг.5 показан график, полученный методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (правая сторона вертикальной оси), и график, полученный при термогравиметрическом анализе (ТГА) (левая сторона вертикальной оси), кристаллического гидрата сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по изобретению.

На фиг.6 показан график, полученный при определении динамической сорбции влаги (ДСВ), для кристаллического гидрата сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по изобретению.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к кристаллической сульфатной соли 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида или ее сольвату.

Определения

При описании соединений, композиций и способов по изобретению следующие термины имеют следующие значения, если не указано другого.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для проведения лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.

Термин «лечение», как он использован в данном описании, означает лечение заболевания, нарушения или медицинского состояния у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек), которое включает:

(а) предотвращение появления заболевания, нарушения или медицинского состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;

(b) облегчение течения заболевания, нарушения или медицинского состояния, т.е. устранение или индуцирование регрессии заболевания, нарушения или медицинского состояния у пациента, включая нейтрализацию действия других терапевтических агентов;

(с) подавление заболевания, нарушения или медицинского состояния, т.е. замедление или остановка развития заболевания, нарушения или медицинского состояния у пациента, или

(d) смягчение симптомов заболевания, нарушения или медицинского состояния у пациента.

Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворенного вещества, т.е. соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или несколькими молекулами растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, имеющие по существу фиксированное мольное соотношение растворенного вещества и растворителя. Иллюстративные растворители включают, в качестве примера, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и тому подобное. Когда растворителем является вода, образованный сольват конкретно определяют термином «гидрат».

Термин «кристаллическая сульфатная соль» или, альтернативно, «кристаллическая сульфатная соль (безводная форма)» или «безводная сульфатная соль», как они использованы в данном описании, означают кристаллическое твердое вещество, которое не включает в существенном количестве фиксированной молярной доли молекул растворителя в кристаллической решетке, т.е. которое не является ни сольватом, ни гидратом. Сольваты, или более конкретно гидраты, по изобретению однозначно определены.

Следует отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, указания на единственное число могут включать ссылку на множественное число, если контекст четко не указывает на другое.

Активный агент

Активный агент в настоящих солевых формах, т.е. соединение 1, обозначает 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамид. Альтернативно, с использованием правил ИЮПАК, как осуществляется программным обеспечением AutoNom, (MDL Information Systems, GmbH, Франкфурт, Германия), соединение обозначается 3-((1R,3R,5S)-8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамид. Использованное в данном описании название, следовательно, соответствует записи по правилам ИЮПАК с эндо-ориентацией замещенной фенильной группы относительно ясно определенной группы 8-азабицикло[3.2.1]октана. Еще в одной общепринятой номенклатуре, часть "((S)-2,3-дигидрокси-пропионил)амино" молекулы обозначается по-разному как ((S)-2,3-дигидрокси-1-оксопропил)амино или ((S)-2,3-дигидроксипропанамидо).

Солевые формы по изобретению

В одном аспекте изобретение относится к кристаллическому сульфату 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида.

В одном аспекте, кристаллическая сульфатная соль по настоящему изобретению характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей два или более пика дифракции, включая три или более, и четыре или более пика дифракции при значениях 2θ, выбранных из 6,58±0,20, 7,52±0,20, 9,35±0,20, 14,69±0,20, 16,01±0,20, 17,45±0,20, 17,99±0,20, 18,62±0,20, 19,76±0,20, 21,11±0,20, 22,07±0,20, 23,18±0,20, 23,74±0,20, 24,56±0,20, 25,63±0,20, 26,45±0,20, 27,86±0,20, 28,31±0,20, 29,54±0,20, 30,59±0,20, 31,58±0,20, 33,89±0,20 и 36,02±0,20. В частности, в данном аспекте кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей два или более пиков дифракции, включая три или более, и четыре или более пиков дифракции при значениях 2θ, выбранных из 14,69±0,20, 16,01±0,20, 21,11±0,20, 22,07±0,20 и 23,18±0,20.

Как хорошо известно в области рентгеновской порошковой дифрактометрии, положения пиков в спектре XRPD относительно менее чувствительны к экспериментальным деталям, таким как подробности получения образца и геометрия прибора, чем относительная высота пиков. Таким образом, в одном аспекте кристаллическая сульфатная соль соединения 1 характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой положение пиков по существу соответствует тем, которые показаны на фиг.1.

Кристаллическая структура сульфата была дополнительно охарактеризована рентгенодифракционным анализом монокристалла, с помощью которого были определены следующие параметры кристаллической пространственной решетки: элементарная ячейка орторомбическая с размерами a = 6,8239 Å, b = 16,2275 Å, c = 24,2021 Å, α=β=γ=90°; объем элементарной ячейки (V) 2680,0 ų; рассчитанная плотность составляет 1,38 г/см³; пространственная группа P2₁2₁2₁(#19). Полученная молекулярная структура подтверждает, что химический состав сульфатной соли соединения 1 соответствует молярному соотношению 1:1 сульфатного противоиона и соединения 1, и что асимметрическая элементарная ячейка не содержит воды или молекул других растворителей. Пики на порошковой рентгенограмме, предсказанные из полученных положений атомов, находятся в превосходном соответствии с наблюдаемым характером распределения пиков на XRPD рентгенограмме.

В другом аспекте кристаллическая сульфатная соль по настоящему изобретению характеризуется своим поведением при воздействии высокой температуры. Как продемонстрировано на фиг.2, график, зарегистрированный методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), для высококристаллического образца имеет пик эндотермического теплового потока, идентифицированный как переход плавления в диапазоне примерно от 190°C до примерно 205°C. На графике, полученном методом термогравиметрического анализа (ТГФ), не наблюдается значительной потери веса при температуре ниже температуры плавления. Термическое разложение происходит приблизительно после плавления.

Еще в одном аспекте кристаллическая сульфатная соль характеризуется спектром инфракрасного поглощения, в котором наблюдаются значимые полосы поглощения при примерно 430, 590, 639, 705, 867, 1036, 1053, 1105, 1171, 1231, 1277, 1375, 1391, 1452, 1476, 1553, 1596, 1639, 1664, 2852, 2907, 2928, 2967, 3168 и 3357 см^-1.

Было продемонстрировано, что кристаллическая сульфатная соль соединения 1 обладает обратимым профилем сорбции/десорбции с исключительно низким уровнем гигроскопичности (т.е. менее чем примерно 0,3% прибавления веса в диапазоне влажности от 2% относительной влажности до 90% относительной влажности при комнатной температуре), как показано на фиг.3.

Дополнительно было установлено, что кристаллическая сульфатная соль соединения 1 является стабильной при воздействии повышенной температуры и влажности. При хранении в течение 4 недель при 40°C и 75% относительной влажности анализ, проведенный методом ВЭЖХ, показал отсутствие химического разложения и при этом не обнаружено изменений в результатах ДСК, ТГА или XRPD.

В другом аспекте изобретение относится к кристаллическому гидрату сульфатной соли соединения 1.

В одном аспекте кристаллический гидрат сульфатной соли по настоящему изобретению характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей два или более пика дифракции, включая три или более, и четыре или более пика при значениях 2θ, выбранных из 9,41±0,20, 9,98±0,20, 15,17±0,20, 16,70±0,20, 18,59±0,20, 19,46±0,20, 19,91±0,20, 20,63±0,20, 21,35±0,20, 21,89±0,20, 23,00±0,20, 24,20±0,20, 25,40±0,20, 26,03±0,20, 27,44±0,20, 28,46±0,20, 29,45±0,20, 31,22±0,20, 31,82±0,20, 33,17±0,20, 33,56±0,20 и 36,89±0,20. В частности, в данном аспекте кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей два или более пика дифракции, включая три или более, и четыре или более пика при значениях 2θ, выбранных из 16,70±0,20, 18,59±0,20, 19,46±0,20, 19,91±0,20, 23,00±0,20 и 24,20±0,20.

В другом аспекте кристаллический гидрат сульфатной соли соединения 1 характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой положение пиков по существу соответствует тем, которые показаны на фиг.4.

Кристаллический гидрат сульфатной соли по настоящему изобретению также характеризуется графиком, полученным методом диференциально сканирующей калориметрии (ДСК), на котором проявляется два эндотермических процесса: первый пик в эндотермическом потоке тепла в области от примерно 125 до примерно 133°C, и второй пик в диапазоне от примерно 178 до примерно 183°C при проведении анализа при скорости нагрева 10°C в минуту, как проиллюстрировано на фиг.5. На графике, полученном методом термогравиметрического анализа (ТГА), наблюдается первый термический процесс при температуре между примерно 60 и примерно 140°C и второй термический процесс в диапазоне между примерно 140 и примерно 190°C. Анализ методом ТГА в сочетании с ИК спектроскопией испаренного вещества в первом термическом процессе согласуется с составом гидрата, где имеется примерно один моль воды на моль сульфата соединения 1.

Неожиданно кристаллический гидрат сульфатной соли соединения 1 продемонстрировал низкую гигроскопичность. Как показано на фиг.6, кристаллический гидрат обладает обратимым профилем сорбции/десорбции при комнатной температуре во всем диапазоне от примерно 2% до примерно 90% относительной влажности с приростом веса менее примерно 0,3% во всем диапазоне относительной влажности.

Данные свойства солевых форм по данному изобретению дополнительно проиллюстрированы ниже в примерах.

Способы синтеза

Активный агент, 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамид, может быть получен из легко доступных исходных веществ с использованием способов, описанных далее в примерах, или способов, описанных в заявках на патент США, находящихся одновременно на рассмотрении и перечисленных в разделе «Предпосылки создания изобретения» настоящей заявки.

В одном способе получения, кристаллическую сульфатную соль по изобретению получают путем контактирования 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил-((S)-2,3-дигидроксипропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида с серной кислотой в количестве примерно от 0,5 до примерно 1,5 мольных эквивалентов, включая примерно 1 мольный эквивалент. Обычно данную реакцию проводят в инертном разбавителе при температуре в диапазоне от примерно 0°C до примерно 65°C, включая диапазон от примерно 60 до примерно 65°C. Подходящие инертные разбавители включают, например, метанол, толуол, дихлорметан и их комбинации, такие как толуол и ацетонитрил, дихлорметан и ацетонитрил и толуол, ацетонитрил и вода в дополнение к комбинации метанола и воды, включающей примерно 10% воды. С использованием данных разбавителей получают реакционную смесь с концентрацией от примерно 5 до примерно 400 мг/мл, включая диапазон от примерно 50 до примерно 100 мг/мл, и выдерживают ее в течение от примерно 2 до примерно 24 часов при необязательном перемешивании. Смесь может быть охлаждена до температуры от примерно 5 до примерно 20°C во время периода выдерживания.

По завершении реакции кристаллическую соль по изобретению выделяют из реакционной смеси с помощью любых обычных способов, таких как фильтрование, концентрирование, центрифугирование и тому подобные.

Альтернативно, кристаллическую сульфатную соль по изобретению получают путем перекристаллизации гидратной формы. Кристаллический гидрат диспергируют в инертном разбавителе, как описано выше, в концентрации от примерно 5 до примерно 400 мг/мл. Особенно полезными разбавителями для данной реакции являются метанол или сочетание метанол:вода, в соотношении от примерно 3:1 до примерно 9:1. Реакционную смесь поддерживают при температуре в диапазоне от примерно 0 до примерно 65°C, обычно при перемешивании, в течение от примерно 1 до примерно 24 часов, включая от примерно 1 до примерно 6 часов. Обычно, во время периода выдерживания реакционную смесь охлаждают от температуры примерно 65°C до температуры от примерно 5 до примерно 20°C. Для улучшения выхода объем раствора может быть уменьшен примерно на 50% перед выдерживанием реакционной смеси в течение промежутка времени от примерно 1 до примерно 24 часами, включая промежуток от примерно 1 до примерно 6 часов, при температуре от примерно 5 до примерно 20°C. Полученные кристаллы выделяют обычным образом.

Как кристаллическую сульфатную соль, так и кристаллический гидрат сульфатной соли соединения 1 преимущественно получают из защищенного предшественника соединения 1. Как описано далее в примерах, для получения активного агента защищенный альдегид 2, бензиловый эфир N-циклогексилметил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, регенерированный из его бисульфитного аддукта 3, конденсируют с гидрохлоридом 3-эндо-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида 4 для получения защищенного промежуточного соединения 5, из которого удаляют защитную группу для получения 3-эндо-{8-[2-(циклогексилметиламино)этил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}бензамида 6.

Реакция промежуточного соединения 6 с (4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилатом лития 7 приводит к защищенному промежуточному соединению - {2-[3-(3-карбамоилфенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]этил}циклогексилметиламиду (S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-карбоновой кислоты 8.

Защищенное промежуточное соединение 8 приводят в контакт с примерно от 0,8 до примерно 1,3 эквивалентами, обычно от примерно 1 до примерно 1,2 эквивалентами, водной серной кислоты в инертном растворителе, таком как этилацетат или изопропилацетат, при температуре между примерно 20 и примерно 30°C. Обычно в реакционную смесь включают второй разбавитель, который смешивается с реакционной смесью, и в котором продукт менее растворим. В качестве второго разбавителя можно использовать ацетонитрил. Реакционную смесь обычно перемешивают в течение от примерно 2 до примерно 72 часов, что приводит к удалению защитной группы из соединения 8 и образованию сульфатной соли соединения 1 промежуточного качества, которая обычно главным образом представляет собой кристаллический гидрат сульфатной соли соединения 1. Продукт промежуточного качества может быть выделен обычным образом, например, путем фильтрования.

Гидратная форма может быть получена перекристаллизацией сульфатного продукта промежуточного качества, например, путем суспендирования продукта промежуточного качества в ацетонитриле при нагревании, добавления воды для ускорения растворения, охлаждения до температуры окружающей среды и выделения перекристаллизованной гидратной формы, как описано ниже в примере 2.

Кристаллическая сульфатная соль соединения 1 может быть получена из твердого продукта промежуточного качества, полученного на описанной выше стадии удаления защитной группы. Продукт промежуточного качества диспергируют в инертном разбавителе, включающем метанол, в концентрации между примерно 5 и 400 мг/мл, включая от примерно 50 до примерно 200 мг/мл. Неожиданно было установлено, что комбинация метанола и воды, содержащая до 25% воды, включая диапазон между примерно 0 и примерно 15% воды и между примерно 5 и примерно 15% воды, представляет собой растворитель, который можно использовать для получения безводной кристаллической соли. В частности, комбинацию метанола и воды, содержащую примерно 10% воды можно использовать для перекристаллизации продукта промежуточного качества, получая безводную сульфатную соль согласно настоящему изобретению.

В обычном способе перекристаллизации, реакционную смесь нагревают до тех пор, пока не получают полное растворение, например, реакционную смесь нагревают до примерно 65°C и затем охлаждают до температуры от примерно 5 до примерно 22°C в течение промежутка времени от примерно 2 до примерно 24 часов. Необязательно, когда реакционная смесь находится при температуре ниже температуры растворения, могут быть добавлены кристаллы безводной сульфатной соли в качестве затравки для кристаллизации. Полученные кристаллы выделяют обычным образом, например, путем фильтрования.

В соответствии с еще одним способом гидратная форма может быть получена из кристаллической сульфатной (безводной) формы. Обычно, кристаллический сульфат первоначально преобразуют в более растворимую аморфную форму, например, путем лиофилизации или быстрого упаривания раствора, полученного из кристаллического сульфата. Затем аморфный твердый сульфат диспергируют в водной системе растворителей, например, содержащей 25% воды и 75% ацетонитрила, и необязательно перемешивают в течение промежутка времени, превышающего примерно 12 часов или более чем примерно 24 часа, при температуре в диапазоне примерно от 0 до примерно 65°C. Обычно температуру первоначально поднимают до примерно 65°C, а затем снижают до температуры в диапазоне от примерно 5 до примерно 20°C. Полученную кристаллическую гидратную форму затем выделяют обычным образом.

В соответствии с аспектом способа, среди других способов изобретение относится к способу получения кристаллической сульфатной соли соединения 1, данный способ включает а) контактирование защищенного предшественника соединения 1, в котором гидроксильные группы являются защищенными, с серной кислотой с образованием первой реакционной смеси; (b) выделение твердой сульфатной соли соединения 1 промежуточного качества из первой реакционной смеси; с) диспергирование твердой сульфатной соли промежуточного качества в разбавителе, включающем метанол, с образованием второй реакционной смеси и (d) выделение кристаллической сульфатной соли из второй реакционной смеси.

Дополнительно, в составляющем его аспекте, изобретение относится к бисульфитному аддукту 3 бензилового эфира N-циклогексилметил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, который можно использовать для получения соединения 1. Как описано в получении 1, бисульфитный аддукт 3 может быть получен путем восстановительного аминирования циклогексанкарбоксальдегида 2,2-диэтоксиэтиламином с использованием триацетоксиборгидрида натрия с последующим присоединением защитной группы аминогруппы, удалением альдегидной функциональной группы и преобразованием в бисульфитный аддукт путем взаимодействия с бисульфитом натрия. Альтернативно, первоначальное восстановительное аминирование может быть осуществлено посредством каталитического гидрирования. Подходящие катализаторы гидрирования включают, но не ограничиваются указанным, палладиевые, платиновые катализаторы и никель Ренея.

Фармацевтические композиции

Кристаллические сульфатные солевые формы по изобретению обычно вводят пациенту в виде фармацевтической композиции или препарата. Такие фармацевтические композиции можно вводить пациенту с помощью любого приемлемого пути введения, включая, но не ограничиваясь указанным, пероральный, ректальный, влагалищный, назальный, путем ингаляции, наружный (включая чрезкожный) и парентеральный пути введения.

Соответственно, в одном из составляющих его аспектов, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и терапевтически эффективное количество кристаллической сульфатной соли соединения 1 или ее сольвата. Необязательно такие фармацевтические композиции могут содержать, при желании, другой терапевтический агент и/или агенты для получения препаратов. При обсуждении композиций, следует понимать, что термин «соль по изобретению» включает кристаллическую сульфатную соль соединения 1, а также ее сольваты, в частности ее гидрат.

Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат терапевтически эффективное количество активного агента, присутствующего в виде соли по изобретению. Обычно такие фармацевтические композиции будут содержать от примерно 0,1 до примерно 95% по весу активного агента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70% по весу и более предпочтительно от примерно 10 до примерно 60% по весу активного агента.

В фармацевтических композициях по изобретению можно использовать любой общепринятый носитель или эксципиент. Выбор конкретного носителя или эксципиента, или комбинации носителей или эксципиентов будет зависеть от способа введения, используемого для лечения конкретного пациента или от типа медицинского состояния или заболевания. В данном отношении, получение подходящей фармацевтической композиции для определенного пути введения хорошо известно в рамках знаний специалистов в области фармацевтики. Дополнительно носители или эксципиенты, используемые в фармацевтических композициях по данному изобретению, являются коммерчески доступными. В качестве иллюстрации обычные методы получения рецептур описаны в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20^е издание, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); и H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms и Drug Delivery Systems, 7^е издание, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).

Иллюстративные примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются указанным, следующие: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразную трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этиолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; не содержащую пирогена воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Фармацевтические композиции обычно получают путем тщательного и однородного смешивания или перемешивания активного агента с фармацевтически приемлемым носителем и одним или несколькими необязательными ингредиентами. Полученная однородная смесь затем может быть сформована или введена в таблетки, капсулы, пилюли и тому подобное с использованием общепринятых способов и оборудования.

Фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно упаковывают в виде единичной дозированной формы. Термин «единичная дозированная форма» относится к физически дискретной единице, подходящей для введения дозировки пациенту, т.е. каждая единица содержит предварительно определенное количество активного агента, рассчитанного для оказания желаемого терапевтического действия либо самого по себе, либо в сочетании с одной или несколькими дополнительными единицами. Например, такие единичные дозированные формы могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли и тому подобное или единичные упаковки, подходящие для парентерального введения.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению являются подходящими для перорального введения. Подходящие фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде капсул, таблеток, пилюль, пастилок, облаток, драже, порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле; или в виде эликсира или сиропа и тому подобного; где каждое из них содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению в виде активного ингредиента.

В том случае, если они предназначены для перорального введения в виде твердой дозированной формы (т.е. в виде капсул, таблеток, пилюль и тому подобного), фармацевтические композиции по изобретению обычно будут включать активный агент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальций фосфат. Необязательно или альтернативно, такие твердые дозированные формы могут также включать: наполнители или заполнители, такие как крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; увлажнители, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и/или карбонат натрия; замедляющие растворение агенты, такие как парафин; ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; увлажнители, такие как цетиловый спирт и/или глицерин моностеарат; адсорбенты, такие как каолин и/или бентонитовая глина; лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и/или их смеси; красители и буферные агенты.

Высвобождающие агенты, смачивающие агенты, агенты для получения оболочки, подсластители, вкусовые агенты и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в фармацевтических композициях по изобретению. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сульфит натрия и тому подобные; масло-растворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобные; и металлохелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобные. Агенты для получения покрытий для таблеток, капсул, пилюль и тому подобного, включая те, которые используются для получения покрытий, растворимых в кишечнике, такие как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты/сложного эфира метакриловой кислоты, ацетаттримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и тому подобные.

Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть получены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного агента с использ