Соединения замещенных диазепанов в качестве антагонистов орексиновых рецепторов

Соединения замещенных диазепанов в качестве антагонистов орексиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Орексины (гипокретины) включают два нейропептида, вырабатываемых в гипоталамусе: орексин А (ОХ-А) (белок, состоящий из 33 аминокислот) и орексин В (ОХ-В) (белок, состоящий из 28 аминокислот) (Sakurai T et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Было обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, тем самым предполагая физиологическую роль данных белков в качестве медиаторов механизма обратной связи, регулирующих пищевое поведение (Sakurai T et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывая новые возможности терапевтических подходов к лечению пациентов, больных нарколепсией или страдающих бессонницей. (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Также было показано, что орексины имеют значение при возбуждении, вознаграждении, обучении и памяти (Harris et al., Trends Neurosci., 2006 29(10), 571-577). У млекопитающих были клонированы и охарактеризованы два орексиновых рецептора. Они принадлежат суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (Sakurai T et al., Cell, 1998, 92, 573-585): рецептор орексин-1 (ОХ или OX1R) является селективным для ОХ-А, и рецептор орексин-2 (ОХ2 или OX2R) способен связывать как ОХ-А, так и ОХ-В. Считается, что физиологические действия, в которых предполагается участие орексинов, осуществляются посредством одного или обоих ОХ1 рецептора и ОХ2 рецептора, а также двух подтипов орексиновых рецепторов.

Орексиновые рецепторы обнаружены в головном мозге млекопитающих, и они могут принимать различное участие в патологиях, таких как депрессивный синдром; страх; зависимости; синдром навязчивых состояний; аффективные неврозы; депрессивные неврозы; неврозы тревоги; дистимическое расстройство; поведенческое расстройство; расстройство настроения; сексуальная дисфункция; психосексуальная дисфункция; половые расстройства; шизофрения; маниакальная депрессия; делириозный синдром; деменция; тяжелая умственная отсталость и дискинезия, такие как болезнь Хантингтона и Синдром Туретта; расстройства пищевого поведения, такие как анорексия, булимия, кахексия и ожирение; зависимость от приема пищи; переедание/очищение желудка; сердечно-сосудистые заболевания; диабеты; расстройства аппетита/ощущения вкуса; тошнота; рвота; морская болезнь; астма; рак; болезнь Паркинсона; синдром/заболевание Кушинга; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; опухоль/аденома гипофиза; гипоталамические заболевания; воспалительные заболевания кишечника; желудочная дискинезия; язвенная болезнь желудка; синдром Фрелиха; заболевание адреногипофиза; заболевание гипофиза; гипофункция адреногипофиза; гиперфункция адреногипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Каллмана (потеря обоняния, ослабление обоняния); функциональная или психогенная аменорея; гипопитуитаризм; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамическо-адренальная дисфункция; идиопатическая гиперпролактинемия; гипоталамические заболевания дефицита гормона роста; идиопатический дефицит гормона роста; карликовость; гигантизм; акромегалия; нарушение биологических и сердечных ритмов; нарушение сна, связанное с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром беспокойных ног; заболевания легких и сердца; острая и застойная сердечная недостаточность; артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; задержка мочевыделения; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; язвы; аллергии; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; хроническая почечная недостаточность; почечная недостаточность; нарушение механизма усваивания глюкозы; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или увеличенная чувствительность к боли, например гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; ожоговая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в пояснице; комплексный региональный болевой синдром I и II; артритическая боль; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекциями, например с ВИЧ, боль после химиотерапии; боли после инсульта; боли после операций; невралгия; тошнота; морская болезнь; рвота; патологические состояния, связанные с висцеральной болью, такой как синдром раздраженной толстой кишки и ангина; мигрень; несдержанность мочевого пузыря, например неотложное недержание мочи; невосприимчивость к наркозу или синдром отмены наркотиков; расстройства сна; временная остановка дыхания во время сна; нарколепсия; инсомния; парасомния; синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов; и нейродегенеративные заболевания, включая нозологические формы, такие как комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия; паллидо-ронто-нигральная дегенерация; эпилептический припадок; эпилепсии и другие заболевания, связанные с общей дисфункцией орексиновой системы.

Некоторые антагонисты орексинового рецептора описаны в PCT публикациях патентов WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO 2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, WO 2007/025069.

Настоящее изобретение направлено на диазепановые соединения, которые являются антагонистами орексиновых рецепторов и которые пригодны для лечения или профилактики неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечены орексиновые рецепторы.

Настоящее изобретение направлено на соединения формулы I:

где:

R¹ является фенилом, замещенным R^1a, R^1b и R^1c;

R² является гетероарилом, замещенным R^2a, R^2b и R^2c;

R^1a, R^1b, R^1c, R^2a, R^2b и R^2c независимо выбирают из группы, состоящей из

(1) водорода,

(2) галогена,

(3) гидроксила,

(4) -(С=О)_m-O_n-C_1-6алкила, где m равно 0 или 1, n равно 0 или 1 (в случае если m равно 0 или n равно 0, то присутствует связь), где соседние R^2a и R^2b или R^2b и R^2c могут быть соединены вместе с образованием циклоалкильного или циклоалкокси кольца, и где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(5) -(С=О)_m-O_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(6) -(С=О)_m-C_2-4алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(7) -(С=О)_m-C_2-4алкинила, где алкинил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(8) -(С=О)_m-O_n-фенила или -(С=О)_m-O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(9) -(С=О)_m-O_n-гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(10) -(С=О)_m-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из

(а) водорода,

(b) С_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(с) С_3-6алкенила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(d) циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(е) фенила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³, и

(f) гетероцикла, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(11) -S(O)₂-NR¹⁰R¹¹,

(12) -S(O)_q-R¹², где q равно 0, 1 или 2, и где R¹² выбирают из группы определений для R¹⁰ и R¹¹,

(13) -СО₂Н,

(14) -CN,

(15) -NO₂,

(16) =O и

(17) -В(ОН)₂,

при условии, что по меньшей мере один из R^2a, R^2b или R^2c является галогеном или С_1-6алкилом или где соседние R^2a и R^2b или R^2b и R^2c могут быть соединены вместе с образованием циклоалкильного или циклоалкокси кольца, и где алкил, циклоалкил или циклоалкокси является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³;

R³ представляет собой -С_1-6алкил или -С_3-6циклоалкил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³;

R¹³ выбирают из группы, состоящей из

(1) галогена,

(2) гидроксила,

(3) -(С=О)_m-O_n-C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(4) -O_n-(C_1-3)перфторалкила,

(5) -(С=О)_m-O_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(6) -(С=О)_m-C_2-4алкенила, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(7) -(С=О)_m-O_n-фенила или -(С=О)_m-O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(8) -(С=О)_m-O_n-гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(9) -(С=О)_m-NR¹⁰R¹¹,

(10) -S(O)₂-NR¹⁰R¹¹,

(11) -S(O)_q-R¹²,

(12) -СО₂Н,

(13) -CN,

(14) =О и

(15) -NO₂;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из

(1) гидроксила,

(2) галогена,

(3) С_1-6алкила,

(4) -С_3-6циклоалкила,

(5) -О-С_1-6алкила,

(6) -О(С=О)-С_1-6алкила,

(7) -NH-C_1-6алкила,

(8) фенила,

(9) гетероцикла,

(10) -СО₂Н и

(11) -CN;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ic:

где R^1a, R^1b, R^1c, R² и R³ являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Id:

где R^1a, R^1b, R^1c и R² являются такими, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ie:

где R^1a, R^1b, R^1c и R² являются такими, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из

(1) галогена,

(2) гидроксила,

(3) -O_n-C_1-6алкила, где n равно 0 или 1 (где если n равно 0, то присутствует связь) и где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³ _,

(4) -O_n-фенила, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(5) -гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(6) -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из

(а) водорода,

(b) С_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(7) -S(O)₂-NR¹⁰R¹¹,

(8) -СО₂Н,

(9) -CN,

(10) -NO₂ и

(11) -В(ОН)₂.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, -CF₃, галогена, -OCF₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CO₂CH₃, -CN, -N(CH₃), -NH(CH₂CH₃), -NO₂, -B(OH)₂, триазолила или фенила.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, -CF₃, фтора, -OCF₃, -OCH₃, -CO₂CH₃, -B(OH)₂, триазолила или фенила.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ выбирают из группы, состоящей из

(1) фенила,

(2) бифенила,

(3) 2,6-диметоксифенила,

(4) 2,4-дихлорфенила,

(5) 2,6-дихлорфенила,

(6) 2,3-дифторфенила,

(7) 2,4-дифторфенила,

(8) 2,6-дифторфенила,

(9) 2-метокси-4-метилфенила,

(10) 3-метоксибифенила,

(11) 3-метилбифенила и

(12) 5-метил-2-триазолилфенила.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или триазолила. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ является фенилом. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ является триазолилфенилом или триазолил(метил)фенилом. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R¹ является 5-метил-2-триазолилфенилом.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является гетероарилом, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из

(1) галогена,

(2) гидроксила,

(3) -O_n-C_1-6алкила, где n равно 0 или 1 (где если n равно 0, то присутствует связь), и где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³ _,

(4) -O_n-фенила, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(5) -гетероцикла, где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(6) -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из

(а) водорода,

(b) С_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(7) -S(O)₂-NR¹⁰R¹¹,

(8) -СО₂Н,

(9) -CN и

(10) -NO₂,

при условии, что по меньшей мере один заместитель является галогеном или С_1-6аклилом или где два соседних заместителя соединены вместе с образованием циклоалкильного кольца.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является гетероарилом, замещенным галогеном или С_1-6аклилом, и необязательно замещен гидроксильной группой, -О-С_1-6аклилом или фенилом.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где один из R^2a, R^2b и R^2c является галогеном или С_1-6алкилом и другие из R^2a, R^2b и R^2c являются водородом. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где один из R^2a, R^2b и R^2c является хлором, фтором или метилом и другие из R^2a, R^2b и R^2c являются водородом. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где два из R^2a, R^2b и R^2c соединены вместе с образованием С_1-6алкильного кольца, и другие из R^2a, R^2b и R^2c являются водородом. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где два из R^2a, R^2b и R^2c соединены вместе с образованием С_1-6алкильного кольца, которое замещено =О, и другие из R^2a, R^2b и R^2c являются водородом.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² выбирают из группы, состоящей из

(1) бензимидазолила,

(2) бензотиазолила,

(3) бензоксазолила,

(4) циклопентилпиримидинила,

(5) дигидроциклопентапиримидинила,

(6) дигидрохинолинила,

(7) фуропиримидинила,

(8) пиразолопиримидинила,

(9) пиридинила,

(10) пиридопиримидинила,

(11) пиримидинила,

(12) хиназолинила,

(13) хинолинила,

(14) хиноксалинила,

(15) тетрагидрохиназолинила,

(16) тиадиазолила и

(17) тиенопиримидинила,

которые замещены галогеном или С_1-6алкилом и необязательно замещены гидроксильной группой, -О-С_1-6алкилом, кето, -NH₂ или фенилом.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² выбирают из группы, состоящей из

(1) 1,3-бензоксазол-2-ила,

(2) 2-(6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин)ила,

(3) 2-(7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-он)ила,

(4) 2-(фуро[2,3]пиримидин)ила,

(5) 2-(пиразоло[3,4]пиримидин)ила,

(6) 2-пиридинила,

(7) 2-(пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он)ила,

(8) 2-пиримидинила,

(9) 2-хиназолинила,

(10) 2-хиноксалинила,

(11) 2-(5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)ила,

(12) 2-(тиено[2,3-d]пиримидин)ила и

(13) 2-(тиено[2,3]пиримидин-4-амин)ила,

которые замещены метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² выбирают из группы, состоящей из

(1) 1,3-бензоксазол-2-ила,

(2) 2-пиримидинила,

(3) 2-хиназолинила,

(4) 2-хиноксалинила и

(5) 2-(тиено[2,3]пиримидин-4-амин)ила,

которые замещены метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является бензоксазолилом, замещенным метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является пиримидинилом, замещенным метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является хиназолинилом, замещенным метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является хиноксалинилом, замещенным метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² является (тиено[2,3]пиримидин-4-амин)илом, замещенным метилом, хлором или фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R² не является 6-хлорбензотиазолилом.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R³ представляет собой -С_1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R³ представляет собой -С_1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(1) галогена,

(2) гидроксила,

(3) -С_1-6алкила,

(4) -(С_1-3)перфторалкила,

(5) -О-(С_1-3)перфторалкила,

(6) -С_3-6циклоалкила и

(7) -С_2-4алкенила.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R³ является -С_1-6алкилом. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R³ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила и гексила. В рамках данного варианта осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R³ является метилом.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включает соединения, которые выбирают из группы, состоящей из соединений, являющихся объектами приведенных ниже примеров, или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут присутствовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. В зависимости от природы различных заместителей молекулы могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо приводить к двум оптическим изомерам, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и чистых или частично чистых соединениях включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы данных соединений. Формула I показывает структуру класса соединений без определенной стереохимии.

Независимый синтез таких диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты, как известно в данной области, посредством соответствующей модификации описанной в данном описании методологии. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгено-структурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые модифицированы, при необходимости, реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При необходимости, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть проведено посредством хорошо известных методов в данной области, например таким, как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием смеси диастереомеров с последующим разделением индивидуальных диастереомеров посредством стандартных методов, таких как дробная кристаллизация или хроматография. Реакциями связывания часто являются образование солей с использованием энантиомерно чистых кислот или оснований. Затем диастереомерные производные могут быть переведены в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть непосредственно разделена с помощью хроматографических методов, которые хорошо известны в данной области, использующих хиральные стационарные фазы. Помимо этого, любой энантиомер соединения может быть получен в ходе стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ и реагентов известной конфигурации посредством известных в данной области способов.

Как очевидно для специалиста в данной области, используемые в данном описании термины галоген или гало предназначены для включения фтора, хлора, брома и йода. Аналогично С_1-6, как, например, в С_1-6алкиле, определяет группы, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродов с линейной или разветвленной цепью, так что С_1-6алкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Группы, которые обозначены как независимо замещенные заместителями, могут быть независимо замещены многими такими заместителями. Используемый в данном описании термин «гетероцикл» включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические остатки, где ненасыщенные гетероциклические остатки (т.е. «гетероарил») включают бензоимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазепин, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и их N-оксиды и где насыщенные гетероциклические остатки включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-оеил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, и их N-оксиды.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, соли трехвалентного железа, соли двухвалентного железа, литиевые, магниевые, соли трехвалентного марганца, соли двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Конкретные варианты включают аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли в твердой форме могут существовать в более чем одной кристаллической структуре, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтинол, 2-диметиламиноэтинол, этиноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.д.

Если соединение настоящего изобретения является основанием, то соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминову, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и т.п. Конкретные варианты осуществления включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Следует понимать, что, как используется в данном описании, ссылки на соединения формулы I также подразумевают включение фармацевтически приемлемых солей.

Примером изобретения является применение соединений, описанных в примерах и в данном описании. Конкретные соединения в рамках настоящего изобретения включают соединение, которое выбирают из группы, состоящей из соединений, описанных в последующих примерах, и их фармацевтически приемлемых солей, их индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.

Рассматриваемые соединения являются пригодными в способе, вызывающем антагонизм активности орексинового рецептора у пациентов, таких как млекопитающие, которые нуждаются в таком ингибировании, включающем введение эффективного количества соединения. Настоящее изобретение направлено на применение описанных в данном описании соединений в качестве антагонистов активности орексинового рецептора. Помимо приматов, в частности людей, согласно способам настоящего изобретения может быть проведено лечение различных других млекопитающих. Настоящее изобретение направлено на соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль для применения в медицине. Также настоящее изобретение направлено на применение соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, вызывающего антагонизм активности орексинового рецептора или для лечения указанных в данном описании расстройств или заболеваний людей и животных.

Обычно субъектом воздействия в настоящих способах является млекопитающее, такое как человек мужского или женского пола. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество рассматриваемого соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринарный врач, медицинский доктор или другой практикующий врач. Установлено, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические нарушения посредством обработки пациента, пораженного заболеванием, эффективным количеством соединения настоящего изобретения. Используемые в данном описании термины «обработка» и «обрабатывание» относятся ко всем процессам, при которых возможно замедление, нарушение, подавление, контролирование или прекращение прогрессирования описанных в данном описании неврологических и психиатрических нарушений, но необязательно приводящим к полному устранению всех симптомов нарушения, а также к профилактической терапии указанных выше патологических состояний, в частности, у пациента, предрасположенного к такому заболеванию или нарушению. Термин «введение» соединения должен пониматься как означающий обеспечение соединением изобретения или пролекарством соединения изобретения нуждающегося в нем индивидуума.

Используемый в данном описании термин «композиция» предназначен для включения продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах. Данный термин по отношению к фармацевтической композиции предназначен для включения продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), который составляет носитель, а также любой другой продукт, который образуется, непосредственно или опосредованно, из комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или посредством диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или посредством других типов реакций и взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Таким образом, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает любую композицию, полученную путем смешения соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Под «фармацевтически приемлемым» понимается носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не должен оказывать вредного воздействия на реципиента.

Полезные свойства соединений согласно настоящему изобретению в качестве антагонистов OX1R и/или OX2R рецепторов могут быть легко определены без трудоемких исследований посредством хорошо известной в данной области методологии, включающей «FLIPR Ca²⁺ проточный анализ» (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 2001). В стандартном эксперименте была установлена антагонистическая активность соединений настоящего изобретения в отношении рецепторов ОХ1 и ОХ2. Для внутриклеточного измерения кальция были выращены клетки яичников китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рецептор орексин-1 крысы или рецептор орексин-2 человека, в среде Дульбекко, модифицированной по способу Исков, содержащей 2 мМ L-глютамина, 0,5 г/мл G418, 1% гипоксантинтимидиновой добавки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% активированной теплом фетальной телячий сыворотки (FCS). Клетки высеивали по 20000 клеток/лунка в черные 284-луночные стерильные планшеты Бектон-Дикинсон с прозрачным дном, покрытые поли-D-лизином. Все реагенты от GIBCO-Invitrogen Corp. Засеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В качестве агониста готовили исходный раствор ала-6,12 орексина-А человека в виде 1 мМ раствора в 1% бычьем сывороточном альбумине (BSA) и разбавленном в буфере для анализа (сбалансированный солевой раствор Хенкса, содержащий 20 мМ HEPES, 0,1% BSA и 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4) для использования в анализе при конечной концентрации 70 пМ. Исследуемые соединения получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО, затем разбавленного в 384-луночных планшетах сначала ДМСО, затем буфером для анализа. В день исследования клетки промывали 3 раза 100 мкл буфера для анализа и затем инкубировали в течение 60 минут (37°С, 5% СО₂) в 60 мкл буфера для анализа, содержащего 1 мкМ эфир Fluo-4AM, 0,02% плюрониловой кислоты и 1% BSA. Затем раствор, содержащий краситель, отсасывали и клетки промывали 3 раза 100 мкл буфера для анализа, оставляя в каждой лунке по 30 мкл данного буфера. Внутри флуориметрического визуализирующего планшет-ридера (FLIPR, Molecular Devices) к планшету добавляли исследуемые соединения в объеме 25 мкл, инкубировали в течение 5 минут и в конце добавляли 25 мкл агониста. Флуоресценцию измеряли для каждой лунки с 1 секундными интервалами в течение 5 минут и высоту каждого пика флуоресценции сравнивали с высотой пика флуоресценции, индуцированной 70 пМ Ала-6,12 орексина-А с буфером вместо антагониста. Для каждого антагониста было определено значение IC₅₀ (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% ответа агониста). Посредством данных анализов может быть определена истинная активность антагониста орексинового рецептора для соединения, которое может быть использовано в настоящем изобретении.

В частности, соединения следующих примеров обладают активностью антагонизировать рецептор орексин-1 крысы и/или рецептор орексин-2 человека в указанных выше анализах в основном с IC₅₀ менее чем примерно 50 мкМ. Многие соединения настоящего изобретения обладают активностью антагонизировать рецептор орексин-1 крысы и/или рецептор орексин-2 человека в указанных выше анализах с IC₅₀ менее чем примерно 100 мкМ. Такие результаты показывают истинную активность соединений при использовании их в качестве антагонистов рецептора орексин-1 и/или рецептора орексин-2. Также настоящее изобретение включает соединения, входящие в объем изобретения, которые обладают активностью в качестве агонистов рецептора орексин-1 и/или рецептора орексин-2. По отношению к другим диазепановым соединениям настоящие соединения проявляют неожиданные свойства, например, в отношении увеличенной биологической доступности, метаболической стабильности, зависимого от времени ингибирования и/или селективности в отношении других рецепторов.

Орексиновые рецепторы принимают участие во множестве различных биологических функций. Это предполагает возможную роль данных рецепторов в различных патологических процессах у человека и у других видов. Соединения настоящего изобретения полезны при лечении, профилактики, улучшении контролирования или снижении опасности различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с орексиновыми рецепторами, включая одно или несколько из следующих патологических состояний или заболеваний: бессонница, нарушение сна, включая увеличение качества сна, улучшение качества сна, увеличение эффективности сна, увеличение продолжительности сна; увеличение значения, которое рассчитывается исходя из времени, которое субъект спит, деленное на время, в течение которого субъект пытается заснуть; улучшение начального этапа сна; понижение скрытой сонливости или наступления сна (время, которое требуется, для того чтобы заснуть); снижение затруднений при засыпании; увеличение продолжительности сна; снижение числа пробуждений во время сна; снижение числа промежуточных пробуждений во время сна; снижение ночной активности; снижение времени проведенного после пробуждения до следующего наступления сна; увеличение общего количества сна; снижение разделения сна; изменение временного режима, частоты или продолжительности стадий быстрого сна; изменение временного режима, частоты или продолжительности стадий медленного сна (т.е. стадий 3 или 4); увеличение количества и процента стадии сна 2; активацию медленного сна; увеличение ЭЭГ-дельта активности во время сна; снижение количества ночных пробуждений, особенно пробуждений ранним утром; увеличение внимательности в течение дня, снижение сонливости в течение дня; лечение или снижение чрезмерной сонливости в течение дня; увеличение удовлетворения от глубокого сна; увеличение продолжительности сна; идиопатическая бессонница, проблемы со сном; бессонница; гиперсомния идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся гиперсомния, наследственная гиперсомния,