Новые замещенные диазаспиропиридиноновые производные для применения в лечении мсн-1-опосредованных заболеваний

Новые замещенные диазаспиропиридиноновые производные для применения в лечении мсн-1-опосредованных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к арил- и гетероарилзамещенным диазаспиропиридиноновым производным, обладающим антагонистической активностью в отношении меланинконцентрирующего гормона (MCH), в частности активностью в отношении MCH-1. Изобретение также относится к их получению, включающим их композициям и их применению в качестве лекарственного средства.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Меланинконцентрирующий гормон (MCH) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 19-аминокислот, который в основном продуцируется нейронами гипоталамуса, широко распространенными в центральной нервной системе (ЦНС) (J. Comp. Neurol. (1992) 319, 218-245). MCH осуществляет свои эффекты опосредованно через два G белоксвязанных рецептора (GPCR), обозначаемых как MCH-1 и MCH-2 (описаны в Doggrell, 2003). В то время как у грызунов экспрессируется только MCH-1-рецептор, у человека и приматов имеет место экспрессия обоих рецепторов, MCH-1 и MCH-2 (Genomics (2002), 79, 785-792). Изначально MCH-1-рецептор считался ценной мишенью для лечения ожирения, поскольку MCH активирует пищевое поведение у грызунов (Nature (1996), 380, 243-247). Однако недавно было показано, что антагонизм MCH-1 дает анксиолитические и антидепрессивные профили у грызунов (Nat. Med. (2002) 8, 825-830; Neuropharmacology (2004), 46, 457-467; Neuropsychopharmacology (2006), 31(1), 112-120; Neuropsychopharmacology (2006), 31(6), 1135-1145). Таким образом, в настоящее время считается общепринятым, что MCH-рецепторы, в частности MCH-1-рецептор, являются важной мишенью при лечении спектра аффективных расстройств (Eur. J. Neuroscience (2000) 12, 1194-1216).

мРНК MCH-1-рецептора и белок распространены в различных ядрах гипоталамуса, включая паравентрикулярное ядро, и некоторых лимбических структурах, все из которых участвуют в регуляции эмоций и стресса (Eur. J. Neuroscience (2000) 12, 1194-1216). Кроме того, плотное мечение было обнаружено в прилегающей к ядру оболочке (J. Comp. Neurol. (2001) 435, 26-40). Было обнаружено, что инъекция MCH непосредственно в паравентрикулярное ядро повышает уровень в плазме адренокортикотропного гормона (ACTH) и изменяет архитектуру сна (Verret et al. 2003, BMC Neurosci 4:19). MCH также индуцирует выделение кортикотропинвысвобождающего гормона (CRF) из гипоталамических эксплантатов, эффект, который является чувствительным к блокаде антагонистом MCH-1-рецептора (J. Neuroendrocrinol. (2003) 15, 268-2729). Таким образом, представляется вероятным, что стимуляция MCH-1-рецепторов вызывает активацию оси гипоталамус - гипофиз - надпочечники (HPA) через повышение выделения CRF. Инъекция MCH в прилегающую к ядру оболочку, где в большом количестве присутствует MCH-1-рецептор, усиливала неподвижность в испытании вынужденного плавания у крыс, что говорит об усилении депрессивного поведения (Soc. Neurosci. Abstr. (2004) 763,9). Более того, Borowsky et al. (Nat. Med. (2002) 8, 825-830) сообщали об антагонисте MCH-1, SNAP-7941, который показал антидепрессант- и анксиолитикподобные действия в испытаниях грызунов, подтверждая роль в отношении MCH-1-рецептора при депрессии и состоянии беспокойства.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время многие компании предпринимают активные попытки разработки антагонистов MCH-1, и были сообщения в некоторых патентных публикациях о самых различных типах структур, большей частью в связи с регулированием приема пищи и потребления энергии (Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(10)). Большинство MCH-антагонистов, о которых были сообщения, включают основной центр и две (гетеро)ароматические части, соединенные линкерами. WO 2005/085200 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd) раскрывает пиридиноновые, пиримидиноновые и пиридазиноновые производные для применения в качестве антагонистов MCH-1. WO 2003/033480, WO 2003/033476 и WO 2005/05042541 (Glaxo Group Limited), WO 2004/024702 (Boehringer Ingelheim Pharma GMBH & Co. KG) и WO 2005/103039 (Neurocrine Biosciences Inc.) раскрывают различные бициклические гетероциклы, такие как тиенопиримид-4-он-, бензопиримид-4-он- и фталимидпроизводные, для применения в качестве антагонистов MCH-1. WO 2003/097047 и WO 2005/040157 (Eli Lilly and Company) и WO 2005/070925 (Aventis Pharma Deutschland GmbH) сообщают о различных ароматических 5-членных кольцевых гетероциклах, таких как оксазольные и оксадиазольные производные, для применения в качестве антагонистов MCH-1. WO 2004/011438 и WO 2005/070898 (Aventis Pharma Deutschland GMBH) раскрывают диарилзамещенные циклические карбамидные производные в качестве антагонистов MCH-1.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача, на решение которой было направлено настоящее изобретение, состоит в предоставлении соединения, обладающего сродством связывания в отношении рецепторов меланинконцентрирующего гормона (MCH), в частности, в отношении MCH-1-рецепторов, в частности, в качестве антагониста.

Более того, было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют очень низкие взаимодействия с hERG-каналами или никакого взаимодействия, при этом такие взаимодействия являются нежелательными, но в значительной степени связаны с соединениями предшествующего уровня техники. Следовательно, соединения по настоящему изобретению являются предпочтительными по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники благодаря, по существу, отсутствию их взаимодействий с hERG-каналами и отсутствию QT-пролонгации.

Поставленная задача достигается с помощью нового замещенного диазаспиропиридинонового производного в соответствии с общей формулой (I)

его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, его N-оксидной формы или его четвертичной аммониевой соли, где

А представляет собой радикал формулы (II)

где k, l, m, n, каждый независимо друг от друга, представляют собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что (k+l) и (m+n) равно 2, 3, 4 или 5; где один из -СН₂-фрагментов может быть заменен на атом О; и где каждый из -СН₂-фрагментов может быть замещен оксогруппой;

X представляет собой СН или N;

R³ выбран из группы, включающей водород, С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил и С_1-5алкилоксикарбонил;

R⁴, R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, включающей водород, галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, С_1-3алкил и C_1-3алкилокси;

р представляет собой целое число, равное нулю, 1, 2 или 3;

q представляет собой целое число, равное нулю, 1, 2 или 3;

Y¹, Y³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, включающей простую связь, О, NR⁷, S, SO и SO₂; где R⁷ выбран из группы, включающей водород и C_1-3алкил;

Y² представляет собой насыщенный или ненасыщенный C_1-6углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, где один или несколько атомов водорода могут быть необязательно заменены радикалом, выбранным из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио и формил;

В представляет собой 6-членное кольцо, содержащее ноль, 1, 2 или 3 атома азота, необязательно замещенное r количеством заместителей R⁶, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей водород, галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси; и где r представляет собой целое число, равное нулю, 1 или 2; или два заместителя R⁶ могут быть объединены в радикал -CH₂CH₂CH₂- или -OCH₂O-;

алкил представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное число атомов углерода; где этот радикал, необязательно, может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио и формил;

арил представляет собой нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси;

галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В рамках настоящей заявки фраза "соединения в соответствии с настоящим изобретением" означает соединение в соответствии с общей формулой (I), его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его N-оксидную форму или его четвертичную аммониевую соль.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной соли, его N-оксидной формы или его четвертичной аммониевой соли.

Изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения расстройства или заболевания, восприимчивого к антагонизму MCH-рецептора, в частности к антагонизму MCH-1-рецептора, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному субъекту соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления изобретения указанное расстройство или заболевание выбрано из группы, включающей психиатрические расстройства, включая, но не ограничиваясь этим, состояние беспокойства, расстройства пищевого поведения, аффективные расстройства, такие как биполярные расстройства и депрессия, психозы, такие как шизофрения, и расстройства сна; ожирение; диабет; сексуальные расстройства и неврологические расстройства.

Изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства и для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства или заболевания, восприимчивого к антагонизму MCH-рецептора, в частности к антагонизму MCH-1-рецептора.

В частности, изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения психиатрических расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, состояние беспокойства, расстройства пищевого поведения, аффективные расстройства, такие как биполярные расстройства и депрессия, психозы, такие как шизофрения, и расстройства сна. Кроме того, соединение можно применять для лечения ожирения, диабета, сексуальных расстройств и неврологических расстройств.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, в частности в соответствии с формулой (I), также может быть подходящим в качестве дополнительного лечения или комбинированного лечения и/или предупреждения перечисленных выше заболеваний, в частности для предупреждения и/или лечения психиатрических расстройств в сочетании с антидепрессантами, транквилизаторами и/или нейролептическими средствами, которые в настоящее время являются доступными или находятся в стадии разработки или которые станут доступны в будущем, в частности для улучшения эффективности и/или начала действия. Это оценивали на моделях грызунов, в которых было показано, что антидепрессанты, транквилизаторы и/или нейролептические средства являются активными. Например, соединения оценивали в комбинации с антидепрессантами, транквилизаторами и/или нейролептическими средствами для ослабления индуцированной стрессом гипертермии.

Изобретение, следовательно, также относится к применению соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, выбранными из группы, включающей антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептические средства, к фармацевтической композиции, включающей соединения по настоящему изобретению и одно или несколько других соединений, выбранных из группы, включающей антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептические средства, а также к способу получения таких фармацевтических композиций.

Изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, выбранными из группы соединений, снижающих уровень липидов, для предупреждения и/или лечения ожирения, к фармацевтической композиции, включающей соединения по настоящему изобретению и одно или несколько других соединений, выбранных из группы соединений, снижающих уровень липидов, а также к способу получения таких фармацевтических композиций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где k, l, m, n, каждый независимо друг от друга, представляют собой целое число, равное 1, 2 или 3, при условии, что (k+l) и (m+n) равно 2, 3 или 4.

В одном варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где A выбран из группы радикалов (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10), (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6), (e-1), (e-2), (e-3), (e-4), (e-5), (e-6), (f-1), (f-2), (f-3) и (f-4), как показано ниже, где один из -CH₂-фрагментов может быть заменен группой O и где каждый из -CH₂- фрагментов может быть замещен оксогруппой.

В рамках настоящей заявки становится понятным, что показанные выше радикалы могут быть введены в формулу (I) справа налево или слева направо, т.е. каждый конец радикала может быть присоединен либо к радикалу R³, либо к арил/гетероарильному радикалу в формуле (I).

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где A выбран из группы, включающей (a-1), (b-1), (b-3), (b-5) и (c-2).

В другом варианте воплощения изобретения, в случае, когда один из -CH₂-фрагментов в радикале в соответствии с формулой (II) заменен -O-, A представляет собой радикал в соответствии с формулой (cc-2), как показано ниже.

В другом варианте воплощения изобретения, когда один из -CH₂-фрагментов в радикале в соответствии с формулой (II) замещен оксо, A представляет собой радикал в соответствии с (aa-1) или (bb-1), как показано ниже.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где R³ выбран из группы, включающей водород, С_3-6циклоалкил и С_1-5алкил, в частности, из группы, включающей водород, С_3-5циклоалкил и C_1-3алкил, в частности, из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и циклопропил.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где X представляет собой СН или азот.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где каждый из R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, галоген, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где р равно нулю или 1.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где q равно нулю.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где Y¹ и Y³ каждый, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей простую связь и О.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где Y² выбран из группы, включающей -СН₂-, -СН₂СН₂- и -СН=СН-.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где B выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; в частности, из группы, включающей фенил, пиридинил и пиридазинил; в частности, B представляет собой фенил.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где B замещен одним галогеновым заместителем, в частности фтором или галогеном.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где фрагмент B-Y¹-Y²-Y³ выбран из радикалов (a1-1)-(d1-5), представленных ниже, необязательно замещенных r количеством заместителей R⁶, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси; и где r представляет собой целое число, равное 1 или 2; или два заместителя R⁶ могут быть объединены в радикал -CH₂CH₂CH₂- или -OCH₂O-.

В другом варианте воплощения изобретения фрагмент B-Y¹-Y²-Y³ выбирают из радикалов (a1-2), (a1-3) и (a1-5), необязательно замещенных r количеством заместителей R⁶, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси; и где r представляет собой целое число, равное 1 или 2; или два заместителя R⁶ могут быть объединены в радикал -CH₂CH₂CH₂- или -OCH₂O-.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где применимо одно или несколько, в сочетании или отдельно, следующих ограничений:

- k, l, m, n, каждый независимо друг от друга, представляют собой целое число, равное 1, 2 или 3, при условии, что (k+l) и (m+n) равно 2, 3 или 4;

- А выбран из группы радикалов (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10), (с-1), (с-2), (с-3), (с-4), (с-5), (с-6), (с-7), (с-8), (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6), (e-1), (e-2), (e-3), (e-4), (e-5), (e-6), (f-1), (f-2), (f-3) и (f-4), где один из -СН₂-фрагментов может быть замещен группой О; и где каждый из -СН₂-фрагментов может быть замещен оксогруппой; или

- А выбран из группы, включающей (а-1), (b-1), (b-3), (b-5) и (с-2); или

- А представляет собой радикал в соответствии с формулой (сс-2); или

- А представляет собой радикал в соответствии с (аа-1) или (bb-1);

- R³ выбран из группы, включающей водород, С_3-6циклоалкил и С_1-5алкил, в частности из группы, включающей водород, С_3-6циклоалкил и C_1-3алкил, в частности из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и циклопропил;

- X представляет собой СН;

- каждый из R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбран из группы, включающей водород, галоген, С_1-3алкил и C_1-3алкилокси;

- р равно нулю или 1;

- q равно нулю;

- Y¹ и Y³, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей простую связь и O;

- Y² выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂- и -CH=CH-;

- B выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; в частности из группы, включающей фенил, пиридинил и пиридазинил; в частности, B представляет собой фенил;

- B замещен одним галогеновым заместителем, в частности фтором или галогеном;

- B-Y¹-Y²-Y³ выбран из радикалов (a1-1)-(d1-5), необязательно замещенных r количеством заместителей R⁶, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси; и где r представляет собой целое число, равное 1 или 2; или два заместителя R⁶ могут быть объединены в радикал -CH₂CH₂CH₂- или -OCH₂O-; или

- B-Y¹-Y²-Y³ выбран из радикалов (a1-2), (a1-3) и (a1-5), необязательно замещенных r количеством заместителей R⁶, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил, C_1-3алкил и C_1-3алкилокси; и где r представляет собой целое число, равное 1 или 2; или два заместителя R⁶ могут быть объединены в радикал -CH₂CH₂CH₂- или -OCH₂O-.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где

A выбран из группы, включающей (a-1), (b-1), (b-3), (b-5) и (c-2),

X представляет собой СН или N;

R³ выбран из группы, включающей водород, С_3-6циклоалкил и C_1-5алкил;

R⁴, R⁵, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, галоген, С_1-3алкил и C_1-3алкилокси;

р представляет собой целое число, равное нулю или 1;

q представляет собой целое число, равное нулю;

фрагмент B-Y¹-Y²-Y³ выбран из радикалов (a1-2), (a1-3) и (a1-5), необязательно замещенных r количеством заместителей R⁶

R⁶ представляет собой галогеновый заместитель; и где r представляет собой целое число, равное 1 или 2.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где

А выбран из группы, включающей (а-1), (b-1), (b-3), (b-5) и (с-2),

X представляет собой СН или N;

R³ выбран из группы, включающей водород, С_3-6циклоалкил и C_1-3алкил;

R⁴, R⁵, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, галоген, С_1-3алкил и C_1-3алкилокси;

р представляет собой целое число, равное нулю или 1;

q представляет собой целое число, равное нулю;

Y¹, Y³, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей простую связь или О;

Y² представляет собой насыщенный или ненасыщенный С_1-6углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью; и

В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним галогеновым заместителем R⁶.

В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, где

А выбран из группы, включающей (а-1) или (b-1);

X представляет собой СН;

R³ представляет собой метил;

R⁴, R⁵, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород или галоген;

р представляет собой целое число, равное нулю или 1;

q представляет собой целое число, равное нулю;

Y¹ представляет собой простую связь;

Y³ представляет собой О;

Y² представляет собой CH₂; и

B представляет собой фенил.

В рамках настоящей заявки алкил представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное число атомов углерода, т.е. когда указан C_1-3алкил, алкильный радикал может содержать от 1 до 3 атомов углерода; или когда указан C_1-5алкил, алкильный радикал может содержать от 1 до 5 атомов углерода. Каждый радикал необязательно может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио и формил. Предпочтительно, алкил представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. Другие радикалы, охватываемые этим определением, представляют собой, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, фторметил, дифторметил и трифторметил.

В рамках настоящей заявки C_3-6циклоалкил как группа или часть группы означает циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. C_3-6циклоалкил, необязательно, может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио и формил.

В рамках настоящей заявки арил представляет собой нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, карбоксил, нитро, тио, формил и C_1-3алкилокси.

В рамках настоящей заявки галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительно галоген представляет собой фтор, хлор или бром.

В рамках настоящей заявки, если не указано иное, связь может быть любой связью, включая ковалентную связь, простую связь, двойную связь, тройную связь, координационную связь и водородную связь.

Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль определена так, что она включает терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную солевую форму, которую может образовывать соединение формулы (I). Указанная соль может быть получена путем обработки оснόвной формы соединения формулы (I) подходящей кислотой, например неорганической кислотой, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органической кислотой, например уксусной кислотой, гликолевой кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, оксиянтарной кислотой, виноградной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламиновой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.

С другой стороны, указанная форма кислотно-аддитивной соли может быть преобразована в форму свободного основания путем обработки подходящим основанием.

Соединение в соответствии с формулой (I), содержащее кислотный протон, также может быть преобразовано в терапевтически активную форму соли присоединения нетоксичного металла или амина (основно-аддитивной соли) при помощи обработки подходящим органическим и неорганическим основанием. Подходящие формы оснόвных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гибраминовые соли и соли с аминокислотами, например аргинин и лизин.

С другой стороны, указанная форма соли может быть преобразована в свободную форму при помощи подходящей кислоты.

Термин «аддитивная соль», как он используется в рамках настоящей заявки, также включает сольват, который может образовывать соединение формулы (I), а также его соль. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты и алкоголяты.

N-оксидная форма соединения формулы (I) подразумевает включение соединения формулы (I), в котором один или несколько атомов азота являются окисленными до так называемых N-оксидов, в частности таких N-оксидов, где один или несколько третичных атомов азота (например, пиперазинильного или пиперидинильного радикала) являются N-окисленными. Такие N-оксиды легко могут быть получены специалистами в данной области без каких-либо изобретательских навыков, и они являются очевидной альтернативой для соединения формулы (I), поскольку эти соединения являются метаболитами, которые образуются путем окисления в организме человека после их приема. Как это общеизвестно, окисление обычно является первой стадией метаболизма лекарственного средства (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, стр.70-75). Также является общеизвестным, что форма метаболита соединения также может быть введена человеку вместо соединения как такового, по сути, с аналогичным эффектом.

Соединение формулы (I) может быть преобразовано до соответствующей N-оксидной формы, следуя процедурам, известным в данной области техники для преобразования трехвалентного азота в форму его N-оксида. Указанная реакция N-окисления, как правило, может быть осуществлена путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например бензолкарбопероксокислоту или галогензамещенную бензолкарбопероксокислоту, например 3-хлорбензолкарбопероксокислоту, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Четвертичная аммониевая соль соединения формулы (I) определяет указанное соединение, которое может быть образовано путем реакции между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, в частности, метилйодид и бензилйодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко отщепляемыми группами, такие как, например, алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-пара-толуолсульфонаты. Четвертичная аммониевая соль содержит по меньшей мере один положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетатный и ацетатный ионы.

Изобретение также включает производное (обычно называемое "пролекарство") фармакологически активного соединения по настоящему изобретению, в частности, в соответствии с формулой (I), которое разлагается in vivo с образованием соединения по настоящему изобретению. Пролекарства являются обычно (но не всегда) более низкоактивными на целевом рецепторе, чем соединения, на которые они разлагаются. Пролекарства особенно полезны, когда желаемое соединение обладает химическими или физическими свойствами, которые делают его введение затруднительным или неэффективным. Например, желаемое соединение может быть лишь слаборастворимым, оно может плохо транспортироваться через слизистый эпителий или оно может иметь нежелательно короткий период полужизни в плазме. Более подробное обсуждение пролекарств можно найти в Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176 и Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

Форма пролекарства фармакологически активного соединения по настоящему изобретению в основном представляет собой соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его N-оксид или его четвертичную аммониевую соль, содержащее кислотную группу, которая является этерифицированной или амидированной. Такие этерифицированные кислотные группы включают группы формулы -COOR^X, где R^X представляет собой C_1-6алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:

Амидированные группы включают группы формулы - CONR^yR^z, где R^y представляет собой H, C_1-6алкил, фенил или бензил, и R^z представляет собой -OH, H, C_1-6алкил, фенил или бензил. Соединение по настоящему изобретению, содержащее аминогруппу, может быть модифицировано при помощи кетона или альдегида, такого как формальдегид, с образованием основания Манниха. Это основание будет гидролизоваться с кинетикой первого порядка в водном растворе.

В рамках настоящей заявки соединение по настоящему изобретению по существу включает все его стереохимически изомерные формы. Термин "стереохимически изомерная форма", как он используется в настоящей заявке, определяет все возможные стереохимически изомерные формы, которые соединение формулы (I) может иметь. Если не упомянуто или указано иное, то химическое обозначение соединения обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь E- или Z-стереохимию по указанной двойной связи. Таким образом, все стереохимически изомерные формы соединения формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Следуя номенклатуре CAS, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, обозначение R или S дается (на основании правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) хиральному центру с самым маленьким порядковым номером, ссылочному центру. Конфигурация второго стереогенного центра указывается с использованием соответствующих обозначений [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда определен как ссылочный центр, и [R*,R*] указывает центры с одинаковой хиральностью, а [R*,S*] указывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с самым маленьким порядковым номером в молекуле имеет S-конфигурацию и второй центр имеет R-конфигурацию, то стереообозначение будет представлено как S-[R*,S*]. Когда используются "α" и "β", положение наиболее высокоприоритетного заместителя по асимметричному атому углерода в кольцевой системе, содержащей наименьшее число колец, произвольно находится всегда в "α" положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение наиболее высокоприоритетного заместителя по другому асимметричному атому углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединении формулы (I)) относительно положения наиболее высокоприоритетного заместителя по ссылочному атому обозначают как "α", если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или "β", если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.

В рамках настоящей заявки соединение по настоящему изобретению по существу включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках настоящей заявки химический элемент, в частности когда он указан в связи с соединением формулы (I), включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента, встречающиеся в природе или полученные синтетическим путем, с естественным содержанием изотопа или в изотопно обогащенной форме. В частности, когда указан водород, должно быть понятно, что он относится к ¹H, ²H, ³H и их смесям; когда указан углерод, должно быть понятно, что он относится к ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C и их смесям; когда указан азот, должно быть понятно, что он относится к ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N и их смесям; когда указан кислород, должно быть понятно, что он относится к ¹⁴O, ¹⁵O, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O и их смесям; и когда указан фтор, должно быть понятно, что он относится к ¹⁸F, ¹⁹F и их смесям.

Следовательно, соединение по настоящему изобретению по существу включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое соединением, меченным радиоактивным изотопом, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были замещены одним из их радиоактивных изотопов. Что касается термина "соединение, меченное радиоактивным изотопом", он означает любое соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую кислотно- или основно-аддитивную соль, его N-оксидную форму или его четвертичную аммониевую соль, которое содержит, по меньшей мере, один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитроном или гаммаизлучающими радиоактивными изотопами. Для способов связывания с радиолигандом (анализ мембранных рецепторов) ³H-атом или ¹²⁵I-атом представляет собой атом, выбранный для замещения. Для получения изображения наиболее широко используемые позитрониспускающие радиоактивные изотопы (PET) представляют собой