Соединения ди(ариламино)арила

Соединения ди(ариламино)арила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям ди(ариламино)арила, которые можно использовать в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, особенно в фармацевтических композициях для лечения онкологических заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак легких вызывается беспорядочным ростом трахеальных, бронхиальных и/или альвеолярных клеток в результате утраты их нормальных функций. Количество людей, которые умирают от рака легких, составляет самую большую часть от полного количества смертей от рака (17%), и во всем мире около 1,3 миллиона людей умирают от рака легких ежегодно.

Лечение рака легких подразделяют на три основных категории: хирургические операции (хирургическая терапия), лечение противораковыми агентами (химиотерапия) и радиоактивное облучение (радиационная терапия), но эффективность лечения будет меняться в зависимости от типа тканей рака легких. Например, несмотря на то, что точный диагноз рака легких осуществляется патофизиологом на основании его цитогистопатологического диагноза микроскопического образца, мелкоклеточный рак легких, который составляет около 20% от всех случаев рака легких, к моменту обнаружения уже развивается до поздней стадии, так как он обычно характеризуется высокой степенью злокачественности, и быстро разрастается и распространяется, и очень часто дает метастазы в другие органы. По этой причине химиотерапию и/или радиационную терапию часто используют для лечения указанного типа рака, но прогноз бывает неудовлетворительным, так как мелкоклеточный рак легких часто дает рецидивы, несмотря на то, что он относительно восприимчив к указанным типам терапии. С другой стороны, в случае немелкоклеточного рака легких, который составляет остальные около 80%, хирургическую терапию рассматривают как возможную до определенной стадии, но существует мало возможностей применять хирургические операции на следующих стадиях, на которых для лечения используют, главным образом, химиотерапию и/или радиационную терапию.

Таким образом, при любом из типов рака легких химиотерапия является преимущественным выбором терапии.

EGFR представляет собой рецептор тирозинкиназы и, будучи активированным в результате связывания с лигандом, вызывает фосфорилирование тирозиновых остатков во внутриклеточных участках рецепторов и после этого индуцирует последующую активацию цитоплазмических белков, тем самым облегчая дифференцирование и рост клеток (Clinical Cancer Research, 12(18), 2006, p. 5268-5272). Обнаружено, что EGFR сверхэкспрессируется в различных злокачественных опухолях (Journal Cellular Physiology, 194(1), 2003, p. 13-19), и показано, что сверхэкспрессия EGFR является фактором, ответственным за неудовлетворительные прогнозы раковых заболеваний (Annals of Oncology, 15(1), 2004, p. 28-32, Journal of Clinical Oncology, 21(20), 2003, p. 3798-3807). В последние годы наблюдалось, что ингибиторы EGFR оказывают высокий клинический эффект в отношении ограниченной популяции пациентов с немелкоклеточным раком легких, и имеются сообщения о том, что происходит активная мутация EGFR у пациентов такого сегмента (N. Engl. J. Med. 350, 2004, p. 2129-2139, Science 304, 2004, p. 1497-1500, Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 2004, p. 13306-13311). В результате конформационного изменения АТФ-связывающего сайта EGFR, такой мутантный EGFR конститутивно активируется даже в отсутствие лигандной стимуляции и, тем самым, вызывает перерождение клеток в раковые. Известно также, что в раковых клетках, содержащих такие мутантные EGFR, они вызывают апоптоз под действием гефитиниба или эрлотиниба, известных как ингибиторы EGFR, приводя к уменьшению размера опухоли (Nat. Rev. Cancer 7, 2007, p. 169-181).

ALK (киназа анапластической лимфомы) представляет собой рецептор тирозинкиназы и является белком, содержащим трансмембранный участок в средней части, ограниченный участком тирозинкиназы с карбоксил-концевой стороны и внеклеточным участком с амино-концевой стороны. Ранее сообщалось, что ALK полной длины экспрессируется в нескольких типах раковых клеток эктодермального происхождения (например, в нейробластоме, глиобластоме, в клетках рака груди, в меланоме) (непатентный документ 1). Сообщалось также, что в некоторых случаях злокачественной лимфомы человека ген ALK слит с другим геном (например, геном NPM, геном CLTCL, геном TFG) в результате хромосомальной транслокации, и поэтому продуцирует онкогенную гибридную тирозинкиназу (Science, vol. 263, p. 1281, 1994; Blood, vol. 86, p. 1954, 1995; Blood, vol. 95, p. 3204, 2000; Blood, vol. 94, p. 3265, 1999). Известно также, что в случае воспалительной миофибробластической опухоли ген ALK слит с другим геном (например, геном CARS, геном SEC31L1) в результате хромосомальной транслокации, и поэтому продуцирует гибридную тирозинкиназу (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol. 83, p. 1255, 2003; International Journal of Cancer, vol. 118, p. 1181, 2006). Большинство молекул-партнеров (включая EML4 (белки, ассоциированные с микротрубочками иглокожих, подобные белку-4)), которые гибридизуются с ALK, содержат комплексообразующий домен, и образующиеся гибридные продукты непосредственно также, по-видимому, образуют комплексы. Указанное комплексообразование будет индуцировать неконтролируемую активность тирозинкиназы ALK и аномальную активацию внутриклеточных сигналов, вызывая, тем самым, развитие ракового заболевания (Cellular and Molecular Life Science, vol. 61, p. 2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol. 8, p. 11, 2008).

Более того, последние сообщения указывают на присутствие гибридного белка TPM4-ALK при эзофагеальном раке, причем результаты получены с помощью методик протеомного анализа (World Journal of Gastroenterology, vol. 12, p. 7104, 2006; Journal Molecular Medicine, vol. 85, p. 863, 2007). Далее, уже после даты приоритета рассматриваемой заявки, было подтверждено присутствие гибридного гена EML4 и ALK в образцах, полученных у пациентов с раком легких, и сообщалось также, что указанный гибридный ген EML4-ALK является канцерогенным и является причинным геном рака, и что ингибиторы его киназной активности подавляют рост различных клеток, в которых экспрессируется гибридный белок EML4-ALK (патентный документ 1 и непатентный документ 2). В указанных документах показано также, что ингибиторы гибридного белка EML4-ALK можно использовать в качестве терапевтических агентов при раке легких у пациентов с EML4-ALK полинуклеотид-позитивным раком легких.

Упомянутые выше гефитиниб и эрлотиниб, которые являются ингибиторами EGFR и которые, как известно, можно использовать в качестве терапевтических агентов при немелкоклеточном раке легких, имеют следующую химическую структуру.

Более того, патентный документ 1, опубликованный после даты приоритета рассматриваемой заявки, раскрывает следующие соединения (причем каждое из них известно как ингибитор ALK), как примеры соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении гибридного белка EML4-ALK, и также раскрывает реальные значения их ингибирующей активности в отношении гибридного белка EML4-ALK (патентный документ 1). Следует заметить, что сокращения, принятые для следующих соединений, те же, что использованы в патентном документе 1.

Соответствующие им химические названия таковы: 4-[(3'-бром-4'-гидроксифенил)амино]-6,7-диметоксихиназолин (именуемый также WHI-P154) для соединения A; N-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[({[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}амино)метил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид для соединения B; 5-хлор-N⁴-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-N²-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-2,4-диамин для соединения C; и 2-[(5-бром-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]-N-метилбензолсульфонамид для соединения D.

Кроме того, сообщалось, что клетки лимфомы, экспрессирующие гибридный белок ALK, соединение, обладающее ингибирующей ALK активностью, WHI-P154, ингибирует рост клеток и индуцирует апоптоз (непатентный документ 3). Следует заметить, что WHI-P154 является тем же самым, что и представленное выше соединение A.

Аналогично, TAE684, представленное следующей формулой, известно в качестве ингибитора гибридного белка из гибридного гена гена NPM и гена ALK. Следует заметить, что указанное соединение является тем же самым, что и представленное выше соединение C.

TAE684 структурно отличается от соединений настоящего изобретения тем, что центральное кольцо, заключенное между двумя группами -NH, представляет собой хлорзамещенное пиримидиновое кольцо.

Кроме того, сообщалось, что TAE684 ингибирует распространение анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL) в результате своей ингибирующей активности в отношении NPM-ALK гибридного белка (непатентный документ 4). С другой стороны, несмотря на то, что в этом документе указано, что соединения, включая TAE684, обладают ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FAK), и поэтому их можно использовать для профилактики и/или лечения немелкоклеточного рака легких и мелкоклеточного рака легких, в нем отсутствует информация относительно реальных терапевтических эффектов при раке легких (патентный документ 2).

Уже после даты приоритета рассматриваемой заявки появились сообщения о том, что EML4-ALK экспрессируется в клетках немелкоклеточного рака легких (NCI-H2228), что TFG-ALK экспрессируется у пациентов с немелкоклеточным раком легких и что TAE684 ингибирует рост клеток немелкоклеточного рака легких (NCI-H2228) (патентный документ 1 и непатентные документы 5 и 6).

Дополнительные данные, содержащиеся в непатентном документе 6, свидетельствуют о том, что TAE684 обладает незначительной ингибирующей активностью (степень ингибирования: 7,5%) в отношении клеток HCC-827 (клетки, экспрессирующие мутантный белок EGFR) в указанных в документе условиях.

Кроме того, после даты приоритета рассматриваемой заявки в более позднем сообщении содержится указание на то, что TAE684 демонстрирует ингибирующую активность в отношении роста EGFR (мутация L858R)/клеток BaF (непатентный документ 7).

Патентный документ 1: European Patent Publication № EP 1914240.

Патентный документ 2: International Publication № WO 2004/080980.

Непатентный документ 1: International Journal of Cancer, vol. 100, p. 49, 2002.

Непатентный документ 2: Nature, vol. 448, no. 2, p. 561, 2007.

Непатентный документ 3: Laboratory Investigation, vol. 85, p. 1544, 2005.

Непатентный документ 4: Proceedings of the National Academy of Science, vol. 104, no. 1, p. 270, 2007.

Непатентный документ 5: Cell, vol. 131, p. 1190, 2007.

Непатентный документ 6: Proceedings of the National Academy of Science, vol. 104, no. 50, p. 19936, 2007.

Непатентный документ 7: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008 Proceedings, vol. 49, April 2008, p. 560, #2373.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ ДОЛЖНО РЕШИТЬ РАССМАТРИВАЕМОЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем изобретении предложено соединение, которое можно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, особенно в фармацевтических композициях для лечения онкологических заболеваний, и которое можно более безопасно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В результате обширных и интенсивных исследований соединений, которые можно использовать в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для лечения онкологических заболеваний, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение настоящего изобретения, ди(ариламино)арил, обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении киназной активности гибридных белков EML4-ALK и мутантных белков EGFR, и это соединение можно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для лечения онкологических заболеваний. Указанное открытие легло в основу настоящего изобретения.

Итак, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли, а также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент.

(где символы имеют указанные далее значения:

-X- представляет собой

(1) группу формулы (II) или

(2) группу формулы (III)

-R⁵ представляет собой

(1) -H,

(2) -OH,

(3) галоген,

(4) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(6) -S-низший алкил,

(7) циано,

(8) амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или

(9) циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, оксо, -OH, -O-низшего алкила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами (при условии, что триазиновое кольцо, к которому присоединен -R⁵, присоединено к атому азота в циклическом амино),

-R^6a, -R^6b, -R^6c и -R^6d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой

(1) -H,

(2) галоген,

(3) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(4) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) -S-низший алкил или

(6) циано,

-W представляет собой

(1) -H,

(2) галоген,

(3) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(4) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) -S-низший алкил,

(6) циано или

(7) группу, представленную -A-B,

-A- представляет собой

(1) -S(=O)₂- или

(2) -C(=O)-,

-B представляет собой

(1) низший алкил,

(2) амино, который может быть замещен одним или двумя R^ZA,

(3) циклический амино (при условии, что -A- присоединен к атому азота в циклическом амино) или

(4) циклоалкил,

R^ZA представляет собой

(1) низший алкил или

(2) циклоалкил,

-R^1a, -R^1b, -R^1c и -R^1d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой

(1) -H,

(2) галоген,

(3) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(4) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) -S-низший алкил или

(6) циано,

или альтернативно:

если -W представляет собой -H, один из -R^1a или -R^1b представляет собой группу, представленную -A-B, а другой из -R^1a или -R^1b, и -R^1c и -R^1d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой любой из (1)-(6), представленных выше,

-R² представляет собой

(1) -H,

(2) -OH,

(3) галоген,

(4) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(6) -S-низший алкил или

(7) циано,

-R³ и -R⁴ имеют следующие значения:

(1) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из R^ZB, оксо, -OH, -O-низшего алкила и амино, который может быть замещен одним или двумя R^ZB (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в циклическом амино),

(2) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой группу, представленную формулой (IV) (при условии, что -L¹ и -L², взятые вместе с соседним с ними атомом углерода, представляют собой неароматическое гетероциклическое кольцо, где, если указанное неароматическое гетероциклическое кольцо содержит атом азота, указанный атом азота может быть замещен R^ZC)

(3) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой группу, представленную -Y-Z, или

(4) -R³ и -R⁴, взятые вместе с соседним с ними атомом углерода, представляют собой неароматическое гетероциклическое кольцо (при условии, что, если неароматическое гетероциклическое кольцо содержит атом азота, указанный атом азота может быть замещен -CO₂-(низшим алкилом, который может быть замещен одним или более галогенами)),

R^ZB представляет собой

(1) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O-низшего алкил, -S-низшего алкила, галогена и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

R^ZC представляет собой

(1) низший алкил или

(2) -CO₂-(низший алкил, который может быть замещен фенилом),

-Y- представляет собой

(1) пиперидин-1,4-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении пиперидина, и -Z присоединен к атому углерода в 4-положении пиперидина),

(2) пиперазин-1,4-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо,

(3) пирролидин-1,3-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении пирролидина, и -Z присоединен к атому углерода в 3-положении пирролидина),

(4) азетидин-1,3-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении азетидина, и -Z присоединен к атому углерода в 3-положении азетидина),

(5) -O- или

(6) -N(-R^ZD)-,

-R^ZD представляет собой

(1) -H или

(2) низший алкил,

-Z представляет собой

(1) циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -R^ZE, оксо, -OH, -O-низшего алкила, фенила, который может быть замещен галогеном, пиперидин-1-ила, пиримидин-2-ила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

(2) арил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который может быть замещен одним или более галогенами, -O-низшего алкила и циано,

(3) циклоалкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который может быть замещен одним или более галогенами, -O-низшего алкила, циано и оксо,

(4) ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который может быть замещен одним или более галогенами, -OH, -O-низшего алкила и циано, или

(5) группу формулы (V)

, и

-R^ZE представляет собой

(1) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, фенила, который может быть замещен галогеном, и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами).

Если не указано иначе, когда символы, используемые в одной химической формуле, используют также в другой химической формуле, одни и те же символы имеют одинаковые значения.

Настоящее изобретение относится также к ингибитору активности киназы мутантных белков EGFR, который включает соединение формулы (I) или его соль. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к ингибитору активности киназы гибридных белков EML4-ALK и мутантных белков EGFR.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, которая включает соединение формулы (I) или его соль, то есть терапевтический агент для лечения онкологических заболеваний, который включает соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, к применению соединения формулы (I) или его соли для лечения онкологических заболеваний, а также к способу лечения онкологического заболевания, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

ПРЕИМУЩЕСТВА НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующей активностью в отношении активности киназы гибридных белков EML4-ALK и мутантных белков EGFR, а также ингибирующей рост активностью в отношении клеточных линий человеческого немелкоклеточного рака легких NCI-H2228 и HCC827, и его можно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для профилактики и/или лечения онкологических заболеваний, таких как рак легких в одном варианте, немелкоклеточный рак легких или мелкоклеточный рак легких в другом варианте, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-позитивный и/или мутантный EGFR полинуклеотид-позитивный рак в еще одном варианте, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-позитивный и/или мутантный EGFR полинуклеотид-позитивный рак легких в еще одном варианте или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-позитивный и/или мутантный EGFR полинуклеотид-позитивный немелкоклеточный рак легких в еще одном варианте.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 демонстрирует результаты скринирования в отношении гибридного полинуклеотида EML4-ALK в образцах, полученных у пациентов с раком легких. Полоса “46, XX” демонстрирует результат применения периферических моноцитов нормальной здоровой женщины, и от “ID #2” до “ID #42” демонстрирует результат применения образцов, полученных из образцов, иссеченных у пациентов с раком легких. Кроме того, полоса “NTC” демонстрирует результат, полученный без добавленного субстрата кДНК. Полоса “маркер” является полосой, где электрофоретированы маркеры размера ДНК (верхняя часть). Результаты амплификации GAPDH кДНК представлены в нижней части. Пол (M, мужской; F, женский), патология (S, плоскоклеточный рак; A, аденокарцинома; AS, аденосквамозная карцинома; B, бронхиоло-альвеолярная карцинома) и наличие или отсутствие мутации EGFR и наличие или отсутствие в истории факта курения представлены в верхней части фигуры.

Фиг.2 демонстрирует онкогенность генов. Верхняя часть фигуры (3T3) демонстрирует клетки 3T3 фибробластов, когда вводят бланковый вектор (Vector), и экспрессионную плазмиду, такую как полной длины ALK/pMXS (ALK), EML4-ALKv1/pMXS (EML4-ALK) или EML4-ALK (K589M)/pMXS. Масштабная шкала составляет 100 мкм. Нижняя часть фигуры (голые мыши) демонстрирует результаты, полученные при инокуляции каждой из клеточных линий 3Т3 голым мышам.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено следующее.

1. Соединение формулы (I) или его соль

(где символы имеют указанные далее значения:

-X- представляет собой

(1) группу формулы (II) или

(2) группу формулы (III)

-R⁵ представляет собой

(1) -H,

(2) -OH,

(3) галоген,

(4) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(6) -S-низший алкил,

(7) циано,

(8) амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или

(9) циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, оксо, -OH, -O-низшего алкила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами (при условии, что триазиновое кольцо, к которому присоединен -R⁵, присоединено к атому азота в циклическом амино),

-R^6a, -R^6b, -R^6c и -R^6d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой

(1) -H,

(2) галоген,

(3) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(4) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) -S-низший алкил или

(6) циано,

-W представляет собой

(1) -H,

(2) галоген,

(3) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(4) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) -S-низший алкил,

(6) циано или

(7) группу, представленную -A-B,

-A- представляет собой

(1) -S(=O)₂- или

(2) -C(=O)-,

-B представляет собой

(1) низший алкил,

(2) амино, который может быть замещен одним или двумя R^ZA,

(3) циклический амино (при условии, что -A- присоединен к атому азота в циклическом амино) или

(4) циклоалкил,

R^ZA представляет собой

(1) низший алкил или

(2) циклоалкил,

-R^1a, -R^1b, -R^1c и -R^1d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой

(1) -H,

(2) галоген,

(3) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(4) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) -S-низший алкил или

(6) циано,

или альтернативно:

если -W представляет собой -H, один из -R^1a или -R^1b представляет собой группу, представленную -A-B, и другой из -R^1a или -R^1b, и -R^1c и -R^1d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой любой из (1)-(6), представленных выше,

-R² представляет собой

(1) -H,

(2) -OH,

(3) галоген,

(4) низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(5) O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами,

(6) -S-низший алкил или

(7) циано,

-R³ и -R⁴ имеют следующие значения:

(1) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из R^ZB, оксо, -OH, -O-низшего алкила и амино, который может быть замещен одним или двумя R^ZB (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в циклическом амино),

(2) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой группу, представленную формулой (IV) (при условии, что -L¹ и -L², взятые вместе с соседним с ними атомом углерода, представляют собой неароматическое гетероциклическое кольцо, где, если неароматическое гетероциклическое кольцо содержит атом азота, указанный атом азота может быть замещен R^ZC)

(3) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой группу, представленную -Y-Z, или

(4) -R³ и -R⁴, взятые вместе с соседним с ними атомом углерода, представляют собой неароматическое гетероциклическое кольцо (при условии, что, если неароматическое гетероциклическое кольцо содержит атом азота, указанный атом азота может быть замещен -CO₂-(низшим алкилом, который может быть замещен одним или более галогенами)),

R^ZB представляет собой

(1) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O-низшего алкила, -S-низшего алкила, галогена и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

R^ZC представляет собой

(1) низший алкил или

(2) -CO₂-(низший алкил, который может быть замещен фенилом),

-Y- представляет собой

(1) пиперидин-1,4-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴⁼, присоединено к атому азота в 1-положении пиперидина, и -Z присоединен к атому углерода в 4-положении пиперидина),

(2) пиперазин-1,4-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо,

(3) пирролидин-1,3-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении пирролидина, и -Z присоединен к атому углерода в 3-положении пирролидина),

(4) азетидин-1,3-диил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении азетидина, и -Z присоединен к атому углерода в 3-положении азетидина),

(5) -O- или

(6) -N(-R^ZD)-,

-R^ZD представляет собой

(1) -H или

(2) низший алкил,

-Z представляет собой

(1) циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -R^ZE, оксо, -OH, -O-низшего алкила, фенила, который может быть замещен галогеном, пиперидин-1-ила, пиримидин-2-ила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

(2) арил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который может быть замещен одним или более галогенами, -O-низшего алкила и циано,

(3) циклоалкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который может быть замещен одним или более галогенами, -O-низшего алкила, циано и оксо,

(4) ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который может быть замещен одним или более галогенами, -OH, -O-низшего алкила и циано, или

(5) группу формулы (V)

, и

-R^ZE представляет собой

(1) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, фенила, который может быть замещен галогеном, и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами).

2. Соединение по п.1 или его соль, где

-R⁵ представляет собой

(1) -H,

(2) -OH,

(3) галоген,

(4) низший алкил,

(5) амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или

(6) циклический амино (при условии, что триазиновое кольцо, к которому присоединен -R⁵, присоединено к атому азота в циклическом амино),

-R^6a, -R^6b, -R^6c и -R^6d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой

(1) -H или

(2) галоген,

-W представляет собой

(1) -H,

(2) галоген или

(3) группу, представленную -A-B,

-R^1a, -R^1b, -R^1c и -R^1d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой

(1) -H,

(2) галоген или

(3) -O-низший алкил,

или альтернативно:

если -W представляет собой -H, один из -R^1a или -R^1b представляет собой группу, представленную -A-B, и другой из -R^1a или -R^1b, и -R^1c и -R^1d, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой любой из (1)-(3), представленных выше,

-R² представляет собой

(1) -H,

(2) -OH,

(3) галоген,

(4) низший алкил или

(5) -O-низший алкил,

-R³ и -R⁴ имеют следующие значения:

(1) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из R^ZB, оксо, -OH, и амино, который может быть замещен одним или двумя R^ZB (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в циклическом амино),

(2) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой группу, представленную формулой (IV) (при условии, что -L¹ и -L², взятые вместе с соседним с ними атомом углерода, представляют собой неароматическое гетероциклическое кольцо, где, если неароматическое гетероциклическое кольцо содержит атом азота, указанный атом азота может быть замещен R^ZC),

(3) один из них представляет собой -H, и другой представляет собой группу, представленную -Y-Z, или

(4) -R³ и -R⁴, взятые вместе с соседним с ними атомом углерода, представляют собой неароматическое гетероциклическое кольцо (при условии, что, если неароматическое гетероциклическое кольцо содержит атом азота, указанный атом азота может быть замещен -CO₂-(низшим алкилом, который может быть замещен одним или более галогенами)),

-Y- представляет собой

(1) пиперидин-1,4-диил (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении пиперидина, и -Z присоединен к атому углерода в 4-положении пиперидина),

(2) пиперазин-1,4-диил,

(3) пирролидин-1,3-диил (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении пирролидина, и -Z присоединен к атому углерода в 3-положении пирролидина),

(4) азетидин-1,3-диил (при условии, что бензольное кольцо, к которому присоединены -R³ или -R⁴, присоединено к атому азота в 1-положении азетидина, и -Z присоединен к атому углерода в 3-положении азетидина),

(5) -O- или

(6) -N(-R^ZD)-,

-Z представляет собой

(1) циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -R^ZE, оксо, -OH, фенила, который может быть замещен галогеном, пиперидин-1-ила, пиримидин-2-ила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

(2) арил,

(3) циклоалкил,

(4) ароматическое гетероциклическое кольцо или

(5) группу формулы (V), и

-R^ZE представляет собой

(1) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, фенила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами).

3. Соединение формулы (VI) или его соль

(где символы имеют следующие значения:

-X¹- представляет собой группу формулы (VII) или (VIII)

-R¹⁵ представляет собой -H, галоген, низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, -S-низший алкил, циано, амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, оксо, -OH, -O-низшего алкила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

-R^16a, -R^16b, -R^16c и -R^16d, которые могут быть одинаковы или различны, представляют собой -H, галоген, низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, -S-низший алкил или циано,

-W¹ представляет собой галоген, низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, -S-низший алкил, циано или группу, представленную -A¹-B¹,

-A¹- представляет собой -S(=O)₂- или -C(=O)-,

-B¹ представляет собой низший алкил или амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами,

-R^11a, -R^11b, -R^11c и -R^11d, которые могут быть одинаковы или различны, представляют собой -H, галоген, низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, -S-низший алкил или циано,

-R¹² представляет собой галоген, низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, O-низший алкил, который может быть замещен одним или более галогенами, -S-низший алкил или циано,

-R¹³ и -R¹⁴: один из них представляет собой -H, и другой представляет собой циклический амино, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, оксо, -OH, -O-низшего алкила и амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или группу, представленную -Y¹-Z¹,

-Y¹- представляет собой пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо, или -O- или -N(-R^Y)-, при условии, что, если -R¹³ или -R¹⁴ представляют собой -Y¹-Z¹ и -Y¹- представляет собой пиперидин-1,4-диил, бензольное кольцо, к которому п