Способ получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана

Способ получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана.

1-Ацетамидо-3,5-диметиладамантан (1) находит применение в синтезе ряда труднодоступных производных адамантана, из соединения (1) снятием ацетильной защиты получают 1-амино-3,5-диметиладамантан - действующее вещество известного лекарственного препарата «мемантина». «Мемантин» - уникальный фармацевтический препарат, эффективный для лечения болезни Альцгеймера, а также других нарушений ЦНС на ранних стадиях, способствует нормализации психической активности (улучшает память и способность к концентрации внимания, уменьшает утомляемость, симптомы депрессии и др.) и координирует двигательные нарушения (G.L.Wenk, S.L.Mobley. Eur. J. Pharm. Environ. V.293, p.267-270 (1995) [1]; L. Tursi, K.J.Retting, P.A.Loschman, H.Wachtel. Nature, V.349, p.414-418 (1991) [2]; K. Gerzon, E.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marshall, M.A.Root. J. Med. Chem. V.6, p.760-763 (1963) [3]; P.Kovacic, P.D.Roskos. J. Am. Chem. Soc. V.91, №23, p.6457-6460 (1969) [4]; A.Scherin, В.Homburg, D.Peteri, H.Markobel. US Patent 4,122,193 (1978) [5]).

Большинство методов получения ацетильного производного 1-аминоадамантана основано на реакции галоген- и гидроксипроизводного адамантана с ацетонитрилом.

Так, в известном методе смесь 1-гидрокси-3,5-диметиладамантана (2) и ацетонитрила охлаждают до 0°С и добавляют конц. H₂SO₄. Выдерживают 4 часа при кипении с перемешиванием. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и отгоняют при пониженном давлении весь ацетонитрил. Водный слой экстрагируют хлороформом, экстракты сушат Nа₂SO₄, отгоняют растворитель и получают 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан (1) с выходом 95% (Т.С.Жук, Е.Ю.Братко, А.Е.Пащенко, П.А.Гунченко, А.Г.Юрченко, П.Р.Шрайнер, А.А.Фокин. Журнал орг. та фарм. хiмii, т.8, вип.1 (29), с.62-66 (2010) [6]).

Недостатки метода:

1. Использование 3-кратного избытка конц. H₂SO₄.

2. Большое количество неорганических отходов, образующихся при нейтрализации избытка H₂SO₄.

1-Ацетамидо-3,5-диметиладамантан (1) получают из 1-хлор-3,5-диметиладамантана (150 г), ацетонитрила (275 мл) и ледяной уксусной кислоты (275 мл), помещенных в стеклянный реактор при комнатной температуре. Затем смесь нагревают до 70±5°С и при этой температуре прибавляют по каплям конц. H₂SO₄ (166 мл) в течение 4 часов, все время поддерживая температуру реакционной смеси 70±5°С (реакция экзотермична). Реакцию контролируют методом ГЖХ. Смесь охлаждают до 25±5°С (водяная баня), экстрагируют толуолом. Выход соединения (1) составляет 97% (Е.Vigano, E.Landonio, S.Lanfranconi, R.Moltenl. EP 1721888 A1 (15.11.2006), Bulletin 2006/46 [7]).

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходного реагента 1-хлор-3,5-диметил-адамантана.

2. Использование стехиометрического количества конц. H₂SO₄.

3. Большое количество неорганических отходов и сточных вод, образующихся при нейтрализации избытка H₂SO₄, которые необходимо утилизовать.

Смесь 20 г 1-бром-3,5-диметиладамантана (4), 75 мл ацетонитрила и 150 мл конц. H₂SO₄ выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на измельченный лед, экстрагируют бензолом, экстракты сушат над NaOH, удаляют в вакууме растворитель и получают 18.2 г продукта (1) (J.Mills, E.Krumkals. US Patent 3,391,142 (02.07.1968) [8]; J.M.Reddy, G. Prasad, V.Raju, M.Ravikumar, V.Himabindu, G.M.Reddy. Organic Process Research & Development. V.11, p.268-269 (2007) [9]).

На основании сходства по двум признакам (использование ацетонитрила и образование в результате реакции 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана) за прототип взят метод взаимодействия 1-бром-3,5-диметиладамантана (4) с ацетонитрилом в присутствии конц. серной кислоты [9].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Труднодоступность 1-бром-3,5-диметиладамантана (4).

2. Использование 7-кратного избытка конц. серной кислоты.

3. Большое количество неорганических отходов и сточных вод, образующихся при нейтрализации избытка H₂SO₄, которые необходимо утилизовать.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана (1).

Авторами предлагается способ получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана (1), не имеющий указанных недостатков, присущих прототипу.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3-диметиладамантана (5) с ацетонитрилом в бромтрихлорметане в присутствии воды под действием Мо(СО)₆ при мольном соотношении [1,3-диметиладамантан]:[СН₃СN]:[СВrСl₃]:[Мо(СО)₆]:[Н₂O]=100:100÷150:100÷150:1÷3:1000÷2000, при температуре 140-150°С в течение 5-6 часов.

В оптимальных условиях единственным продуктом реакции является 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан (1), а конверсия 1,3-диметиладамантана (5) составляет 80-90%.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана (1) из 1,3-диметиладамантана (5) и ацетонитрила используется система СВrСl₃-Н₂О-Мо(СО)₆.

Преимущества предлагаемого метода:

1. Одностадийность. По предлагаемому методу 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан синтезируется непосредственно из 1,3-диметиладамантана.

2. Доступность исходных реагентов: 1,3-диметиладамантана, ацетонитрила, СВrСl₃ и Н₂O.

3. Отсутствие агрессивных концентрированных неорганических кислот (Н₂SO₄) и неорганических отходов.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика

В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.1-0.3 ммоля Мо(СО)₆, 10 ммолей 1,3-диметиладамантана, 10-15 ммолей CH₃CN, 10-15 ммолей СВrСl₃ и 100-200 ммолей воды (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 140-150°С в течение 5-6 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до 20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл·3), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из гексана. Выход 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана 80-92%.

Пример 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Мо(СО)₆, 10 ммолей 1,3-диметиладамантана, 15 ммолей CH₃CN, 15 ммолей СВrСl₃ и 150 ммолей воды, автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 150°С в течение 5 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан с выходом 92%.

Полученный 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан (1) имел т.пл. 109-110°С (гексан). ИК-спектр (υ, см^-1): 3210 (NH), 1640 (С=O). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃, δ, м.д.): 53.38 (С¹), 48.14 (С², С¹⁰), 32.35 (С³, С⁵), 50.81 (С⁴), 42.87 (С⁶, С⁹), 30.18 (С⁷), 40.82 (С⁸), 30.35 (СН₃), 160.86 (С=O), 27.27 (СН₃). Найдено, %: С 75.39; Н 10.41; N 6.21. С₁₄Н₂₃NО. Вычислено, %: С 75.96; Н 10.47; N 6.33.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты опытов по синтезу 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана (1) реакцией 1,3-диметиладамантана (5) с системой CBrCl3-H2O- CH3CN под действием Мо(СО)6
№№ п/п	Мольное соотношение [Mo]:[1,3-Me2Ad]:[CH2CN]:[СВrСl3]:[Н2O]	Температура, °С	Время реакции, ч	Выход 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана (1), %
1	2	3	4	5
1	1:100:100:100:1000	140	6	60
2	1:100:150:100:1000	140	6	65
3	1:100:150:150:1000	140	6	73
4	1:100:150:150:1000	150	5	78
5	2:100:150:150:1000	150	5	83
6	3:100:150:150:1000	150	5	90
7	3:100:150:150:1500	150	5	92
8	3:100:150:150:2000	150	5	89

Способ получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана отличающийся тем, что 1,3-диметиладамантан взаимодействует с ацетонитрилом в бромтрихлорметане в присутствии воды под действием катализатора Мо(СО)₆ при мольном соотношении [1,3-диметиладамантан]: [CH₃CN]:[СBrСl₃]:[Мо(СО)₆]:[Н₂O]=100:100÷150:100÷150:1÷3:1000÷2000, при температуре 140-150°С в течение 5-6 ч.