Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv

Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №60/752473, поданной 21 декабря 2005, приведенной в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, эффективным для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV"). Также настоящее изобретение относится к способам получения этих соединений, композиций, содержащих эти соединения, промежуточных соединений для синтеза этих соединений, а также к способам применения этих соединений/композиций для лечения HCV-инфекции или опосредованных состояний/симптомов. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств для лечения HCV-инфекции.

Уровень техники

HCV, патоген человека, представляет собой РНК-вирус, принадлежащий роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Отличительной чертой HCV, как и всех остальных вирусов семейства Flaviviridae, являются вирионы, заключенные в оболочку, которые состоят из РНК генома положительной полярности, кодирующего все известные специфичные для вируса белки единственной, непрерываемой открытой рамкой считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих единственный крупный полипептид, состоящий приблизительно из 3000 аминокислот. Полипептид содержит капсидный белок, белки оболочки E1 и E2, мембраносвязанный белок р7 и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Клеточная протеаза расщепляет вирусный белок в месте соединения NS2-NS3, что позволяет вирусной протеазе (протеаза NS3) опосредовать последующие расщепления. Белок NS3 также обладает нуклеозидтрифосфатазной и РНК-геликазной активностью. NS2 и NS4A также могут быть связаны с протеолитической активностью. NS5A представляет собой фосфопротеин, участвующий в репликации. NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу. В патенте США №2004/0265792, опубликованном 30 декабря 2004, указано, что ингибирование вышеуказанных неструктурных белков может ингибировать репликацию HCV.

HCV-инфекция связана с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. Конечная стадия заболевания при HCV-инфекции печени является наиболее частым показанием для трансплантации печени у взрослых людей. При хроническом гепатите C терапией может быть инъекция пегинтерферона-альфа раз в неделю в сочетании с ежедневным приемом рибаварина. Пегинтерферон-альфа представляет собой интерферон-альфа, присоединенный к полиэтиленгликолю, обеспечивающему снижение скорости выведения препарата из организма. Это повышает вероятность выполнения режима приема лекарственного средства и клиническую противовирусную активность по сравнению с ежедневными инъекциями интерферона-альфа. Но сохраняются существенные ограничения по эффективности и переносимости, так как большое число больных имеют побочные эффекты, а снижение количества вируса в организме зачастую является недостаточным.

Были предприняты попытки создать лекарственные средства, которые направленно ингибируют функции вируса гепатита С. В патенте США №6323180, Boehringer Ingelheim, в качестве ингибиторов сериновых протеаз HCV для лечения HCV-инфекции указаны трипептидные соединения.

Еще один подход предложен в ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), а именно антисмысловой ингибитор, комплементарный консервативной последовательности РНК вируса гепатита С. Эта молекула связывается с РНК вируса и ингибирует экспрессию белков, необходимых для репликации.

Ингибирование трансляции HCV с помощью РНК дрожжей, которая связывается с клеточными полипептидами и предотвращает их взаимодействие с внутренним сайтом посадки рибосомы вируса (IRES), описано в документе Das et al., J. VIROLOGY, 72(7):5638-5647 (1998).

Для различного медико-биологического применения были предложены конденсированные бициклические гетероциклические соединения. Примеры таких гетероциклических соединений включают соединения нафтиридина, пиридопиримидина, пиримидопиримидина, пиразолопиримидина и тиазоло/тиенопиримидина.

Конденсированные бициклические соединения нафтиридинового типа были исследованы для применения при лечении заболеваний. Например, в документе Boots WO 93/13097, опубликованном 8 июля 1993, было предложено использовать в качестве противоревматических средств [1,8]нафтиридиновые соединения, такие как гидрохлорид этил 4-(4-метоксианилин)-6-этокси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата. В документе Boots WO 95/00511, опубликованном 5 января 1995, в качестве противоревматических средств предложено использовать замещенные 4-аминопиридины с конденсированными кольцами, такие как 3-этокси-5-(2-этокси-5-пиридиламино)-2-метил-1,8-нафтиридин. В документе Zeneca WO 98/13350, опубликованном 2 апреля 1998, в качестве противоангиогенных средств предложено использовать соединения [1,8]нафтиридина, такие как гидрохлорид 2-ацетамидо-5-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилин)-1,8-нафтиридина. В документе Neurogen WO 2004/055004, опубликованном 1 июля 2004, в качестве модуляторов рецептора капсайцина указаны соединения нафтиридина, например конкретные соединения 5-(4-трифторметилфениламино)-2-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,6]нафтиридин-7-карбоновая кислота и 2-метоксиметил-4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Для применения при лечении различных заболеваний были исследованы конденсированные бициклические соединения пиридопиримидинового типа. Например, в документе Pfizer WO 98/05661, опубликованном 12 февраля 1998, в качестве антагонистов кортиколиберина (гормон) CRF (CRH), для лечения болезни Альцгеймера и ожирения предложены соединения замещенного пиридопиримидина, такие как [8-(1-этилпропил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-d)пиримидин-4-ил]-(2,4,6-триметилфенил)амин. В документе Pfizer WO 98/23613, опубликованном 4 июня 1998, для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, предложены конденсированные бициклические пиримидиновые соединения, включая соединения пиридопиримидиниламинофенила, такие как (3-этинилфенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-иламин. В патенте США №6169091, Glaxo Wellcome, опубликованном 2 января 2001, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения фиброза, воспаления, заболевания нервной системы и рака предложены бициклические гетероароматические соединения, такие как 4-(4-бензилоксианилин)пиридо[2,3-d]-пиримидин. В документе Eli Lilly WO 01/32632, опубликованном 10 мая 2001, в качестве антагонистов mGluR1 для лечения неврологических расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата, таких как судороги, мигрень, психоз, тревожное расстройство и боль, предложены соединения 4-замещенного пиримидина, включая гидрохлорид 2-трифторметил-4-[2-(2-(2-хлорфенил)этиламино]пиридо-[2,3-d]пиримидина. В документе Abbott Laboratories, WO 01/57040, опубликованном 9 августа 2001, в качестве ингибиторов аденозинкиназы для лечения боли и воспаления предложены соединения 6,7-дизамещенный-4-аминопиридо[2,3-d]пиримидина, такие как 4-амино-6-(4-метилфенил)-7-(4-бромфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин. В документе Neurogen, WO 2004/055004, опубликованном 1 июля 2004, в качестве модуляторов рецептора капсайцина предложены соединения пиридопиримидиниламинофенила, такие как 2-метил-2-{4-[2-метил-7-(3-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенил}пропионовая кислота. В патенте США №6395733, Pfizer, опубликованном 28 мая 2002, для лечения гиперпролиферативного заболевания, такого как рак, предложены соединения гетероциклического пиримидина с конденсированными кольцами, такие как 3-хлорфенилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин.

Конденсированные бициклические соединения пиримидопиримидинового типа были исследованы на применение для дезинсекции и лечения заболеваний. Например, в патенте США №5350749, Dow Elanco, опубликованном 27 сентября 1994, в качестве фунгицидов, инсектицидов и майтицидов предложены соединения 4-замещенного-пиримидо[2,3-d]пиримидина. В документе Warner-Lambert WO 95/19774, опубликованном 27 июля 1995, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения рака, рестеноза сосудов и псориаза предложены соединения пиримидопиримидина, такие как 4-бензиламино-7-метиламинопиримидо[4,5-d]пиримидин.

Конденсированные бициклические соединения тиенопиримидинового типа были исследованы для применения при лечении различных заболеваний. Например, в документе Warner-Lambert WO 95/19774, опубликованном 27 июля 1995, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения рака, рестеноза сосудов и псориаза предложены конденсированные гетероциклические пиримидиновые соединения, включая 4-(3-броманилин)тиено[2,3-d]пиримидин. В патенте США №6169091, Glaxo Wellcome, опубликованном 2 января 2001, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения фиброза, воспаления, заболеваний нервной системы и рака предложены бициклические гетероароматические соединения, такие как гидрохлорид 5-метил-4-(4-феноксианилин)тиено[2,3-d]пиримидин. В документе Eli Lilly WO 01/32632, опубликованном 10 мая 2001, в качестве антагонистов mGluR1 для лечения неврологических нарушений, связанных с дисфункцией глутамата, таких как судороги, мигрень, психоз, тревожное расстройство и боль, предложены соединения 4-замещенного пиримидина, такие как гидрохлорид 6-метил-4-[2,6-дихлорбензилтио)этиламино]тиено[2,3-d]пиримидин.

В документе Bristol-Myers Squibb WO 2004/014852, опубликованном 19 февраля 2004, в качестве ингибиторов белка NS5A для предотвращения репликации HCV предложены иминотиазолидиноны, включая конденсированные бициклические производные 2-(4-аминофенил)-5H-тиазоло[2,3-6]хиназолин-3-она.

В документе Bristol-Myers Squibb WO 2004/014313, опубликованном 19 февраля 2004, для лечения вирусных заболеваний предложены различные виды комбинированной терапии, включая анти-HCV-соединения иминотиазолидинона, ингибирующие белок NS5A, в сочетании с другими средствами, способными влиять на функцию HCV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формул I(a), I(b), II(a) или II(b), таутомерам этих соединений и фармацевтически приемлемым солям этих соединений или таутомеров. Эти соединения, таутомеры или соли могут быть использованы, сами по себе или в сочетании с другими лекарственными препаратами или средствами, для ингибирования репликации HCV или других вирусов. Эти соединения, таутомеры или соли также могут использоваться, сами по себе или в сочетании с другими лекарственными препаратами или средствами, для нарушения функций HCV или других вирусов.

Настоящее изобретение также относится к композициям, которые содержат соединения, таутомеры или соли по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению может включать одно или несколько соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению также может включать одно или несколько других противовирусных или терапевтических средств.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для ингибирования репликации HCV или других вирусов. Эти способы включают контактирование HCV, или другого вируса, или клеток, инфицированных HCV или другим указанным вирусом, с эффективным количеством соединения, таутомера или соли по настоящему изобретению, таким образом, ингибируя репликацию HCV или указанного другого вируса.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для ингибирования пролиферации или передачи HCV или других вирусов. Эти способы включают контактирование HCV или другого вируса или контактирование клеток, инфицированных HCV или другим вирусом, с эффективным количеством соединения, таутомера или соли по настоящему изобретению, таким образом, ингибируя пролиферацию или перенос HCV или указанного другого вируса.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для лечения вирусных инфекций, вызванных HCV или другими вирусами. Эти способы включают введение больному эффективного количества соединения, таутомера или солей по настоящему изобретению, снижая, таким образом, уровень HCV или других вирусов в крови или тканях пациента.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению для получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, вызванных HCV или другими вирусами.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению и промежуточных соединений, использующихся в указанных способах.

Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующего далее подробного описания изобретения. Тем не менее, необходимо отметить, что подробное описание изобретения, в котором представлены предпочтительные варианты осуществления изобретения, дано только для иллюстративных целей и не ограничивается ими. Различные вариации и модификации, не выходящие за рамки изобретения, будут очевидны специалисту в данной области из подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующее описание является по существу иллюстративным и не предназначено для ограничения предложенного описания, заявки или практики.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I(a) или I(b), их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров

где Z представляет собой -NR⁴¹-;

A представляет собой карбоциклил или гетероциклил и, необязательно, замещен одним или несколькими R¹⁸, где R¹⁸ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S') и -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S'');

каждый R¹⁰, R¹⁷, R³¹, R³³, R³⁵ и R⁴¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил);

X выбран из группы, состоящей из связи, -L_S-O-, -L_S-S-, -L_S-C(O)-, -L_S-N(R_S)-, -L_S-N(R_S)C(O)-, -L_S-C(O)N(R_S)-, -L_S-N(R_S)C(O)O-, -L_S-OC(O)N(R_S)-, -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S')-, -L_S-C(=NR_S)N(R_S')-, -L_S-N(R_S')C(=NR_S)-, -L_S-S(O)-, -L_S-SO₂-, -L_S-C(O)O- и -L_S-OC(O)-;

R²² представляет собой карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил или гетероциклилалкил и, необязательно, замещен одним или несколькими R²⁶, где R²⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-OS(O)R_S, -L_S-OSO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N=C(NR_SR_S')(NR_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил); или R²² представляет собой алкил, алкенил или алкинил и, необязательно, замещен одним или несколькими R²⁶; или R²² представляет собой водород;

Y выбран из группы, состоящей из связи, -L_S-O-, -L_S-C(O)-, -L_S-S(O)₂-, -L_S-S(O)-, -L_S-OS(O)₂-, -L_S-OS(O)-, -L_S-C(O)O-, -L_S-OC(O)-, -L_S-OC(O)O-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)-, -L_S-N(R¹⁵)C(O)-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)O-, -L_S-N(R¹⁵)C(O)O-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)N(R^15')-, -L_S-S-, -L_S-C(S)-, -L_S-C(S)O-, -L_S-OC(S)-, -L_S-C(S)N(R¹⁵)-, -L_S-N(R¹⁵)-, -L_S-N(R¹⁵)C(S)-, -L_S-N(R¹⁵)S(O)-, -L_S-N(R¹⁵)S(O)₂-, -L_S-S(O)₂N(R¹⁵)-, -L_S-S(O)N(R¹⁵)-, -L_S-C(S)N(R¹⁵)O- и -L_S-C(S)N(R¹⁵)N(R^15')-, где каждый R¹⁵ и R^15' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила и алкинила;

R⁵⁰ представляет собой -L¹-A¹, где A¹ выбран из группы, состоящей из карбоциклила, гетероциклила, алкила, алкенила и алкинила, и L¹ выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена, где A¹ необязательно замещен одним или несколькими R³⁰, и R³⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил), и где L¹ необязательно замещен одним или несколькими R³⁸, и R³⁸ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкокси, тиоалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкиламино, алкоксикарбониламино, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил);

L_S в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена;

каждый R_S, R_S' и R_S'' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкоксиалкила, тиоалкоксиалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламино и алкоксикарбониламиноалкила;

каждый L_E и L_E' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена, алкинилена, -алкилена-О-алкилен-, -алкилен-S-алкилен-, -алкилен-NC(O)-алкилен и -алкилен-С(О)N-алкилен-;

Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена, алкинилена, -S-, -O-, -C(O)-, -N(R_S)-, -N(R_S)C(O)-, -C(O)N(R_S)-, -N(R_S)C(O)O-, -OC(O)N(R_S)-, -N(R_S)C(O)N(R_S')-, -C(=NR_S)N(R_S')-, -N(R_S')C(=NR_S)-, -S(O)-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)O- и -OC(O)-;

каждый R¹⁰, R¹⁵, R^15', R¹⁷, R¹⁸, R²⁶, R³⁰, R³¹, R³³, R³⁵, R³⁸ и R⁴¹ в каждом случае необязательно независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, алкокси, алкиламино, алкоксикарбонила и азидо; и

каждая C₃-C₁₈карбоциклильная и M₃-M₁₈гетероциклильная группа в -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкила, тиоалкоксиалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламино, карбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоциклоалкокси, гетероциклоалкокси, карбоциклоалкоксикарбонила, гетероциклоалкоксикарбонила и алкоксикарбониламиноалкила.

В одном осуществлении, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулы I(a) или I(b), их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где:

Z представляет собой -NR⁴¹-;

A представляет собой карбоциклил или гетероциклил и, необязательно, замещен одним или несколькими R¹⁸, где R¹⁸ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S') и -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S'');

каждый R¹⁰, R¹⁷, R³¹, R³³, R³⁵ и R⁴¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₆карбоциклила, M₃-M₆гетероциклила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил);

X выбран из группы, состоящей из связи, -L_S-O-, -L_S-S-, -L_S-C(O)-, -L_S-N(R_S)-, -L_S-N(R_S)C(O)-, -L_S-C(O)N(R_S)-, -L_S-N(R_S)C(O)O-, -L_S-OC(O)N(R_S)-, -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S')-, -L_S-C(=NR_S)N(R_S')-, -L_S-N(R_S')C(=NR_S)-, -L_S-S(O)-, -L_S-SO₂-, -L_S-C(O)O- и -L_S-OC(O)-;

R²² представляет собой карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилC₁-C₆алкил или гетероциклилC₁-C₆алкил и, необязательно, замещен одним или несколькими R²⁶, где R²⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-OS(O)R_S, -L_S-OSO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N=C(NR_SR_S')(NR_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил); или R²² представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил и, необязательно, замещен одним или несколькими R²⁶; или R²² представляет собой водород;

Y выбран из группы, состоящей из связи, -L_S-O-, -L_S-C(O)-, -L_S-S(O)₂-, -L_S-S(O)-, -L_S-OS(O)₂-, -L_S-OS(O)-, -L_S-C(O)O-, -L_S-OC(O)-, -L_S-OC(O)O-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)-, -L_S-N(R¹⁵)C(O)-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)O-, -L_S-N(R¹⁵)C(O)O-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)N(R^15')-, -L_S-S-, -L_S-C(S)-, -L_S-C(S)O-, -L_S-OC(S)-, -L_S-C(S)N(R¹⁵)-, -L_S-N(R¹⁵)-, -L_S-N(R¹⁵)C(S)-, -L_S-N(R¹⁵)S(O)-, -L_S-N(R¹⁵)S(O)₂-, -L_S-S(O)₂N(R¹⁵)-, -L_S-S(O)N(R¹⁵)-, -L_S-C(S)N(R¹⁵)O- и -L_S-C(S)N(R¹⁵)N(R^15')-, где каждый R¹⁵ и R^15' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила и C₂-C₆алкинила;

R⁵⁰ представляет собой -L¹-A¹, где A¹ выбран из группы, состоящей из карбоциклила, гетероциклила, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, и L¹ выбран из группы, состоящей из связи, C₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена и C₂-C₆алкинилена, где A¹ необязательно замещен одним или несколькими R³⁰, и R³⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил), и где L¹ необязательно замещен одним или несколькими R³⁸, и R³⁸ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆тиоалкокси, C₁-C₆алкилкарбонила, C₁-C₆алкоксикарбонила, C₁-C₆алкилкарбонилокси, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆алкоксикарбониламино, -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S, -L_S-C(O)R_S, -L_S-OC(O)R_S, -L_S-C(O)OR_S, -L_S-N(R_SR_S'), -L_S-C(=NR_S)R_S', -L_S-S(O)R_S, -L_S-SO₂R_S, -L_S-C(O)N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)C(O)R_S', -L_S-C(=NR_S)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S')C(=NR_S)R_S'', -L_S-N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -L_S-N(R_S)SO₂R_S', -L_S-SO₂N(R_SR_S'), -L_S-N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилC₁-C₆алкила, гетероциклилC₁-C₆алкила, -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил);

L_S в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена и C₂-C₆алкинилена;

каждый R_S, R_S' и R_S'' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆тиоалкокси, C₁-C₆алкоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкоксиC₁-C₆алкоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆тиоалкоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкилкарбонила, C₁-C₆алкилкарбонилC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкоксикарбонила, C₁-C₆алкоксикарбонилC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкилкарбонилокси, C₁-C₆алкилкарбонилоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆алкиламиноC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкоксикарбониламино и C₁-C₆алкоксикарбониламиноC₁-C₆алкила;

каждый L_E и L_E' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена и C₂-C₆алкинилена, -C₁-C₆алкилен-O-C₁-C₆алкилена-, -C₁-C₆алкилен-S-C₁-C₆алкилена-, -C₁-C₆алкилен-NC(O)-C₁-C₆алкилена- и -C₁-C₆алкилен-C(O)N-C₁-C₆алкилена-;

Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена и C₂-C₆алкинилена, -S-, -O-, -C(O)-, -N(R_S)-, -N(R_S)C(O)-, -C(O)N(R_S)-, -N(R_S)C(O)O-, -OC(O)N(R_S)-, -N(R_S)C(O)N(R_S')-, -C(=NR_S)N(R_S')-, -N(R_S')C(=NR_S)-, -S(O)-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)O- и -OC(O)-;

каждый R¹⁰, R¹⁵, R^15', R¹⁷, R¹⁸, R²⁶, R³⁰, R³¹, R³³, R³⁵, R³⁸ и R⁴¹ в каждом случае необязательно независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆алкоксикарбонила и азидо; и

каждая C₃-C₁₈карбоциклильная и M₃-M₁₈гетероциклильная группа в -L_E-Q-L_E'-(C₃-C₁₈карбоциклил) и -L_E-Q-L_E'-(M₃-M₁₈гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена, C₂-C₆алкинилена, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆тиоалкокси, C₁-C₆алкоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆тиоалкоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкилкарбонила, C₁-C₆алкилкарбонилC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкоксикарбонила, C₁-C₆алкоксикарбонилC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкилкарбонилокси, C₁-C₆алкилкарбонилоксиC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆алкиламиноC₁-C₆алкила, C₁-C₆алкоксикарбониламино, C₃-C₇карбоциклилокси, M₃-M₇гетероциклилокси, C₃-C₇карбоциклоC₁-C₆алкокси, M₃-M₇гетероциклоC₁-C₆алкокси, C₃-C₇карбоциклоC₁-C₆алкоксикарбонила, M₃-M₇гетероциклоC₁-C₆алкоксикарбонила, и C₁-C₆алкоксикарбониламиноC₁-C₆алкила.

В одном примере указанного осуществления изобретения A представляет собой C₅-C₆карбоциклил, необязательно замещенный одним или несколькими R¹⁸.

В другом примере указанного осуществления изобретения A представляет собой M₅-M₆гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими R¹⁸.

В еще одном примере указанного осуществления изобретения Y представляет собой -L_S-O-, -L_S-S-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)- или -L_S-N(R¹⁵)C(O)-, R¹⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил, и L¹ представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R³⁸, где A¹ представляет собой C₄-C₆карбоциклил или M₄-M₆гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R³⁰.

В еще одном далее примере указанного осуществления изобретения Y представляет собой -L_S-O-, -L_S-S-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)- или -L_S-N(R¹⁵)C(O)-, R¹⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил, и L¹ представляет собой связь (то есть R⁵⁰ представляет собой -A¹), где A¹ представляет собой C₄-C₆карбоциклил или M₄-M₆гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R³⁰.

В следующем примере указанного осуществления изобретения Y представляет собой -L_S-O-, -L_S-S-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)- или -L_S-N(R¹⁵)C(O)-, R¹⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил, и L¹ представляет собой связь (то есть R⁵⁰ представляет собой -A¹) или C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R³⁸, где A¹ представляет собой бициклическое кольцо (например, конденсированное бициклическое кольцо или мостиковое бициклическое кольцо), которое содержит от 6 до 14 кольцевых атомов и необязательно замещено одним или несколькими R³⁰.

В другом примере указанного осуществления изобретения, X представляет собой -O- или -S-, и R²² представляет собой C₅-C₆карбоциклил или M₅-M₆гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R²⁶.

В еще другом примере указанного осуществления изобретения, X представляет собой -S- или -O-, и R²² представляет собой или , где R⁴⁸ представляет собой гидрокси, амино, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкоксикарбониламино или C₁-C₆алкилкарбонилокси, и R²² (например, R⁴⁸ или фенильное кольцо в R²²) необязательно замещен одним или несколькими R²⁶.

В другом примере указанного осуществления изобретения, A представляет собой C₅-C₆карбоциклил или M₅-M₆гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R¹⁸, где

X представляет собой -O- или -S-;

R²² представляет собой или , где R⁴⁸ представляет собой гидрокси, амино, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкоксикарбониламино или C₁-C₆алкилкарбонилокси, и R²² (например, R⁴⁸ или фенильное кольцо в R²²) необязательно замещен одним или несколькими R²⁶;

Y представляет собой -L_S-O-, -L_S-S-, -L_S-C(O)N(R¹⁵)- или -L_S-N(R¹⁵)C(O)-, где R¹⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил;

R⁵⁰ представляет собой -L¹-A¹, где

L¹ представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R³⁸, и A¹ представляет собой C₄-C₆карбоциклил или M₄-M₆гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R³⁰; или

L¹ представляет собой связь (то есть R⁵⁰ представляет собой -A¹), где A¹ представляет собой C₄-C₆карбоциклил или M₄-M₆гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R³⁰; или

L¹ представляет собой связь (то есть R⁵⁰ представляет собой -A¹) или C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R³⁸, где A¹ представляет собой бициклическое к