Ингибитор связывания s1p1

Ингибитор связывания s1p1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующим действием по отношению к связыванию сфингозин-1-фосфата, имеющим различные физиологические эффекты (действия), с его рецептором Edg-1 (рецептор 1 типа гена дифференциации эндотелиальных клеток, S1P₁), а также относится к фармацевтическим препаратам, включающим эти соединения в качестве действующих ингредиентов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сфингозин-1-фосфат (далее обозначаемый как "S1P") является физиологически активным липидом, который образуется при метаболизме сфинголипидов (например, сфингомиелина) в клетках. Известно, что S1P обладает широким спектром действия, таким как индуцирование клеточной дифференцировки, стимулирование роста клеток, регулирование подвижности клетки и ингибирование апоптоза, и также известно, что он проявляет физиологическое действие, такое как ангиогенез, индуцирование брадикардии, активация клеток воспаления и активация тромбоцитов (Непатентный документ 1).

Что касается S1P рецепторов, то известны следующие 5 подтипов: Edg-1(S1P₁), Edg-3(S1P₃), Edg-5(S1P₂), Edg-6(S1P₄) и Edg-8(S1P₅) (Непатентный документ 2).

Среди этих подтипов, Edg-1(S1P₁) экспрессирует исключительно в иммуноцитах (например, T-клетках, дендритных клетках) и васкулярных эндотелиальных клетках, что указывает на то, что Edg-1(S1P₁) активно способствует S1P-стимулированной миграции T-клеток (Непатентный документ 3), миграции тучных клеток (Непатентный документ 4) и выходу T- и B-клеток из лимфоидных органов (Непатентный документ 5) и ангиогенезу (Непатентный документ 6) и что он связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, а также другими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, возрастная дегенерация желтого пятна и т.д.

Следовательно, лиганды, которые могут связывать Edg-1(S1P₁), должны быть эффективными при лечении и профилактике этих заболеваний.

Известные на настоящий момент Edg-1(S1P₁) лиганды включают конкретные типы производных тиофена (Непатентный документ 7), производных фосфорной кислоты (Патентные документы 1 и 2, Непатентные документы 8 и 9) и производных тиазолидина (Патентный документ 3), производных карбоновой кислоты (Патентные документы 4, 5, 6 и 8, Непатентные документы 10 и 11), производных, содержащих аминогруппу (Патентный документ 7), производных пиррола (Патентный документ 9) и производных триазола (Патентные документы 10 и 11).

Патентный документ 1: WO2002/18395

Патентный документ 2: JP 2003-137894 A

Патентный документ 3: JP 2002-332278 A

Патентный документ 4: WO2002/092068

Патентный документ 5: WO2003/105771

Патентный документ 6: WO2004/058149

Патентный документ 7: WO2004/103279

Патентный документ 8: WO2005/058848

Патентный документ 9: WO2005/123677

Патентный документ 10: WO2006/013948

Патентный документ 11: WO2007/083089

Непатентный документ 1: J Biol Chem. 2004, 279:20555, FASEB J 2002, 16:625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33:2-J-W30-20-P

Непатентный документ 2: Pharmacol Res 2003, 47:401

Непатентный документ 3: FASEB J 2002, 16:1874

Непатентный документ 4: J Exp Med 2004, 199:959

Непатентный документ 5: Nature 2004, 427:355

Непатентный документ 6: J Clin Invest 2000, 106:951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582:222

Непатентный документ 7: J Biol Chem 2004, 279:13839

Непатентный документ 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:3401

Непатентный документ 9: J Biol Chem. 2005; 280:9833

Непатентный документ 10: J Med Chem. 2004, 47:6662

Непатентный документ 11: J Med Chem. 2005, 48:6169

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений с новой структурой, которые обладают ингибирующим действием по отношению к связыванию S1P с его рецептором Edg-1(S1P₁) и которые применяют для фармацевтических целей.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

В результате обширных и интенсивных поисков соединений, которые могут служить лигандами для Edg-1(S1P₁), авторы настоящего изобретения обнаружили, что эта задача может быть решена путем применения соединения следующей формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли. Это открытие и привело к созданию настоящего изобретения.

Далее будут приведены варианты осуществления соединения формулы (I) (далее называемого как "соединение настоящего изобретения").

(1)

Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль

Формула 1

{где Y¹ представляет атом азота или группу, представленную CR^A, Y² представляет атом азота или группу, представленную CR^B, Y³ представляет атом азота или группу, представленную CR^C, где

R^A, R^B и R^C, которые могут быть одинаковыми или различными, и каждая представляет атом водорода или C₁-C₆алкильную группу (за исключением случая, когда Y¹ является CR^A, Y² является CR^B и Y³ является CR^C),

X представляет атом кислорода, атом серы, группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO₂-, или группу, представленную формулой -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода или C₁-C₆алкильную группу),

R¹ представляет атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу или бензильную группу,

R² представляет атом водорода, C₁-C₆алкильную группу или C₃-C₈циклоалкильную группу,

R³ представляет

(i) C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы A [где группа A состоит из атома галогена, фенильной группы, C₁-C₆алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆алкильными группами, морфолиногруппы, и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой (алкильными группами)],

(ii) C₃-C₈циклоалкильную группу, или

(iii) фенильную группу, нафтильную группу или изохинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы B [где группа B состоит из атома галогена, C₁-C₆алкильной группы, C₁-C₆алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆алкильными группами, морфолиногруппы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой (алкильными группами), C₁-C₆алканоиламиногруппой и C₁-C₆алкилсульфониламиногруппой],

R⁴ представляет атом водорода или C₁-C₆алкильную группу, и

R⁵ представляет фенильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, пиридильную группу, нафтильную группу, инданильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензодиоксолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиенильную группу или хинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы C [где группа C состоит из C₁-C₆алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, C₁-C₆алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и C₂-C₇алканоильной группы], либо C₂-C₈алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами)}.

(2)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) Y¹ является атомом азота или CH, Y² является CR^B и Y³ является атомом азота или CH.

(3)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) Y¹ и Y² каждая является CH и Y₃ является атомом азота.

(4)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) X является атомом кислорода.

(5)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R¹ является атомом водорода или C₁-C₆алкильной группой.

(6)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R¹ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой.

(7)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R² является атомом водорода или C₁-C₆алкильной группой.

(8)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R² является метильной группой или этильной группой.

(9)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R⁴ является атомом водорода.

(10)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R³ является фенильной группой, нафтильной группой или изохинолинильной группой, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы D [где группа D состоит из атома галогена, C₁-C₆алкильной группы, C₁-C₆алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой (алкильными группами)].

(11)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R³ является фенильной группой, в которой мета-положение замещено одним заместителем, выбранным из группы E [где группа E состоит из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой (алкильными группами)].

(12)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R⁵ является фенильной группой, тиенильной группой, нафтильной группой, дигидробензофуранильной группой, бензодиоксолильной группой, бензотиадиазолильной группой, бензотиенильной группой или хинолинильной группой, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы F [где группа F состоит из C₁-C₆алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, C₁-C₆алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и C₂-C₇алканоильной группы], или C₂-C₈алкенильной группы, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами).

(13)

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R⁵ является фенильной группой, замещенной двумя или тремя атомами галогена, или нафтильной группой, замещенной одним или двумя атомами галогена.

(14)

Фармацевтический препарат, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому одному из приведенных выше пунктов (1)-(13).

(15)

Фармацевтический препарат согласно приведенному выше пункту (14), который является лечебным средством при аутоиммунном заболевании, таком как болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Шегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит или возрастная дегенерация желтого пятна.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются лигандами, которые прочно связывают Edg-1(S1P₁), как это показано в описанном далее примере испытания.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Предполагается, что используемая здесь фраза "за исключением случая, когда Y¹ является CR^A, Y² является CR^B и Y³ является CR^C" означает, что ароматическое кольцо, содержащее Y¹, Y² и Y³ в качестве его конституентных атомов, не является бензольным кольцом. То есть это означает, что, по меньшей мере, один из Y¹, Y² и Y³ является атомом азота.

Термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Термин "C₁-C₆алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, и н-гексильную группу.

Термин "C₃-C₈циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 8 углеродных атомов. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, и циклогексильную группу.

Термин "C₂-C₈алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 углеродных атомов. Примеры включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-метилаллильную группу, 2-метилпропенильную группу, 2-пентенильную группу и 3-метилбут-2-енильную группу.

Термин "C₁-C₆алкоксигруппа" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу.

Термин "C₁-C₆алкилсульфонильная группа" относится к линейной или разветвленной алкилсульфонильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропан-2-сульфонильную группу и гексансульфонильную группу.

Термин "C₁-C₆алкилсульфониламиногруппа" относится к группе, состоящей из определенной выше C₁-C₆алкилсульфонильной группы и присоединенной к ней аминогруппы. Примеры включают метансульфониламиногруппу, этансульфониламиногруппу, пропан-2-сульфониламиногруппу и гексансульфониламиногруппу.

Термин "C₂-C₇алканоильная группа" относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 7 углеродных атомов. Примеры включают ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу и гексаноильную группу.

Термин "C₁-C₆алканоильная группа" относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу и бутаноильную группу.

Термин "C₁-C₆алканоиламиногруппа" относится к группе, состоящей из определенной выше C₁-C₆алканоильной группы и присоединенной к ней аминогруппы. Примеры включают формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу и бутаноиламиногруппу.

Предполагается, что фраза "аминогруппа, которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆алкильными группами", включает, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, гексиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и дигексиламиногруппу.

Фраза "пиперазиногруппа, которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой (алкильными группами)", относится к пиперазиногруппе, которая может быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой (алкильными группами), содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают пиперазиногруппу, метилпиперазиногруппу и изопропил-пиперазиногруппу.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония или алкиламмония, или соли минеральной кислоты, или органической кислоты. Примеры включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетатную соль, пропионатную соль, бутиратную соль, формиатную соль, трифторацетатную соль, малеатную соль, тартратную соль, цитратную соль, стеаратную соль, сукцинатную соль, этилсукцинатную соль, лактобионатную соль, глюконатную соль, глюкогептатную соль, бензоатную соль, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, 2-гидроксиэтансульфонатную соль, бензолсульфонатную соль, паратолуолсульфонатную соль, лаурилсульфатную соль, малатную соль, аспартатную соль, глутаматную соль, адипатную соль, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, фосфатную соль, сульфатную соль, гидройодидную соль, никотинатную соль, оксалатную соль, пикратную соль, тиоцианатную соль, ундеканоатную соль, соль с акрилатным полимером и соль с карбоксивинильным полимером.

Соединения настоящего изобретения могут иметь стереоизомеры, включающие оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры. Все эти стереоизомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Могут также существовать некоторые соединения и промежуточные соединения, например, такие как кетоенольные таутомеры.

Далее будут приведены предпочтительные варианты соединения настоящего изобретения.

Предпочтительно, чтобы Y¹ являлся атомом азота или CH, предпочтительно, чтобы Y² являлся CR^B, и предпочтительно, чтобы Y³ являлся атомом азота или CH. Более предпочтительно, чтобы Y¹ и Y² каждый являлся CH, и Y³ являлся атомом азота.

Предпочтительным примером X является атом кислорода.

Предпочтительным примером R¹ является атом водорода или C₁-C₆алкильная группа. Более предпочтительными являются атом водорода, метильная группа или этильная группа, и еще более предпочтительной является метильная группа.

Предпочтительным примером R² является атом водорода или C₁-C₆алкильная группа. Более предпочтительными являются метильная группа или этильная группа, и еще более предпочтительной является этильная группа.

Предпочтительным примером R⁴ является атом водорода.

Предпочтительным примером R³ является фенильная группа, у которой мета-положение замещено одним заместителем, выбранным из группы E [где группа E состоит из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой (алкильными группами)]. Более предпочтительными являются 3-(4-метилпиперазино)фенильная группа или 3-морфолинофенильная группа.

Предпочтительным примером R⁵ является фенильная группа, замещенная двумя или тремя атомами галогена, или нафтильная группа, замещенная одним или двумя атомами галогена. Более предпочтительными являются 3,4-дихлорфенильная группа, 2,3,4-трихлорфенильная группа или 5-хлор-2-нафтильная группа.

Предпочтительными оптически активными формами соединений настоящего изобретения являются соединения, имеющие следующую структуру:

Формула 2

Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы при помощи приведенных далее в качестве примера методик. Следует отметить, что следующие методики приводятся в целях иллюстрации, и методики синтеза соединений настоящего изобретения не являются ограничениями для изобретения.

Формула 3

Формула 4

Формула 5

Формула 6

В приведенных выше стадиях, Y¹, Y², Y³, R^B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и X определены выше, R⁴¹ определяется так же, как R⁴, но за исключением атома водорода, X¹ представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода или C₁-C₆алкильную группу), Met представляет типичный металл или комплекс типичного металла с лигандом, таким как атом галогена и т.д. (например, Li, Na, MgCl₂, MgBr₂), и L представляет уходящую группу (где уходящей группой может являться, например, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, ацетилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа).

Схема 1

Стадия 1: Соединение, представленное формулой (1a), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1b), с получением соединения, представленного формулой (1c).

Стадия 2: Соединение, представленное формулой (1c), может быть приведено во взаимодействие с галогенирующим реагентом с получением соединения, представленного формулой (1d). Примеры галогенирующего реагента включают POCl₃, PCl₅ и SOCl₂. Количество используемого галогенирующего реагента обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 10 эквивалентов соединения, представленного формулой (1c). Если необходим растворитель, то может быть использован любой растворитель при условии, что он является инертным в отношении данной реакции, включая галогенированные растворители (например, CCl₄, CHCl₃, CH₂Cl₂), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, обычно оно составляет от 1 часа до 12 часов.

Стадия 3: Соединение, представленное формулой (1d), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1e), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя с получением соединения, представленного формулой (1f). Количество используемого соединения (1e) обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (1d). Примеры основания включают соли щелочных металлов (например, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, NaOH, NaH, NaNH₂, трет-BuOK, трет-BuONa), амины (например, Et₃N, iPr₂NEt, iPr₂NH, пирролидин, пиперидин), AcONa и AcOK. Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (1d). Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до 300°C, и реакцию можно проводить, например, при нормальном давлении, при повышенном давлении или при микроволновом излучении. Примеры реакционного растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. В случае необходимости вводят добавки. Примеры добавки включают соли металлов (например, CuI, CuCl) или порошок меди. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 1 часа до 12 часов.

Стадия 4: Соединение, представленное формулой (1f), может быть приведено во взаимодействие с восстановителем с получением соединения, представленного формулой (1g). Примеры восстановителя включают NaBH₄, KBH₄, LiB(H)Et₃, LiB(втор-Bu)₃H, (i-Bu)₂AlH, AlH(O-трет-Bu)₃, LiAlH₄, LiHAl(O-трет-Bu)₃ и NaH₂Al(OCH₂CH₂OCH₃). Количество восстановителя составляет от 0,5 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 1,2 эквивалентов соединения, представленного формулой (1f). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, диэтиловый эфир), гексан, бензол, толуол или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до 0°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 4 часов.

Стадия 5: Соединение, представленное формулой (1g), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1h), с получением соединения, представленного формулой (1i). Количество используемого соединения, представленного формулой (1h), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов соединения, представленного формулой (1g). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O) или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -30°C до 0°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.

Стадия 6: Соединение, представленное формулой (1i), может быть приведено во взаимодействие с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифлатным ангидридом или другим подобным реагентом в растворителе и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, с последующим взаимодействием с азидирующим реагентом (например, NaN₃, LiN₃, Zn(N₃)₂), или, в качестве варианта, может быть непосредственно обработано смесью диэтил азодикарбоксилат (DEAD)/PPh₃/NH₃, смесью дифенилфосфорилазид (DPPA)/1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), смесью Zn(N₃)₂/2 пиридин или другими подобными реагентами с получением соединения, представленного формулой (1j). Примеры растворителя включают эфиры (например, диоксан, THF), галогенированные растворители (например, CH₃CN, CCl₄, CHCl₃, CH₂Cl₂), бензол и толуол.

Стадия 7: Соединение, представленное формулой (1j), может быть приведено во взаимодействие с восстановителем в растворителе и, в случае необходимости, в присутствии катализатора (например, Pd/C, Pd(OH)₂/C, PtO₂) с получением соединения, представленного формулой (1k). Примеры восстановителя включают водород, формиат аммония, гидразин, PPh₃, и Mg. Примеры растворителя включают эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O), спирты (например, MeOH, EtOH) и AcOEt.

Стадия 8: Соединение, представленное формулой (1k), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1l), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с последующим образованием при необходимости соли с получением соединения, представленного формулой (1m), или его фармацевтически приемлемой соли. Количество используемого соединения, представленного формулой (1l), составляет обычно от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалентов соединения, представленного формулой (1k). Примеры основания, которое может быть использовано, включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO₃, K₂CO₃) и амины (например, Et₃N, iPr₂NEt, iPr₂NH). Количество основания обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 эквивалентов соединения, представленного формулой (1k). Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Если необходим растворитель, то любой растворитель может быть использован при условии, что он должен быть инертным в отношении реакции, включая галогенированные углеводороды (например, CHCl₃, CH₂Cl₂), эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O) или их смеси. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.

Стадия 9: Соединение, представленное формулой (1m), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1n), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с последующим образованием при необходимости соли с получением соединения, представленного формулой (1o), или его фармацевтически приемлемой соли. Количество используемого соединения, представленного формулой (1n), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов соединения, представленного формулой (1m). Примеры основания, которое может быть использовано, включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO₃, K₂CO₃) и амины (например, Et₃N, iPr₂NEt, iPr₂NH). Количество основания обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 эквивалентов соединения, представленного формулой (1m). Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Если необходим растворитель, то может быть использован любой растворитель при условии, что он является инертным в отношении реакции, включая воду, эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.

Схема 2

Стадии 1 и 2: 2-фторпиридин может быть приведен во взаимодействие с LDA и затем с йодом, и полученный 2-фтор-3-йодпиридин может быть приведен во взаимодействие с LDA и затем с соединением, представленным формулой (2c) с получением соединения, представленного формулой (2d) (J. Org. Chem., 1993, 58, 7832-7838).

Стадия 3: Исходя из соединения, представленного формулой (2d), и соединения, представленного формулой (1e), для получения соединения, представленного формулой (2e), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 3 схемы 1.

Стадия 4: Соединение, представленное формулой (2e), может быть приведено во взаимодействие с основанием и затем с соединением, представленным формулой (2f), с получением соединения, представленного формулой (2g). Примеры основания включают iPrMgCl, н-BuLi и LDA. Количество используемого основания составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов соединения, представленного формулой (2e). Количество используемого соединения, представленного формулой (2f), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (2e). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O) и их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -30°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.

Стадии 5 и 6: Соединение, представленное формулой (2g), может быть приведено во взаимодействие с фталимидом в присутствии DEAD и PPh3, и полученное соединение может быть приведено во взаимодействие с гидразином с получением соединения, представленного формулой (2h). В качестве варианта может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 6 и 7 схемы 1, с получением соединения, представленного формулой (2h), из соединения, представленного формулой (2g).

Стадия 7: Исходя из соединения, представленного формулой (2h), и соединения, представленного формулой (1l), для получения соединения, представленного формулой (2i), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 8 схемы 1.

Стадия 8: Исходя из соединения, представленного формулой (2i), и соединения, представленного формулой (1n), для получения соединения, представленного формулой (2j), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 9 схемы 1.

Схема 3

Стадия 1: Соединение, представленное формулой (2d), полученное на стадиях 1 и 2 схемы 3, может быть подвергнуто цианизации с получением соединения, представленного формулой (3a). Примеры цианизирующего реагента включают NaCN, KCN и CuCN. Примеры растворителя, который может быть использован, включают DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. В случае необходимости, вводится добавка. Примеры добавки включают краун-эфиры (например, 15-краун-5 эфир, 18-краун-6 эфир) и катализаторы межфазного переноса (например, н-Bu₄NOH).

Стадия 2: Исходя из соединения, представленного формулой (3a), и соединения, представленного формулой (1e), для получения соединения, представленного формулой (3b), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 3 схемы 1.

Стадия 3: Исходя из соединения, представленного формулой (3b), и соединения, представленного формулой (1h), может быть получено соединение, представленное формулой (3c). Количество используемого соединения, представленного формулой (1h), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов соединения, представленного формулой (3b). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O) или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.

Стадия 4: Соединение, представленное формулой (3c), может быть приведено во взаимодействие с восстановителем в растворителе с получением соединения, представленного формулой (3d). Примеры восстановителя включают NaBH₄, KBH₄, LiB(втор-Bu)₃H, (i-Bu)₂AlH и LiAlH₄. Количество восстановителя составляет от 0,5 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 1,2 эквивалентов соединения, представленного формулой (3c). Примеры растворителя включают эфиры (например, диоксан, THF, Et₂O) и спирты (например, MeOH, EtOH). Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 2 часов.

Стадии 5 и 6: Исходя из соединения, представленного формулой (3d), для получения соединения, представленного формулой (3e), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадиях 5 и 6 схемы 2.

Стадия 7: Исходя из соединения, представленного формулой (3e), и соединения, представленного формулой (1l), для получения соединения, представленного формулой (3f), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 8 схемы 1.

Стадия 8: Исходя из соединения, представленного формулой (3f), и соединения, представленного формулой (1n), для получения соединения, представленного формулой (3g), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 9 схемы 1.

Схема 4

Соединение, полученное так, как показано на схемах 1-3, где X¹ является атомом серы, то есть соединение, представленное формулой (4a), может быть приведено во взаимодействие с окислителем, с последующим образованием при необходимости соли с получением соединений, представленных формулами (4b) и (4c), или их фармацевтически приемлемых солей. Примеры окислителя, который может быть использован, включают органические перкислоты (например, м-хлорпербензойная кислота, гексагидрат моноперфталата магния, перуксусная кислота, надмуравьиная кислота), неорганические и органические пероксиды (например, пероксид водорода, аддукт мочевины с пероксидом водорода/фталевый ангидрид, гидропероксид трет-бутила, гидропероксид кумола), периодат натрия, Oxone^®, N-бром-сукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлорамин-T, гипохлорит трет-бутила, диацетат йодбензола и аддукт бром-1,4-диазабицикло[2,2,2]октана. Количество используемого окислителя составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (4a). Если необходим растворитель, то может быть использован любой растворитель при условии, что он является инертным в отношении реакции, включая галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до 40°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.

В методиках синтезов, использованных в приведенных выше схемах, для синтеза соединений настоящего