2468010 - 1-замещенные производные тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения

1-замещенные производные тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям 1-замещенного производного 3,4-тетрагидроизохинолина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе заявленных соединений, к блокатору Са²⁺-канал N-типа на основе заявленных соединений, к применению заявленных соединений, а также к способу предупреждения или лечения некоторых патологических состояний. Технический результат: получены новые производные 3,4-тетрагидроизохинолина, имеющие заместитель в 1-положении и обладающие блокирующим действием на Са²⁺-каналы N-типа. 7 н. и 8 з. п. ф-лы, 129 табл., 17 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству и, конкретно, к 1-замещенному производному тетрагидроизохинолина, которое является применимым в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения боли, абдоминальных симптомов, спастической констипации и синдрома раздраженной толстой кишки.

Уровень техники

Боль является важным механизмом биологической защиты, которая отражает появление любого заболевания в организмах. Когда боль или дизестезия все же сохраняется, даже после того, как тканевое повреждение или заболевания, являющиеся причиной появления боли, подвергали лечению, такое состояние идентифицируют как заболевание. Боль в общем классифицируют на ноцицептивную боль и невропатическую боль. Ноцицептивная боль включает боль, вызванную воспалением ткани, сдавливанием нерва, индуцированным раком или тому подобное (воспалительную боль, раковую боль и т.д.). Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) или опиоиды являются терапевтически эффективными для лечения ноцицептивной боли.

С другой стороны, невропатическая боль является хронической болью, вызванной повреждением или сдавливанием нервной ткани, или тому подобным. Симптомы невропатической боли включают неприятную дизестезию, такую как непрерывная или внезапная самопроизвольная боль, онемение, ощущение жжения, боль, испытываемую, когда пациента как бы разрезают на маленькие кусочки, и кинжальная боль; состояние, которое является болезненной реакцией на обычно неболезненный слабый стимул (гипералгезия); боль вследствие стимула, который обычно не вызывает боль (аллодиния), такая как вызванная контактированием с одеждой или изменениями в температурах, и тому подобное. Конкретные заболевания невропатической боли включают невралгию тройничного нерва, синдром комплексной региональной боли, синдром после спинальной хирургии, фантомную боль конечностей, боль после повреждения плечевого сплетения, боль после повреждения спинного мозга, боль после удара, болезненную диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, ВИЧ-индуцированную невропатию и, кроме того, некоторые случаи раковой боли и боли поясницы, на которые не оказывают достаточные аналгезирующие действия опиоиды, в дополнении к невропатии, индуцированной противораковыми лекарственными средствами и лекарственными средствами против ВИЧ.

Невропатическая боль известна как боль, при лечении которой NSAID или опиоидами, которые являются эффективными при лечении ноцицептивной боли, трудно достичь терапевтической эффективности. При практической лекарственной терапии облегчение боли выполняют коноплей, кремом капсаицина или интраспинальным введением опиоидов, а также введением антидепрессантов (дулоксетина, амитриптилина и т.д.), антиэпилептических лекарственных средств (прегабалина, карбамазепина и т.д.) или местных аналгетиков (мексилетина и т.д.). К сожалению, действия этих лекарственных средств ограничены, поскольку многие невропатические боли развиваются посредством перекрытия многочисленных патогенных причин, и отдельные пациенты имеют разные фоны заболеваний. Кроме того, имеются также проблемы, связанные с побочными действиями, свойственными отдельным лекарственным средствам. В результате этого, существует огромная потребность в средстве против невропатической боли, которое является более сильнодействующим и имеет более широкий спектр аналгезирующего действия и более слабые побочные действия.

Синдром раздраженной толстой кишки (IBS) является синдромом, который вызывают абдоминальные симптомы, такие как абдоминальная боль и вздутие живота, и нарушения стула, такие как диарея или острый позыв к дефекации и констипация или трудность в дефекации вследствие дисфункции нижнего пищеварительного тракта около толстой кишки, несмотря на отсутствие органического изменения, такого как воспаление и опухоль. В зависимости от доминирующих особенностей стула, IBS в общем субклассифицируют на IBS типа диареи (IBS-D), IBS типа констипации (IBS-C) и IBS смешанного типа (IBS-M) с чередующейся диареей и констипацией (Gastroenterology 130: 1377-90, 1480-91 (2006)). В качестве средств для лекарственной терапии для IBS здесь можно указать антихолинергические лекарственные средства для абдоминальной боли, трициклические антидепрессанты (ТСА) для улучшения (повышения) пониженного порога болевой чувствительности пищеварительного тракта и в случае нарушения перистальтики кишечника, средства против диареи или кишечные лекарственные средства против диареи и слабительные соли против констипации, которые являются только средствами аллопатических терапий и являются также ненадежными в их действиях (синдром раздраженной толстой кишки ~ связь между головным мозгом и кишечником (ISBN4-521-67671-5, 2006)).

В качестве лекарственных средств, которые за последнее время привлекали внимание, можно указать алосетрон, который является антагонистом 5-НТ₃-рецептора, и тегасерод, который является агонистом 5-НТ₄-рецептора, их применяют для IBS-D и IBS-C соответственно. Однако применение алосетрона ограничено вследствие распространенности констипации у 30-35% пациентов в сочетании с серьезными побочными действиями ишемического колита (включая смертельные случаи), даже хотя он проявляет относительно высокую степень улучшения, от 40% до 60%, абдоминальных симптомов и диареи (Drug Today 36: 595-607 (2000), FDA information about lotronex, GlaxoSmithKline press release). Кроме того, указывается, что тегасерол обладает незначительным действием на абдоминальные симптомы вследствие незначительных ослабляющих констипацию действий, которые могут привести к риску появления тахифилаксии (феномен индуцирования резистенции к лекарственному средству после многократно введенных доз на протяжении короткого периода времени) (Clinical Therapeutics 25: 1952-1974 (2003)). Кроме того, применение тегасерола сильно ограничивается также с точки зрения побочных действий вследствие имеющихся отрицательных действий на сердечно-сосудистую систему (FDA information about zelnorm, Novartis press release).

Известно, что опиоиды, такие как морфин, которые обычно применяли в качестве ослабляющих боль лекарственных средств, вызывают серьезную дисфункцию пищеварительного тракта, включающую констипацию, которую называют опиоидной дисфункцией пищеварительного тракта (OBD). Среди симптомов OBD имеется очень быстрое появление констипации без проявления резистентности к лекарственному средству, в отличие от других побочных действий на центральную нервную систему, индуцированных опиоидами, поэтому необходимо применять подходящие дозы, чтобы разрешить данную проблему (American J. Surgery 182: 11S-18S (2001), Jpn. Cancer Chemother. 32: 1377-1383 (2005)). По этой причине при лечении опиоидом, особенно пациентов с раковыми болями, существенное значение имеет комбинированное профилактическое лечение слабительным средством с начала введения опиоидного лекарственного средства, но нелегко регулировать дефикацию при помощи слабительного средства (Drugs 63: 649-671 (2003), Pharmacotherapy 22: 240-250 (2002)).

Пищеварительный тракт обеспечен независимой нервной сетью, называемой брюшной нервной системой. В брюшной нервной системе присутствуют различные типы нейронов, они являются ответственными за регулирование соответствующих функций пищеварительного тракта. Среди этих нейронов собственные первичные афферентные нейроны (IPAN) являются нейронами, которые главным образом воспринимают изменения в полости пищеварительного тракта. IPAN детектируют физические или химические изменения в полости пищеварительного тракта и передают информацию двигательным нейронам или сенсорным нейронам. Поэтому лекарственные средства, изменяющие активность IPAN, вызывают изменения в функции пищеварительного тракта, называемой перистальтикой кишечника или висцеральной перцепцией (Progress in Neurobiol. 54: 1-18 (1998)). Кроме того, на основании того факта, что Са²⁺-канал N-типа экспрессируется в IPAN и содействует активности IPAN (J. Comp. Neurol. 409: 85-104 (1999)), можно считать, что соединение, блокирующее Са²⁺-каналы N-типа, может быть применимым при функциональных заболеваниях пищеварительного тракта изменением функций пищеварительного тракта.

Кроме того, известно, что сигналы абдоминальной боли, подобно сигналам соматической боли, перемещаются в головной мозг через ганглии задних корешков спинномозговых нервов (DRG) и спинной мозг (Neurogastroentel. Motil. 16: 113-124 (2004)). Этот путь передачи сигналов гиперсенсибилизирован у пациентов с IBS, что позволяет предположить существенные проявления абдоминальных симптомов (Gut 53: 1465-1470 (2004)). Поэтому ожидается, что блокатор Са²⁺-канала N-типа, участвующий в этом пути передачи болевого сигнала, может быть эффективным терапевтическим агентом против абдоминальных симптомов IBS. В действительности, описано, что габапентин или прегабалин, который является лигандом для α2δ-субъединицы Са²⁺-канала, оказывает аналгезирующие действия на животных моделях гиперсенсибилизации абдоминальной боли (J. Pharmacol. Exp. Ther. 295: 162-167 (2000), Anesthesiology 98: 729-733 (2003)).

В клетках имеется много типов Са²⁺-зависимых функциональных белков, и изменения в концентрации внутриклеточного Са²⁺ играют важную роль в проявлении или регуляции различных физиологических функций, таких как нейрональная жизнеспособность, синаптическая пластичность и экспрессия гена. Среди Са²⁺-каналов, присутствующих на клеточной мембране, канал, использующий мембранный потенциал в качестве триггера при открытии канала, называют потенциал-зависимым Са²⁺-каналом (VDCC), который состоит в основном из α1-субъединицы, образующей тело канала, β-субъединицы, регулирующей уровень экспрессии α1-субъединицы или функции канала, и α2δ-субъединицы (Trends Neurosci. 21 148-154 (1998)). Ca²⁺-каналы классифицируют на Ca²⁺-каналы с высоким потенциалом порога активации, такие как каналы L-типа (α1S, C, D и F), P/Q-типа (α1A), N-типа (α1B) и R-типа (α1E); и Ca²⁺-каналы с низким потенциалом порога активации, такие как каналы T-типа (α1G, H, I), в зависимости от типа α1-субъединицы и потенциала порога активации (Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139: 33-87 (1999)).

Среди Са²⁺-каналов с высоким потенциалом порога активации Са²⁺-каналы P/Q-, N- и R-типа присутствуют в синаптических терминалях нейронов и служат в качестве триггера секреции нейромедиаторов. В частности, Ca²⁺-канал N-типа значительно экспрессируется в ганглии задних корешков спинномозговых нервов (DRG) (J. Neurosci. 15: 4315-4327 (1995)), который является скоплением тел клеток сенсорных нейронов, или заднем роге спинного мозга (J. Neurosci. 18: 6319-6330 (1998)), который является областью синаптического выступа сенсорных нейронов. Кроме того, задний рог спинного мозга крысиных моделей невропатической боли обнаруживал повышенную экспрессию Са²⁺-канала N-типа синхронно с развитием гиперплазии (Exp. Brain Res. 147: 456-463 (2002)). На основании этих фактов считается, что Са²⁺-канал N-типа играет роль триггера, который передает избыток болевых сигналов в головной мозг.

На основании последних обзоров, показывающих, что блокирующий Ca²⁺-канал N-типа селективный пептид, ω-конотоксин (ω-CTx), проявляет аналгезирующие действия широкого спектра на животных моделях ноцицептивной, воспалительной и невропатической боли, соответственно (J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1243-1249 (1996), J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 232-237 (1998), J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 1117-1123 (1994)) и что и не имеет место невропатическая боль у мышей с дефицитом α1B (EMBO J. 20: 2349-2356 (2001)), было предположено, что Ca²⁺-канал N-типа принимает глубинное участие в патогенезе невропатической боли. Действительно, было описано, что постоянное спинальное введение циконотида (ω-конотоксин MVIIA:ω-CTxMVIIA) посредством имплантируемого насоса улучшает состояние гипералгезии и аллодинии у невосприимчивых к морфину пациентов с невропатической болью (Clin. J. Pain 13: 256-259 (1997)). Кроме того, было показано, что габапентин или прегабалин, часто применяемый в качестве средства, действующего против невропатической боли, связывается с высокой аффинностью с α2δ-субъединицей Са²⁺-канала, тем самым проявляя аналгезирующие действия (J. Pharm. Sci. 100: 471-486 (2006)). На основании вышеуказанных открытий предполагается, что блокатор Ca²⁺-канала N-типа является превосходным терапевтическим средством против боли, особенно невропатической боли. Кроме того, на основании факта, что Са²⁺-канал N-типа принимает участие в гиперактивности нейронов, клеточной гибели и тому подобном, предполагается, что блокатор Са²⁺-канала N-типа является применимым для предупреждения или лечения состояний или заболеваний, связанных с активацией Са²⁺-канала N-типа, помимо вышеуказанной боли. В общем, считается, что соединение, обладающее действием, блокирующим Са²⁺-канал N-типа, может быть применимым при различных болях, таких как невропатическая боль и ноцицептивная боль, головные боли, такие как мигрень и кластерная головная боль, заболеваниях центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, эпилепсия, церебральный удар и синдром усталых ног, заболеваниях пищеварительной системы, таких как абдоминальная боль и синдром раздраженной толстой кишки, и заболеваниях мочевых путей, таких как гиперактивный мочевой пузырь и интерстициальный цистит.

К настоящему времени описаны соединения, блокирующие Са²⁺-каналы N-типа. Например, было описано, что нижеследующие производные бензазепина обладают блокирующим действием на Са²⁺-каналы N-типа и являются применимыми в качестве средства для предупреждения и/или лечения церебрального инфаркта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, энцефаломиелопатии после хирургической операции на сердце, васкулярных нарушений спинного мозга, индуцированной стрессом гипертензии, невроза, эпилепсии, астмы, частого мочеиспускания и глазных заболеваний, или в качестве лекарственных средств против боли (патентный документ 1).

[Химическое соединение 1]