2468011 - Замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона

Замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к 6-замещенным производным изохинолина и изохинолинона формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам, и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ представляет собой Н или ОН; R₂представляет собой R', (С₇-С₈)алкил, (С₁-С)алкилен-R', (С₂-С₆)алкенил; или R₂представляет собой (С₁-С₆)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на ОН или ОСН₃; или R₂ представляет собой (C₁-С₄)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С₁-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 5-8-членное кольцо; R₃, R₅ и R₈ представляют собой Н; R₄ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкилен-R'; R₆ и R_6' представляют собой независимо друг от друга Н, (С₁ -С₈)алкил, (С₁-С₆)алкилен-R' или С(O)O-(С₁-С₆)алкил; R₇ представляет собой Н, галоген или (С₁-С₆)алкил; n равно 1; m равно 3 или 5; r равно 0 или 1 и L представляет собой O(СН₂)_р, где р=0; где R' представляет собой (С₃ -С₈)циклоалкил, (С₆)арил; где в остатках R₂-R₈ (С₆)арил является незамещенным или замещенным один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена, (C₁-С₆)алкила, O-(С₁-С₆)алкила, где алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I), к лекарственному средству на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые 6-замещенные производные изохинолина и изохинолинона, пригодные для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с Rho-киназой и/или опосредуемым Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легкой цепи миозина. 4 н. и 32 з.п. ф-лы, 5 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным изохинолина и изохинолинона, описываемым в формуле изобретения, их получению и их применению при лечении и/или предотвращении заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредуемого Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.

Активация малой ГТФазы RhoA после стимуляции агонистом приводит к превращению RhoA из неактивной ГДФ-связанной формы в активную ГДФ-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и ее активацией. Две изоформы Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2 являются известными. Rho-киназа 2 экспрессируется в клетках васкулярных гладких мышц и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной ГТФ-связанной RhoA приводит к сенсибилизации к кальцию клеток гладких мышц посредством опосредуемого фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легкой цепи миозина и тем самым позитивной регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа принимает участие в сужении кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тонуса и гиперсократимость гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), сокращение бронхиальных гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-8; Nakahara, et al. Eur. J. 2000, 389, 103) и хроническое закупоривающее легочное заболевание (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), при гипертензии, легочной гипертензии (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) и глазной гипертензии и регуляции внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальной дисфункции (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардии (Masumoto et al. Circ. 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатии, включая индуцированную гипертензией, индуцированную не гипертензией и диабетическую нефропатии, почечную недостаточность и периферическое артериальное обтурирующее заболевание (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), инфаркте миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), сердечной гипертрофии и недостаточности (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ. 2005, 111, 2741-2747), коронарном сердечном заболевании, атеросклерозе, рестенозе (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur. 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211), диабете, диабетических осложнениях, утилизации глюкозы и метаболическом синдроме (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), половой дисфункции, например дисфункции эрекции полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатии, воспалении, иммунных заболеваниях, СПИД, остеопорозе, эндокринных дисфункциях, например гиперальдостеронизме, нарушениях центральной нервной системы, таких как нейрональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara, et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94), церебральной ишемии (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci. 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-11), спазм сосудов головного мозга (Sato, et al. Circ. Res. 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), боли, например невропатической боли (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), инфицировании пищеварительных трактов бактериями (WO 98/06433), развитии и прогрессирующем развитии рака, неоплазии, в которой ингибирование Rho-киназы, как было обнаружено, ингибирует рост опухолевых клеток и метастаз (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res. Commun. 2000, 269, 652), ангиогенезе (Uchida, et al. Biochem. Biophys. Res. 2000, 269, 633-40, Gingras, et al. Biochem. J. 2000, 348, 273), пролиферации и подвижности клеток сосудов гладких мышц (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферации эндотелиальных клеток, ретракции и подвижности эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образовании «стрессорного волокна» (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботических заболеваниях (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегации лейкоцитов (Kawaguchi, et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403: 203-8; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-10), и резорбции костей (Chellaiah, et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-97), активации системы переноса-обмена Na/H (Kawaguchi, et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-8), болезни Альцгеймере (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активации аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и в передаче сигнала SREB (элементе реакции связывания стерина) и его влияниях на метаболизм липидов (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).

Следовательно, соединения, обладающие ингибирующим действием на Rho-киназу и/или опосредуемое Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, являются применимыми для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний, в которых Rho-киназа принимает участие в качестве основной или дополнительной причины заболевания, подобного гипертензии, легочной гипертензии, глазной гипертензии, ретинопатии и глаукомы, нарушению периферического кровообращения, периферическому артериальному обтурирующему заболеванию (PAOD), коронарному заболеванию сердца, стенокардии, сердечной гипертрофии, сердечной недостаточности, ишемическим заболеваниям, ишемической недостаточности органа (повреждению нервных окончаний), пневмофиброзу, фиброзу печени, легочной недостаточности, нефропатии, включающей нефропатию, индуцированную гипертензией, индуцированную не гипертензией, и диабетическую нефропатию, почечной недостаточности, фиброидной почки, почечному гломерулонефриту, гипертрофии органа, астме, хроническому обструктивному заболеванию легких (CORD), респираторному дистресс-синдрому взрослых, тромботическим нарушениям, удару, церебральному вазоспазму, церебральной ишемии, боли, например невропатической боли, нейрональной дегенерации, повреждению спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременным родам, эректильной дисфункции, эндокринной дисфункции, артериосклерозу, гипертрофии простаты, диабету и осложнениям диабета, метаболическому синдрому, рестенозу кровеносных сосудов, атеросклерозу, воспалению, аутоиммунным заболеваниям, СПИД, остеопатии, такой как остеопороз, инфекции пищеварительных трактов бактериями, сепсису, развитию и прогрессирующему развитию рака, например раковым болезням молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, головного мозга и легких и их метастазов.

В WO 01/64238 описаны производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-, -(CH₂)_0-6-S-(CH₂)_0-6- или -(CH₂)_0-6-связанной гетероциклической группой, применимые в качестве нейрозащитных агентов.

В WO 2004/106325 (Schering AG) описаны пролекарства ингибитора Rho-киназы, фасудила, имеющего группу простого или сложного эфира в 1-положении кольца изохинолина.

В WO 2001/039726 в общем описаны -О-(С₀-С₁₀)алкилгетероарилзамещенные циклогексилпроизводные, применимые для лечения микробных инфекций.

В патенте JP 10087629 А описаны производные изохинолина, применимые для лечения заболеваний, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, рак или язва желудка. Производные изохинолина могут быть замещены ОН в 1-положении и предпочтительно замещены в 5-положении Х-[(С₀-С₆)алкилен]_0-1-Y, где Х может быть кислородом и Y может быть арильной или гетероциклической группой.

Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описали 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.

В патенте США 5480883 в общем описаны в качестве ингибиторов рецептора EGF и/или PDGF, применимых для ингибирования пролиферации клеток, соединения формулы “ArI-X-ArII”, где X может быть (CHR₁)_m-Z-(CHR₁)_n, например Z-CH₂, где Z может быть O, R₁ представляет собой водород или алкил, ArI может быть среди других значений необязательно замещенным изохинолоном и ArII может быть среди других значений необязательно замещенной С_3-7моноциклической насыщенной гетероциклической системой.

В WO 2005/030791 (Merck & Co.) в общем описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечной аритмии, удара, застойной сердечной недостаточности и т.д. производные изохинолона, которые необязательно замещены в 6-положении группой (CR^eR^f)_pOR⁴³, где p может быть равно нулю и R⁴³ представляет собой, например, (C₃-C₁₀)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR⁵¹R⁵², где R⁵¹ и R⁵² могут быть водородом, (C₁-C₆)алкилом и т.д.; или R⁴³ представляет собой группу R⁸¹, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, и замещены непосредственно (прямой связью) необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общем описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечной аритмии, удара, застойной сердечной недостаточности и т.д. производные изохинолина, которые могут быть замещены гидроксилом в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CR^eR^f)_pOR⁴³, где p может быть равно нулю и R⁴³ представляет собой, например, (C₃-C₁₀)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR⁵¹R⁵², где R⁵¹ и R⁵² могут быть водородом, (C₁-C₆)алкилом и т.д.; или R⁴³ представляет собой группу R⁸¹, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, и замещены непосредственно (прямой связью) необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

В WO 03/053330 (Ube) в общем описаны производные изохинолона формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I)

где

R₁ представляет собой H, OH или NH₂;

R₂ представляет собой

R',

(С₇-С₈)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-R',

(С₂-С₆)алкенил,

(С₂-С₆)алкинил,

(С₁-С₆)алкилен-О-(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-O-R',

(С₁-С₆)алкилен-CH[R']₂,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)-R',

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH2,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH-R',

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)N[R']₂,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)O-(С₁-С₆)алкил,

C(O)O-(С₁-С₆)алкил,

C(O)OR',

C(O)(С₁-С₆)алкил,

C(O)R',

C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NHR',

C(O)-NH-(С₂-С₆)алкенил,

C(O)-NH-(С₂-С₆)алкинил,

C(O)-NH(С₁-С₆)алкилен-R',

C(O)N[(С₁-С₆)алкил]R',

C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

C(O)-(С₁-С₆)алкилен-R',

C(O)O(С₁-С₆)алкилен-R';

или R₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на OH, OCH₃, COOH, COOCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CONH₂, CONHCH₃ или CON(CH₃)₂;

или R₂ представляет собой (С₁-С₄)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С₁-С₄)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;

R₃ представляет собой

галоген,

(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-R',

OH,

O-R'',

NH₂,

NHR'',

NR''R'' или

NH-C(O)-R'';

R₄ представляет собой

галоген,

гидрокси,

CN,

(С₁-С₆)алкил,

R',

(С₁-С₆)алкилен-R';

R₅ представляет собой

Н,

галоген,

CN,

NO₂,

(С₁-С₆)алкил,

(С₂-С₆)алкенил,

R',

(С₁-С₆)алкилен-(С₆-С₁₀)арил,

(С₂-С₆)алкенилен-(С₆-С₁₀)арил,

(С₁-С₆)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил,

СН(ОН)-(С₁-С₆)алкил,

NH₂,

NH-R',

NH-SO₂H,

NH-SO₂-(С₁-С₆)алкил,

NH-SO₂-R',

NH-C(O)-(С₁-С₆)алкил,

NH-C(O)-R',

C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

C(O)OH или

C(O)O-(С₁-С₆)алкил;

R₆ и R₆' представляют собой независимо друг от друга

R',

(С₁-С₈)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-R',

(С₁-С₆)алкилен-O-(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-O-R',

(С₁-С₆)алкилен-CH[R']2,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)-R',

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH2,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH-R',

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)N[R']2,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)O-(С₁-С₆)алкил,

C(O)O-(С₁-С₆)алкил,

C(O)OR',

C(O)(С₁-С₆)алкил,

C(O)R',

C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NHR',

С(O)N[(С₁-С₆)алкил]R',

C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

C(O)-(С₁-С₆)алкилен-R',

С(O)O(С₁-С₆)алкилен-R',

или R₆ и R_6' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₁₀)гетероциклическую группу;

R₇ представляет собой

Н,

галоген,

CN,

NO₂,

(С₁-С₆)алкил,

О-(С₁-С₆)алкил,

(С₂-С₆)алкенил,

R',

(С₂-С₆)алкенилен-(С₆-С₁₀)арил,

(C₁-C₆)алкилен-R',

СН(ОН)-(C₁-C₆)алкил,

NH₂,

NH-R',

NH-SO₂H,

NH-SO₂- (C₁-C₆) алкил,

NH-S0₂-R',

SO₂-NH₂,

SO₂-NHR',

NH-C(O)-(С₁-С₆)алкил,

NH-C(O)-R',

C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

C(O)OH или

C(O)O-(С₁-С₆)алкил;

R₈ представляет собой H, галоген или (С₁-С₆)алкил;

n равно 1, 2, 3 или 4;

m равно 1, 2, 3, 4 или 5;

r равно 0, 1 или 2 и

L представляет собой O(CH₂)_р, S(CH₂)_р, S(O)(CH₂)_р, SO₂(CH₂)_р, NH(CH₂)_р, N(С₁-С₆)алкил-(CH₂)_р, N(С₃-С₆)циклоалкил-(CH₂)_р, N[CO(С₁-С₆)алкил]-(CH₂)_р или N[(С₁-С₃)алкилен-R']-(CH₂)_р;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

где

R' представляет собой

(С₃-С₈)циклоалкил,

(С₅-С₁₀)гетероциклил,

(С₆-С₁₀)арил и

R'' представляет собой

(С₃-С₈)циклоалкил,

(С₅-С₁₀)гетероциклил,

(С₆-С₁₀)арил,

(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-R',

(С₁-С₆)алкилен-O-(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-O-R' или

(С₁-С₆)алкилен-NR_xR_y и

где R_x и R_y представляют собой независимо друг от друга

(С₁-С₆)алкил,

(С₅-С₁₀)гетероциклил,

(С₆-С₁₀)арил,

(С₁-С₄)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил,

(С₁-С₄)алкилен-(С₆-С₁₀)арил,

(С₁-С₄)алкилен-NH(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₄)алкилен-N[(С₁-С₆)алкил]₂,

(С₁-С₄)алкилен-N[(С₆-С₁₀)арил]₂ или

(С₁-С₄)алкилен-N[(C₅-C_l0)гетероциклил]₂;

где в остатках R₂, R₄, R₅, R₆, R_6', R₇ и R₈ алкил, алкилен или циклоалкил может быть необязательно замещен один или несколько раз ОН, ОСН₃, СООН, СООСН₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CONH₂, CONHCH₃ или CON(CH₃)₂;

где в остатках R₂-R₈ алкил или алкилен может быть необязательно замещен один или несколько раз атомом галогена;

где в остатках R₂-R₈ (С₆-С₁₀)арил и (С₅-С₁₀)гетероциклил являются незамещенными или замещенными один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена, ОН, NO₂, N₃, CN, С(О)-(С₁-С₆)алкила, С(O)-(С₆-С₁₀)арила, СООН, COO(C₁-С₆)алкила, CONH₂, CONH(C₁-C₆)алкила, CON[(C₁-C₆)алкил]₂, (С₃-С₈)циклоалкила, (C₁-C₆)алкила, (С₁-С₆)алкилен-ОН, (С₁-С₆)алкилен-NH₂, (С₁-С₆)алкилен-NH(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилен-N[(С₁-С₆)алкила]₂, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, О-(С₁-С₆)алкила, O-С(O)-(С₁-С₆)алкила, PO₃H₂, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂NH(С₁-С₆)алкила, SO₂N[(С₁-С₆)алкил]₂, S-(С₁-С₆)алкила, SO-( С₁-С₆)алкила, SO₂-(С₁-С₆)алкила, SO₂-N=CH-N[(С₁-С₆)алкила]₂, C(NH)(NH₂), NH₂, NH-(С₁-С₆)алкила, N[(С₁-С₆)алкила]₂, NH-C(О)-( С₁-С₆)алкила, NH-C(O)O-(C₁-С₆)алкила, NH-SO₂-(С₁-С₆)алкила, NH-SO₂-(С₆-С₁₀)арила, NH-SO₂-(С₅-С₁₀)гетероциклила, N(С₁-С₆)алкил-C(O)-(С₁-С₆)алкила, N(С₁-С₆)алкил-C(O)O-(С₁-С₆)алкила, N(С₁-С₆)алкил-C(O)-NH-(С₁-С₆)алкила, (С₆-С₁₀)арила, (С₁-С₆)алкилен-(С₆-С₁₀)арила, O-(С₆-С₁₀)арила, O-(С₁-С₆)алкилен-(С₆-С₁₀)арила, (С₅-С₁₀)гетероциклила, (С₁-С₆)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклила или О-(С₁-С₆)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклила, где (C₆-С₁₀)арил или (C₅-C₁₀)гетероциклил может быть замещен один-три раза группой, независимо выбранной из галогена, OH, NO₂, CN, О-(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, NH₂, NH(С₁-С₆)алкила, N[(С₁-С₆)алкил]₂, SO₂CH₃, COOH, C(O)O-(С₁-С₆)алкила, CONH₂, (С₁-С₆)алкилен-O-(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилен-O-(C₆-C₁₀)арила или O-(С₁-С₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арила;

или где (C₆-C₁₀)арил вицинально замещен группой O-(С₁-С₆)алкилен-O, в результате чего атомы кислорода связываются с атомами углерода арила и образуют 5-8-членное кольцо;

и где арильные или гетероциклические заместители (C₆-C₁₀)арильных и (С₅-С₁₀)гетероциклических групп не могут быть дополнительно замещены арил- или гетероциклилсодержащей группой;

или его стереоизомерные и/или таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой Н и соединение характеризуется формулой (II)

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой ОН и соединение характеризуется формулой (III)

Производное изохинолина формулы (I), в которой R₁ представляет собой ОН, включает соответствующее таутомерное производное 1-изохинолона, которое характеризуется формулой (III')

Данная таутомерная форма является также вариантом осуществления настоящего изобретения.

В следующем варианте осуществления R₁ представляет собой NH₂ и соединение характеризуется формулой (IV)

Следующие варианты осуществления относятся к соединениям формул (I), (II), (III), (III') и (IV).

R₁ предпочтительно представляет собой Н или ОН;

R₃ предпочтительно представляет собой Н, галоген, (С₁-С₄)алкилен-R', O-R” или NHR”. Более предпочтительно, R₃ представляет собой Н или NHR”. Наиболее предпочтительно, R₃ представляет собой Н, NH-(C₅-С₆)гетероциклил или NH-фенил, особенно предпочтительными являются Н, NH-(С₅-С₆)гетероарил, содержащий один или несколько атомов N, или NH-фенил.

Наиболее предпочтительно, R₃ представляет собой Н.

Примерами заместителей R₃ являются

Предпочтительно, R₄ представляет собой Н, галоген или (С₁-С₆)алкил. Более предпочтительно, R₄ представляет собой Н, галоген или (С₁-С₄)алкил. Наиболее предпочтительно, R₄ представляет собой Н.

Предпочтительно, R₅ представляет собой Н, галоген, CN, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, R', NH-(C₆-C₁₀)арил или (С₁-С₆)алкилен-R'. Более предпочтительно, R₅ представляет собой Н, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, R', NH-(C₆-C₁₀)арил или (С₁-С₆)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R₅ представляет собой Н, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (C₆-C₁₀)арил, NH-(C₆-C₁₀)арил, (С₁-С₂)алкил-(C₆-C₁₀)арил или (C₅-C₁₀)гетероарил. Особенно предпочтительный R₅ представляет собой Н, галоген, фенил, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (C₆-C₁₀)арил или (C₅-C₆)гетероарил. Наиболее особенно предпочтительный R₅ представляет собой Н, галоген, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.

Примерами R₅ являются водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, нитро, (п-метокси)фенил, N-анилин, бензил, 2-пропенил, втор-бутенил, циклопропил, тетразол, амино, 4-метоксианилин или N-ацетил, предпочтительно водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил. Более предпочтительный R₅ представляет собой Н, галоген, метил или этил, наиболее предпочтительный R₅ представляет собой Н.

Предпочтительно, R₆ и R₆' представляют собой независимо друг от друга Н, (С₁-С₆)алкил, R', (С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, (С₁-С₄)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил, (С₁-С₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, (С₁-С₆)алкилен-О-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₄)алкилен-С(О)-(С₅-С₁₀)гетероциклил, (С₁-С₄)алкилен-С(О)-(С₆-С₁₀)арил, (С₁-С₆)алкилен-С(О)N[(С₁-С₆)алкил]₂, (С₁-С₆)алкилен-С(О)NH-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилен-С(О)О-(С₁-С₆)алкил, С(О)R', С(О)(С₁-С₆)алкил, С(О)О-(С₁-С₆)алкил, С(О)NH-(С₁-С₆)алкил, C(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂ или С(О)(С₁-С₆)алкилен-R' или R₆ и R₆' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₁₀)гетероциклическую группу.

В следующем предпочтительном варианте осуществления R₆ и R₆' представляют собой независимо друг от друга Н, (С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₀)гетероциклил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₆-С₁₀)арил, (С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, (С₁-С₄)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил, (С₁-С₄)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, (С₁-С₆)алкилен-О-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилен-С(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂, (С₁-С₆)алкилен-С(О)NH-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилен-С(О)О-(С₁-С₆)алкил, С(О)О-(С₁-С₆)алкил, С(О)(С₁-С₆) алкил, С(О)(С₃-С₈)циклоалкил, С(О)NH-(С₁-С₆)алкил, С(О)N[(С₁-С₆)алкил]₂, С(О)(С₁-С₆)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, С(О)(С₁-С₆)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил, С(О)(С₁-С₆)алкилен-(С₆-С₁₀)арил или R₆ и R_6' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₁₀)гетероциклическую группу.

В более предпочтительном варианте осуществления R₆представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или (C₁-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил и R_6' представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₅-С₁₀)гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил, (C₁-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, (C₁-C₄)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил, (С₁-С₄)алкилен-(С₆-С₁₀)арил, (C₁-С₆)алкилен-О-С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилен-С(О)NH-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилен-С(О)N[(С₁-С₆)алкил]₂, (С₁-С₆)алкилен-С(О)О-(С₁-С₆)алкил, С(О)О-( С₁-С₆)алкил, С(О)( С₁-С₆)алкил, С(О)(С₃-С₈)циклоалкил, С(О)NH-(С₁-С₆)алкил, С(О)N[(С₁-С₆)алкил]₂, С(О)(С₁-С₆)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, С(О)(С₁-С₆)алкилен-(C₅-C₁₀)гетероциклил, С(О)(С₁-С₆)алкилен-(С₆-С₁₀)арил или R₆ и R_6' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₁₀)гетероциклическую группу.

В следующем более предпочтительном варианте осуществления R₆представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил и R_6' представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₆-С₁₀)арил, (С₅-С₁₀)гетероциклил, (C₁-C₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, (С₁-С₄)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил, (C₁-C₆)алкилен-(С₆-С₁₀)арил, (С₁-С₄)алкилен-O-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилен-С(O)N[(С₁-С₄)алкил]₂, (C₁-C₆)алкилен-С(O)NH(С₁-С₆)алкил, С(O)(С₁-С₆)алкил, С(O)(С₁-С₆)алкилен-с₅-С₁₀)гетероциклил или R₆ и R₆' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₁₀)гетероциклическую группу.

В следующем еще более предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил и R₆' представляет собой

Н,

(С₁-С₆)алкил;

(С₃-С₈)циклоалкил;

(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил;

(С₁-С₄)алкилен-O-(С₁-С₄)алкил;

(С₁-С₄)алкилен-С(О)N[(С₁-С₄)алкил]₂;

(С₁-С₄)алкилен-(C₅-C₁₀)гетероциклил или

(С₁-С₄)алкилен-(С₆-С₁₀)арил;

С(О)(С₁-С₄)алкил;

С(О)(С₁-С₄)алкилен-(С₅-С₁₀)гетероциклил;

или R₆ и R₆' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₆)гетероциклическую группу.

Предпочтительно, образованной гетероциклической группой является морфолино, пиперидино, пирролидино или пиперазино. Более предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой морфолино или пиперазино.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил и R₆' представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил.

В следующем наиболее предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой Н и R₆' представляет собой Н, предпочтительно незамещенный (С₁-С₆)алкил или предпочтительно незамещенный (С₃-С₈)циклоалкил. Особенно предпочтительные R₆ и R₆' представляют собой Н.

В качестве примеров для этих вариантов осуществления R₆ и R₆' представляют собой независимо друг от друга водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбранный из группы, состоящей из

Звездочка (*) означает положение, в котором имеется связь с N-атомом амина.

Предпочтительно, R₇ представляет собой Н, галоген, CN, (С₁-С₆)алкил, O-(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, R' или (С₁-С₆)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил. Более предпочтительный R₇ представляет собой Н, галоген, CN, (С₁-С₄)алкил, О-( С₁-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, фенил, циклопропил или (С₅-С₆)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R₇ представляет собой Н, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил, наиболее особенно предпочтительный R₇ представляет собой Н, фтор, хлор, метил или метокси. Более конкретный предпочтительный R₇ представляет собой Н или хлор, наиболее конкретный предпочтительный R.

R₈ предпочтительно представляет собой Н, галоген или (С₁-С₄)алкил. Более предпочтительный R₈ представляет собой Н, Cl, F, метил или этил. Наиболее предпочтительный R₈ представляет собой Н.

Предпочтительно, R₂ представляет собой

R',

(С₇-С₈)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-R',

(С₂-С₆)алкенил,

(С₁-С₆)алкилен-С(O)NH₂,

(С₁-С₆)алкилен-С(O)NH-R',

(С₁-С₆)алкилен-С(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

(С₁-С₆)алкилен-С(О)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

(С₁-С₆)алкилен-С(О)N[R']₂,

(С₁-С₆)алкилен-С(О)О-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NHR',

С(O)-NH-(C₂-C₆)алкенил,

С(О)-NH-(С₂-С₆)алкинил,

С(О)-NH(С₁-С₆)алкилен-R',

C(O)N[(С₁-С₆)алкил]R',

С(O)N[(С₁-С₆)алкил]₂,

С(О)-(С₁-С₆)алкилен-R',

С(О)О(С₁-С₆)алкилен-R';

или R₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на ОН, ОСН₃, СООН, СООСН₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CONH₂, CONHCH₃ или CON(CH₃)₂;

или R₂ представляет собой (C₁-C₄)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (C₁-C₄)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;

Более предпочтительно, R₂ представляет собой

R',

(С₁-С₆)алкилен-R',

(С₂-С₆)алкенил,

(С₁-С₆)алкилен-С(О)NH₂,

(С₁-С₆)алкилен-С(О)NH-R',

(С₁-С₆)алкилен-С(О)NH-( С₁-С₆)алкил,

C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NHR',

С(О)-NH(С₁-С₆)алкилен-R';

или R₂ представляет собой (С₁-С₃)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на OH, OCH₃, COOH, COOCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CONH₂, CONHCH₃ или CON(CH₃)₂;

Наиболее предпочтительно, R₂ представляет собой

R',

(С₁-С₆)алкилен-R',

(С₂-С₆)алкенил,

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH-R',

(С₁-С₆)алкилен-C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

C(O)NHR',

C(O)-NH(С₂-С₆)алкенил,

C(O)-NH(С₁-С₆)алкилен-R',

Еще более предпочтительный R₂ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным один или два раза галогеном, ОН, ОМе или CF₃; (С₃-С₈)циклоалкил, который является незамещенным, или представляет собой (С₂-С₆)алкенил, предпочтительно аллил,

или R₂ представляет собой (С₁-С₄)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С₁-С₄)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомом углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо.

R₂ может быть связан с любым атомом углерода кольца, включая положение, в котором связана линкерная группа L, предпочтительно у атома углерода, где связана группа -NR₆R₆'.

В качестве примеров этих вариантов осуществления R₂ представляет собой

Звездочка (*) означает положение, в котором имеется связь с С-атомом кольца.

Примеры вариантов осуществления, в которых R₂ представляет собой С₁-С₄алкилен, который образует систему второго кольца с циклическим амином, включают

Другими примерами являются

В конкретном варианте осуществления образованной системой колец является

Звездочка (*) означает связь с L.

Аминогруппа в образованном бициклическом остатке циклоалкиламина замещена остатками R₆ и R₆', как указано выше в общей формуле (I).

Предпочтительно, n равно 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n равно 1 или 2. Наиболее предпочтительно, n равно 1.

Предпочтительно, m равно 2, 3 или 4. Более предпочтительно, m равно 3. В дополнительном варианте осуществления m равно 1, 2, 4 или 5.

Предпочтительно, r равно 0 или 1, более предпочтительно, r равно 0.

Линкерная группа L может быть связана с кольцом в любом положении через атом углерода кольца. В предпочтительном варианте осуществления m равно 3 и L присоединена к 4-положению кольца аминоциклогексана.

или L присоединена к 3-положению кольца аминоциклогексана

во всех их стереохимических формах.

В особенно предпочтительном варианте осуществления L присоединена к 4-положению кольца аминоциклогексана.

В другом варианте осуществления L представляет собой О(СН₂)_р. В следующем варианте осуществления L представляет собой S(СН₂)_р, S(О)(СН₂)_р или SO₂(СН₂)_р. В другом варианте осуществления L представляет собой NH(CH₂)_p, N(C₁-C₆)алкил-(CH₂)_p, N(C₃-C₆)циклоалкил-(CH₂)_p, N[CO(C₁-C₆)алкил]-(CH₂)_p, N[(C₁-C₃)алкиленарил]-(CH₂)_p или N[(C₁-C₃)алкилен-(С₅-С₆)гетероциклил]-(CH₂)_p, причем более предпочтительными являются NH(CH₂)_p, N(C₁-C₆)алкил-(CH₂)_p. Предпочтительным N(C₁-C₆)алкилом является N(C₁-C₄)алкил, более предпочтительно NCH₃ или NCH₂CH₃, причем более предпочтительным является NCH₃. Еще более предпочтительная L представляет собой О(CH₂)_p, S(CH₂)_pили NH(CH₂)_p. Наиболее предпочтительная L представляет собой О, S или NH, причем особенно предпочтительно О.

Предпочтительно, р равно 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно, 0 или 1, причем наиболее предпочтительно 0.

Более предпочтительно, m равно 3 и L представляет собой О, S или NH и присоединена в 4-положении кольца аминоциклогексана.

В остатках R₂-R₈ алкил или алкилен может быть необязательно замещен один или несколько раз галогеном. Предпочтительно, алкил или алкилен замещен один-три раза галогеном, выбранным из хлора или брома, но может быть замещен фтором один или несколько раз, например, является перфторированным. Галоген предпочтительно является фтором. Более предпочтительный алкил или алкилен является негалогенированным.

В остатках R₂, R₄, R₅, R₆, R₆' R₇ и R₈ алкил, алкилен или циклоалкил может быть необязательно замещен один или несколько раз группой, выбранной независимо из OH, OCH₃, COOH, COOCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CONH₂, CONHCH₃ или CON(CH₃)₂.

Если остаток замещен, число заместителей предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2, еще более предпочтительно 1. Предпочтительно, алкилен или циклоалкил является незамещенным. Более предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил является незамещенным. Предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил в R₄, R₅, R₇ и R₈ является незамещенными. В следующем варианте осуществления алкил, алкилен или циклоалкил в R₄, R₅, R₆, R₆', R₇ и R₈ является незамещенным.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения одна или несколько или все из групп, содержащихся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь любые из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных значений групп, указанных выше, или любое одно или несколько из определен

Замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона

Патент 2468011