Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной предварительной заявке, поданной согласно 37 CFR §1.53(b), испрашивается приоритет согласно 35 USC §119(e) в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/873448, поданной 7 декабря 2006 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/977257, поданной 3 октября 2007 года, содержание каждой из которых включено во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.

В общем, настоящее изобретение относится к соединениям с противораковой активностью, и более конкретно к соединениям, которые ингибируют активность PI3-киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединения для проведения диагностики in vitro, in situ и in vivo или для лечения клеток млекопитающих или ассоциированных патологических состояний.

Фосфатидилинозитол (здесь и далее в этом документе обозначаемый как «PI») является одним из целого ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль в передаче внутриклеточных сигналов. Передача сигналов в клетках посредством 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов вовлечена в целый ряд клеточных процессов, например в злокачественную трансформацию, передачу сигнала факторами роста, воспаление и иммунитет (Rameh et al (1999) J Biol Chem, 274:8347-8350). Активность фермента, ответственного за образование таких фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол-3-киназы (также называемая PI3-киназой или PI3K), была изначально идентифицированная как ассоциированная с вирусными онкобелками и связанными с рецепторами к факторам роста тирозинкиназами, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу инозитольного кольца (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). Образованные PI3-киназами 3-фосфорилированные фосфолипиды (PIP3) действуют в качестве вторичных мессенджеров, рекрутируя киназы с доменами связывания с липидами (включая участки гомологии с плекстрином (PH)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывают транслокацию Akt в плазматической мембране, что приводит к вступлению Akt в контакт с PDK1, которая отвечает за активацию Akt. Являющаяся опухолевым супрессором фосфатаза, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и действует тем самым в качестве негативного регулятора активации Akt. PI3-киназы Akt и PDK1 важны для регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, вживание, апоптоз и подвижность клеток, и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, сахарный диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).

Основной изоформой PI3-киназы при раке является PI3-киназа класса I, p110α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы вовлечены в сердечно-сосудистые и иммунные воспалительные заболевания (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane MD eds) Elsevier/Academic Press).

Путь передачи сигнала посредством PI3-киназы/Akt/PTEN представляет собой притягательную мишень для разработки противораковых лекарств, поскольку такие средства, по-видимому, могут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и преодолевать резистентность раковых клеток к цитотоксическим средствам. Были опубликованы данные об ингибиторах PI3-киназы (Yaguchi et al (2006) J. Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; патент США № 7173029; патент США № 7037915; патент США № 6608056; патент США № 6608053; патент США № 6838457; патент США № 6770641; патент США № 6653320; патент США № 6403588; патент США № 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; заявка на выдачу патента США № 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; заявка на выдачу патента США № 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; заявка на выдачу патента США № 2003/158212; европейский патент № 1417976; заявка на выдачу патента США № 2004/053946; патент Японии № 2001247477; патент Японии № 08175990; патент Японии № 08176070).

Некоторые тиенопиримидиновые соединения обладают связыванием с p110α, ингибирующей PI3-киназу активностью и ингибируют рост раковых клеток (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; заявка на выдачу патента США № 11/789423, «PHARMACEUTICAL COMPOUNDS», Chuckowree et al, дата подачи 24 апреля 2007 года; и заявка на выдачу патента США № 60/873422, «PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE», Castanedo et al, дата подачи 7 декабря 2006 года).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целом, изобретение относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолинозамещенным тиенопиримидиновым и фуранопиримидиновым соединениям с противораковой активностью, и, более конкретно, с ингибирующей PI3-киназу активностью. Некоторые гиперпролиферативные нарушения характеризуются модулированием функции PI3-киназы, например, путем мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак. Соединения могут ингибировать рост опухоли у млекопитающих и могут быть применимы для лечения больных раком людей.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для проведения диагностики in vitro, in situ и in vivo или для лечения клеток млекопитающих, организмов, или ассоциированных патологических состояний.

Более конкретно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолинозамещенным тиенопиримидиновым (X = S) и фуранопиримидиновым (X = O) соединениям формул Ia и Ib:

и формул Ic и Id:

и их стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам, сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям. Значения групп R¹, R², R³ и mor определены в этом документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тиенопиримидиновое или фуранопиримидиновое соединение формулы Ia-d и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько других терапевтических средств, выбранных из антипролиферативных средств, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, нейротропных факторов, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусных средств, средств для лечения заболеваний крови, средств для лечения сахарного диабета и средств для лечения иммунодефицитных нарушений.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности PI3-киназы, включающим приведение в контакт PI3-киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы Ia-d, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам профилактики или лечения модулируемого PI3-киназой заболевания или нарушения, включающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Примеры таких заболеваний, состояний и нарушений включают, без ограничения, гиперпролиферативные нарушения (например, рак, включая меланому и другие виды рака кожи), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, инсульт, сахарный диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, опосредованные гормонами заболевания, ассоциированные с трансплантацией органов состояния, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, ассоциированные со смертью клеток состояния, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз (CML), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включая активацию T-клеток, и нарушения ЦНС.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения, включающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, по отдельности или в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими антигиперпролиферативными свойствами.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу применения соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего заболевания или состояния, модулируемого PI3-киназой.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединения по настоящему изобретению при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики у млекопитающего заболевания или состояния, модулируемого PI3-киназой.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к наборам, включающим соединение формулы Ia-d, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер, и необязательно вкладыш в упаковку или этикетку с инструкциями по лечению.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения, способам разделения и способам очистки соединений формулы Ia-d.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам, применимым для получения соединений формулы Ia-d.

Дополнительные преимущества и новые черты настоящего изобретения будут частично представлены в последующем описании, а частично станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения последующего описания или смогут быть обнаружены в практике применения настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и достигнуты посредством способов, сочетаний, композиций и методов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее приводится подробная ссылка на некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано вместе с перечисленными вариантами осуществления, следует понимать, что они не имеют своей целью ограничить настоящее изобретение указанными вариантами осуществления. И наоборот, настоящее изобретение имеет своей целью охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники могут быть известны многие способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, которые могут быть использованы в практике применения настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. Данная заявка учитывает тот случай, когда один или несколько процитированных литературных источников, патентов или сходных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая без ограничения определенные термины, употребление терминов, описанные методики, и тому подобное.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Используемые в этом документе термины «алкил» или «алк» относятся к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂), где алкильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными ниже заместителями. В другом варианте осуществления алкильный радикал содержит от 1 до 8 атомов углерода (C₁-C₈) или от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил, и тому подобное.

Термин «алкенил» относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода (C₂-C₈), по крайней мере, с одной ненасыщенной связью, т.е. углерод-углеродной sp²-двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными в этом документе заместителями, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентацию, или в качестве альтернативы, «E» и «Z» ориентацию. Примеры включают без ограничения этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода (C₂-C₈), по крайней мере, с одной ненасыщенной связью, т.е. углерод-углеродной sp-тройной связью, где алкинильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными в этом документе заместителями. Примеры включают без ограничения этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и тому подобное.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть расположены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть расположены в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем, или в виде связанных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и тому подобное.

Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), полученный путем удаления одного атома водорода от единственного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как «Ar». Термин «арил» включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или с ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают без ограничения радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тому подобное. Арильные группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в этом документе взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему в кольце одну или несколько двойных и/или тройных связей) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов, в котором, по крайней мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой C, где один или несколько кольцевых атомов необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными ниже заместителями. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 кольцевых атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; в «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, New York, с 1950 до настоящего времени), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин «гетероцикл» включает гетероциклоалкокси. Термин «гетероциклил» также включает радикалы, в которых радикалы гетероцикла конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или с ароматическим карбоциклическим, или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают без ограничения пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолидинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил хинолизинил и N-пиридил мочевины. В объем настоящего описания также включены спирофрагменты. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Описанные в этом документе гетероциклические группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.

Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5-, 6- или 7-членные кольца, и включает содержащие 5-20 атомов конденсированные кольцевые системы (по крайней мере, одна из которых является ароматической), содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны через атом углерода или азота, где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, связанные через атом углерода гетероциклы или гетероарилы связаны в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина; в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина; в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина; в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина; в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола; в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола; в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола; в положениях 2 или 3 азиридина; в положениях 2, 3 или 4 азетидина; в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина; или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, но не ограничения, связанные через атом азота гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола; в положении 2 изоиндола или изоиндолина; в положении 4 морфолина; и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин «моноциклический гетероарил» (MoHy) относится к 5- или 6-членному незамещенному или замещенному моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца в соответствии с формулами Ia-d через любой атом углерода или азота моноциклической гетероарильной R³ группы. Моноциклические гетероарильные радикалы включают без ограничения: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоказолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклические гетероарилы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.

Термины «лечить» и «лечение» относятся и к терапевтическому лечению, и к профилактическим или предупредительным мерам, когда для объекта необходимо предупреждение или задержка (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благотворные или желаемые клинические результаты включают без ограничения смягчение симптомов, ослабление степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемые или не обнаруживаемые. Термин «лечение» также может означать увеличение продолжительности выживания по сравнению с ожидаемым выживанием в отсутствие лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов с уже возникшим состоянием или нарушением, а также субъектов со склонностью к возникновению состояния или нарушения или субъектов, у которых возникновение состояния или нарушения должно быть предупреждено.

Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждает или отсрочивает возникновение одного или нескольких симптомов описанного в этом документе конкретного заболевания, состояния или нарушения. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени или, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковыми клетками периферических органов; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени или, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать до некоторой степени один или несколько из симптомов, ассоциированных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При терапии рака эффективность может быть измерена, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения показателя эффективности (RR).

Термины «рак» и «раковый» относятся к физиологическому состоянию у млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток, или описывают его. Термин «опухоль» включает одни или несколько раковых клеток. Примеры рака включают без ограничения карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителия); рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («NSCLC»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого; рак брюшины; гепатоцеллюлярный рак; рак ЖКТ или желудка, включая гастроинтестинальный рак; рак поджелудочной железы; глиобластому; рак шейки матки; рак яичника; рак печени; рак мочевого пузыря; гепатому; рак молочной железы; рак толстой кишки; рак прямой кишки; колоректальный рак; карциному эндометрия или матки; карциному слюнной железы; рак почки или почечный рак; рак предстательной железы; рак вульвы; рак щитовидной железы; гепатокарциному; карциному анального отверстия; карциному пениса; а также рак головы и шеи.

«Химиотерапевтическое средство» представляет собой химическое соединение, применимое при лечении рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), финазунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его адозелезиновые, карзелезиновые и бизелезиновые синтетические аналоги); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в особенности калихеамицин гама1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромофоры из хромопротеинов и энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калюстерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиандренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнители запасов фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевуленовая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в особенности T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; видезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-free), содержащие паклитаксел составы на основе наночастиц из альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлоранмбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.

Также в определение «химиотерапевтического средства» включены: (i) антигормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные регуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматаз, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена надпочечниками, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый аналог нуклеозида цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидных киназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности ингибирующие экспрессию генов в путях передачи сигналов, вовлеченных в аномальную пролиферацию клеток, таких как, например, PKC-α, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.

Используемый в настоящем описании термин «пролекарство» относится к предшественнику или производной форме соединения по настоящему изобретению, которые могут быть менее цитотоксичными в отношении клеток по сравнению с исходным соединением или лекарством и способны ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную производную форму (смотри, например, Wilman, «Prodrugs in Cancer Chemotherapy» Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., «Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,» Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)). Пролекарства по настоящему изобретению включают без ограничения содержащие фосфат пролекарства, содержащие тиофосфат пролекарства, содержащие сульфат пролекарства, содержащие пептид пролекарства, модифицированные D-аминокислотами пролекарства, гликозилированные пролекарства, содержащие β-лактам пролекарства, необязательно замещенные содержащие феноксиацетамид пролекарства, необязательно замещенные содержащие фенилацетамид пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное свободное от цитотоксического эффекта лекарство. Примеры цитотоксических лекарств, которые могут быть преобразованы в пролекарственную форму для применения по настоящему изобретению, включают без ограничения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описанные выше.

«Метаболит» представляет собой продукт, полученный в результате метаболизма в организме определенного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, а их активность может быть определена с использованием тестов, таких как описанные в этом документе. Такие продукты могут являться результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления, и тому подобное, введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные в результате процесса, включающего приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболита.

«Липосома» представляет собой образованную различными типами липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активным веществом небольшую везикулу, которая применима для доставки лекарства (такого как раскрытые в этом документе ингибиторы PI3-киназы и, необязательно, химиотерапевтическое средство) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно формируют в двухслойное образование, сходное с расположением липидов в биологических мембранах.

Термин «вкладыш в упаковку» используется для описания инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применению, дозировке, введению, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.

Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством не накладываться на зеркальное изображение партнера, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством накладываться на зеркальное изображение партнера.

Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим строением, но различаются по взаимному расположению атомов или групп в пространстве.

Термин «диастереоизомер» относится к стереоизомеру с двумя или более хиральными центрами, молекулы которых не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереоизомеры обладают различными физическими свойствами, н