Способ получения производных фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом и промежуточных соединений, применяемых при получении таких производных

Способ получения производных фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом и промежуточных соединений, применяемых при получении таких производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом, которое представляет собой соединение, весьма применимое в качестве лекарственного средства, обладающего α-4-интегрин-ингибирующей активностью, и в качестве промежуточного соединения для получения такого производного.

Уровень техники

В последнее время были проведены специальные исследования воспалительных заболеваний, в патологию которых вовлечен процесс α-4-интегрин-зависимой адгезии, таких как ревматоидный артрит, воспалительный энтерит, системный эритематоз, множественный склероз, синдром Шегрена (Sjögren), астма, псориаз, аллергия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, рестеноз, онкогенные гиперплазии, метастазирование опухоли и отторжение имплантата, и соответственно ожидается, что должно разрабатываться и применяться в качестве терапевтического или профилактического средства соединение, обладающее α-4-интегрин-ингибирующей активностью.

Заявителем настоящего изобретения было предложено изобретение, относящееся к новому производному фенилаланина, которое обладает α-4-интегрин-ингибирующей активностью и которое можно было бы рассматривать в качестве весьма применимого средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания, в патологию которого вовлечен процесс α-4-интегрин-зависимой адгезии, и ранее заявителем подана патентная заявка (см. указанный ниже патентный документ 1). В данной патентной заявке сообщалось о способе получения такого производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом, который включает в себя стадии нанесения производного фенилаланина на твердую фазу из полимерной смолы для создания при этом хиназолиндионового скелета благодаря применению промежуточного амидного продукта (см. указанный ниже патентный документ 1).

Кроме того, аналогично этому заявителем настоящего изобретения обнаружен способ получения такого производного, подходящий для применения в промышленном масштабе, и ранее подана патентная заявка (см. указанный ниже патентный документ 2). В данной патентной заявке сообщалось о способе, включающем в себя стадии взаимодействия производного антраниловой кислоты, чья карбоксильная группа защищена посредством сложноэфирной связи, с производным фенилаланина и получения в конечном итоге производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом.

Кроме того, заявителем настоящего изобретения обнаружено производное фенилаланина с новым хиназолиндионовым скелетом, которое обладает α-4-интегрин-ингибирующей активностью, и ранее подана патентная заявка (указанный ниже патентный документ 3). В данной патентной заявке сообщалось о прямом (линейном) способе жидкофазного синтеза для последовательного формирования его скелета как способа получения.

Однако все еще существует потребность в разработке способа получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом, который является подходящим для применения в промышленном масштабе, а также дополнительном синтетическом подходе, который еще не известен. Более конкретно, существует потребность в разработке способа получения того же самого продукта наряду с достижением ряда преимуществ, например в разработке более конвергентного синтетического подхода; в разработке способа, требующего для получения конечного соединения небольшого числа стадий, исходя из исходного материала; способа, требующего для образования конечного продукта более короткого периода времени; и способа, позволяющего производить конечное соединение с более высоким выходом; и получать в результате конечное соединение с высокой степенью чистоты.

Патентный документ 1: WO 02/16329

Патентный документ 2: WO 2004/74264

Патентный документ 3: WO 2005/61466

Описание изобретения

Соответственно целью настоящего изобретения является разработка способа получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом, который позволяет подходящим образом получать данное соединение в промышленном масштабе с более высоким выходом.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способа получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом, который до сих пор неизвестен и который можно успешно осуществлять в промышленном масштабе.

Еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является получение промежуточного соединения, применяемого при получении производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом.

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается способ (первый способ получения) получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым циклом, представленного следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя следующие стадии (a), (b) и (c):

в которой R1 представляет собой либо фенильную группу, которая может содержать заместитель, либо пиридильную группу, которая может содержать заместитель; R2 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель; R3 представляет собой алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, или алкильную группу, замещенную аминогруппой; и R4 представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу, которая может содержать заместитель;

(a) взаимодействие производного ацилфенилаланина, представленного следующей формулой (2), или его химически приемлемой соли:

,

в которой R1 и R2 имеют те же самые значения, которые указаны выше,

с реагентом, вводящим карбонильную группу, и производным антраниловой кислоты, представленным следующей формулой (3), или его химически приемлемой солью:

,

в которой R3' представляет собой алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, которая может иметь защитную группу, или алкильную группу, замещенную аминогруппой, которая может иметь защитную группу,

с образованием при этом производного мочевины с асимметрично расположенными карбоксигруппами, представленного следующей формулой (4), или его химически приемлемой соли:

,

в которой R1, R2 и R3' имеют те же самые значения, которые указаны выше;

(b) превращение производного мочевины с асимметрично расположенными карбоксигруппами формулы (4) в хиназолиндионовое производное, представленное следующей формулой (5), или его фармацевтически приемлемую соль в присутствии средства, активирующего карбоксильную группу:

,

в которой заместители R1-R3' имеют те же самые значения, которые указаны выше; и

(c) если требуется, замещение атома водорода, присоединенного к атому азота, присутствующему в хиназолиндионовом цикле хиназолиндионового производного формулы (5), N-алкильной группой с помощью N-алкилирующего средства и затем снятие защитных групп в полученном продукте, когда заместитель R3' защищен.

Кроме того, в настоящем изобретении дополнительно предлагается способ (второй способ получения) получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым циклом, представленного следующей формулой (1-2), или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя следующие стадии (a), (b), (c) и (d):

,

в которой R21 представляет собой либо фенильную группу, которая может содержать заместитель, либо пиридильную группу, которая может содержать заместитель; заместитель R22 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель; заместитель R23 представляет собой диалкиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, аминогруппу, атом водорода, атом галогена, алкильную группу, перфторалкильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу, алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную аминогруппой, алкильную группу, замещенную алкенильной группой, алкильную группу, замещенную алкинильной группой, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилтиогруппу или арилтиогруппу; заместитель R24 представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу, которая может содержать заместитель;

(a) превращение производного ацилфенилаланина, представленного следующей формулой (2-2), или его химически приемлемой соли:

,

в которой заместители R21 и R22 имеют те же самые значения, которые указаны выше,

в изоцианатное производное и затем превращение его карбоксильной группы в изоцианильную группу;

(b) взаимодействие полученного соединения, представленного следующей формулой (3-2), или его химически приемлемой соли:

,

в которой заместители R21 и R22 имеют те же самые значения, которые указаны выше,

с производным антраниловой кислоты, представленным следующей формулой (4-2), или его химически приемлемой солью:

,

в которой R23' представляет собой диалкиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, аминогруппу, которая может иметь защитную группу, атом водорода, атом галогена, алкильную группу, перфторалкильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу, алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, которая может иметь защитную группу, алкильную группу, замещенную аминогруппой, которая может иметь защитную группу, алкильную группу, замещенную алкенильной группой, алкильную группу, замещенную алкинильной группой, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилтиогруппу или арилтиогруппу; и R25 представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может содержать заместитель;

(c) превращение полученного асимметричного производного мочевины, представленного следующей формулой (5-2), или его химически приемлемой соли:

,

в которой заместители R21, R22, R23' и R25 имеют те же самые значения, которые указаны выше,

в хиназолиндионовое производное, представленное следующей формулой (6-2), или его химически приемлемую соль:

,

в которой заместители R21-R23' имеют те же самые значения, которые указаны выше,

в присутствии средства, активирующего карбоксильную группу, когда R25 представляет собой атом водорода, или в присутствии основания, когда R25 представляет собой алкильную группу;

(d) если требуется, замещение атома водорода, присоединенного к атому азота, присутствующему в хиназолиндионовом цикле хиназолиндионового производного формулы (6-2), N-алкильной группой с помощью N-алкилирующего средства и затем снятие защитных групп в полученном продукте, когда заместитель R23' защищен.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предлагается способ (третий способ получения) получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым циклом, представленного следующей формулой (1-3), или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя следующие стадии (a), (b) и (c):

,

в которой заместитель R31 представляет собой либо фенильную группу, которая может содержать заместитель, либо пиридильную группу, которая может содержать заместитель; R32 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель; R33 представляет собой диалкиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, аминогруппу, атом водорода, атом галогена, алкильную группу, перфторалкильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу, алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную аминогруппой, алкильную группу, замещенную алкенильной группой, алкильную группу, замещенную алкинильной группой, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилтиогруппу или арилтиогруппу; R34 представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу, которая может содержать заместитель;

(a) взаимодействие производного изатового ангидрида, представленного следующей формулой (2-3), или его химически приемлемой соли:

,

в которой R33' представляет собой диалкиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, аминогруппу, которая может иметь защитную группу, атом водорода, атом галогена, алкильную группу, перфторалкильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу, алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, которая может иметь защитную группу, алкильную группу, замещенную аминогруппой, которая может иметь защитную группу, алкильную группу, замещенную алкенильной группой, алкильную группу, замещенную алкинильной группой, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилтиогруппу или арилтиогруппу,

с производным ацилфенилаланина, представленным следующей формулой (3-3), или его химически приемлемой солью:

,

в которой заместители R31 и R32 имеют те же самые значения, которые указаны выше;

(b) взаимодействие полученного амидного производного, представленного следующей формулой (4-3):

,

в которой R31, R32 и R33' имеют те же самые значения, которые указаны выше,

с реагентом, вводящим карбонильную группу, с образованием при этом хиназолиндионового производного, представленного следующей формулой (5-3):

,

в которой заместители R31-R33' имеют те же самые значения, которые указаны выше; и

(c) если требуется, замещение атома водорода, присоединенного к атому азота, присутствующему в хиназолиндионовом цикле хиназолиндионового производного формулы (5-3), N-алкильной группой с помощью N-алкилирующего средства и затем снятие защитных групп в полученном продукте, когда заместитель R33' защищен.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предлагается способ (четвертый способ получения) получения производного фенилаланина с хиназолиндионовым циклом, представленного следующей формулой (1-4), или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя следующие стадии (a), (b) и (c):

,

в которой заместитель R41 представляет собой либо фенильную группу, которая может содержать заместитель, либо пиридильную группу, которая может содержать заместитель; заместитель R42 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель; R43 представляет собой диалкиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, аминогруппу, атом водорода, атом галогена, алкильную группу, перфторалкильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу, алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную аминогруппой, алкильную группу, замещенную алкенильной группой, алкильную группу, замещенную алкинильной группой, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилтиогруппу или арилтиогруппу; R44 представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу, которая может содержать заместитель;

(a) взаимодействие производного бензоксазина, представленного следующей формулой (2-4):

,

в которой заместитель R43' представляет собой диалкиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, аминогруппу, которая может иметь защитную группу, атом водорода, атом галогена, алкильную группу, перфторалкильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу, алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, которая может иметь защитную группу, алкильную группу, замещенную аминогруппой, которая может иметь защитную группу, алкильную группу, замещенную алкенильной группой, алкильную группу, замещенную алкинильной группой, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилтиогруппу или арилтиогруппу; и заместитель R45 представляет собой алкильную группу или фенильную группу, которая может содержать заместитель,

с производным ацилфенилаланина, представленным следующей формулой (3-4), или его химически приемлемой солью:

,

в которой заместители R41 и R42 имеют те же самые значения, которые указаны выше;

(b) превращение полученного амидкарбаматного производного, представленного следующей формулой (4-4), или его химически приемлемой соли:

,

в которой заместители R41, R42, R43' и R45 имеют те же самые значения, которые указаны выше;

в хиназолиндионовое производное, представленное следующей формулой (5-4), в присутствии основания:

,

в которой заместители R41-R43' имеют те же самые значения, которые указаны выше; и

(c) если требуется, замещение атома водорода, присоединенного к атому азота, присутствующему в хиназолиндионовом цикле хиназолиндионового производного формулы (5-4), N-алкильной группой с помощью N-алкилирующего средства и затем снятие защитных групп в полученном продукте, когда заместитель R43' защищен.

Наилучший способ осуществления изобретения

В настоящем изобретении хиназолиндионовая циклическая группа, представленная в формулах (1), (1-2), (1-3) и (1-4), может быть расположена на бензольном кольце фенилаланина в о-, м- или п-положении, однако циклическая группа в числе прочих предпочтительно находится в п-положении.

В настоящем изобретении заместители фенильной группы, которая может содержать заместитель, и заместители пиридильной группы, которая может содержать заместитель, представленные обозначениями R1, R21, R31 и R41, могут представлять собой, например, атомы галогенов, алкильные группы, галогеналкильные группы (включая перфторалкильные группы), алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы (включая перфторалкоксигруппы), алкилтиогруппы, нитрогруппу, алкилсульфониламиногруппы и тетразолильную группу. При таком аспекте алкильные группы в качестве компонентов указанных заместителей предпочтительно представляют собой группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и особенно предпочтительно - от 1 до 3 атомов углерода. Дополнительно число упомянутых выше заместителей находится в диапазоне от 1 до 5, предпочтительно в диапазоне от 1 до 3, и они могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно применяемые здесь в качестве заместителей R1, R21, R31 и R41 представляют собой фенильные группы, замещенные атомами галогенов, и/или алкильные группы, и конкретные их примеры включают в себя 2,6-дихлорфенильную группу, 2,6-диметилфенильную группу, 2-хлор-6-метилфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 2,4,6-трихлорфенильную группу, 2,4,6-триметилфенильную группу и 2,6-дихлор-4-метилфенильную группу.

В настоящем изобретении алкильные группы упомянутых выше замещенных или незамещенных алкильных групп, представленных обозначениями R2, R22, R32 и R42, предпочтительно представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно - алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода.

В каждой группе R2, R22, R32 и R42, содержащей заместитель, заместители могут представлять собой, например, замещенные или незамещенные низшие алкилкарбонилоксигруппы, замещенные или незамещенные низшие алкоксикарбонилоксигруппы, замещенные или незамещенные аминогруппы, низшие алкоксигруппы, атомы галогенов, замещенные или незамещенные арильные группы, замещенные или незамещенные гетероарильные группы и замещенные или незамещенные карбамоильные группы.

При таком аспекте, когда заместители представляют собой низшие алкилкарбонилоксигруппы, низшие алкоксикарбонилоксигруппы и низшие алкоксигруппы, их алкильные и алкоксигруппы предпочтительно представляют собой группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и они включают в себя цепи, подобные циклическим, линейным и разветвленным цепям.

Кроме того, когда заместители представляют собой арильные группы, арильная группа может представлять собой группу от моноциклической до бициклической ароматической углеводородной группы, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Их примеры включают в себя фенильные группы и нафтильные группы. Кроме того, когда заместители представляют собой гетероарильные группы, они могут представлять собой 5-8-членные группы, от моноциклических до трициклических ароматических гетероциклических групп, включающие в себя от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов, образующих цикл, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Их конкретные примеры включают в себя пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тетразолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, хинолильную группу и изохинолильную группу. При этом заместителями для арильных и гетероарильных групп могут служить, например, атомы галогенов, алкоксигруппы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксигруппы. Среди них предпочтительно применяемыми здесь группами являются пиридильная группа, фурильная группа и тиенильная группа.

Между тем, если заместителями на R2, R22, R32 и R42 являются низшие алкилкарбонилоксигруппы или низшие алкоксикарбонилоксигруппы, их заместителями могут являться, например, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкоксигруппы, гидроксильная группа, аминогруппы и аминогруппы, каждая из которых замещена низшей алкильной группой (включая моно- и дизамещенные группы). Предпочтительно применяемыми в настоящем изобретении являются в числе прочих метильная группа и этильная группа.

Кроме того, если заместителями на R2, R22, R32 и R42 являются аминогруппы, их заместители могут представлять собой, например, низшие алкильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы и низшие алкилсульфонильные группы. Среди них предпочтительными является метильная группа и этильная группа. Альтернативно два заместителя могут соединяться с образованием цикла, и такие две группы, когда они образуют цикл, могут перебиваться атомами кислорода, азота и/или серы. Например, замещенная аминогруппа включает в себя кольцеобразную аминогруппу, такую как 1-пиперидинильная группа или 4-морфолинильная группа; кольцеобразную амидную группу, такую как 2-оксо-1-пирролидинильная группа; и кольцеобразную мочевинную группу, такую как 2-оксоимидазолин-1-ильная группа или 2-оксоимидазолидин-1-ильная группа.

Кроме того, если заместителями на R2, R22, R32 и R42 являются арильные или гетероарильные группы, их заместители могут представлять собой, например, атомы галогенов, алкоксигруппы, алкильные группы, гидроксильную группу, галогеналкильные группы и галогеналкоксигруппы.

Дополнительно, если заместителями на R2, R22, R32 и R42 являются карбамоильные группы, их заместители могут представлять собой, например, низшие алкильные группы и фенильную группу, и они включают в себя моно- и дизамещенные группы.

Кроме того, если R2, R22, R32 и R42 содержат заместители, такие предпочтительно применяемые здесь заместители могут представлять собой, например, низшие алкилкарбонилоксигруппы, атом хлора, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу и низшие диалкилкарбамоильные группы.

В настоящем изобретении R3 предпочтительно представляет собой моноалкиламиноалкильную группу; R23, R33 и R43 предпочтительно представляют собой диалкиламиногруппы, атом водорода, атомы галогенов, моноалкиламиногруппы, алкильные группы, замещенные диалкиламиногруппами, алкильные группы, замещенные моноалкиламиногруппами, алкильные группы, замещенные алкинильными группами, алкильные группы, замещенные аминогруппами, карбоксильную группу, алкоксикарбонильные группы и алкилтиогруппы, и особенно предпочтительно R23, R33 и R43 представляют собой диалкиламиногруппы, моноалкиламиногруппы, алкильные группы, замещенные диалкиламиногруппами, алкильные группы, замещенные моноалкиламиногруппами, алкильные группы, замещенные аминогруппами, алкильные группы, замещенные алкинильными группами, карбоксильную группу, алкоксикарбонильные группы и алкилтиогруппы.

Кроме того, в настоящем изобретении R3', R23', R33' и R43' аналогичны группам, представленным соответственно обозначениями R3, R23, R33 и R43, или представляют собой группы, способные подвергаться превращению в аналогичные группы, представленные последними обозначениями, во время процессов производства соответственно. Защитные группы, присутствующие в R3', R23', R33' и R43', предпочтительно представляют собой группы, применяемые в настоящее время для защиты аминогрупп (Protective Groups in Organic Syntheses (3-е издание), T.W. Green, P.G.M. Wootz, JHON WILEY & SONS, INC., 1999), формильные группы, алкилкарбонильные группы и алкоксикарбонильные группы, в которых алкильные группы и алкоксигруппы предпочтительно представляют собой группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительно применяемые здесь группы включают в себя группы, устойчивые к основным условиям и способные легко удаляться в кислых условиях, и более конкретно, предпочтительно применяемыми здесь группами являются формильные группы и трет-бутоксикарбонильная группа.

Диалкиламиногруппа означает здесь аминогруппу, замещенную двумя алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода (включая циклические аминогруппы), предпочтительно аминогруппу или циклическую аминогруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая замещена двумя алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 3 атомов углерода, и их конкретными примерами являются диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, дипропиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и этилпропиламиногруппа.

Моноалкиламиногруппа означает здесь аминогруппу, замещенную одной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (включая аминогруппы, содержащие циклическую алкильную группу), предпочтительно аминогруппу, замещенную одной алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и их конкретные примеры включают в себя метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу и циклопропилметиламиногруппу.

Применяемая здесь алкильная группа, замещенная диалкиламиногруппой, означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную диалкиламиногруппой, аналогичной описанной выше, предпочтительно означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и замещенную диалкиламиногруппой, аналогичной описанной выше, и ее конкретными примерами являются метильная, этильная и пропильная группы, каждая из которых замещена диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой, метилэтиламиногруппой, пирролидинильной группой, пиперидинильной группой, дипропиламиногруппой, метилпропиламиногруппой или этилпропиламиногруппой. Особенно предпочтительно применяемыми здесь являются диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа и метилэтиламинометильная группа.

Применяемая здесь алкильная группа, замещенная моноалкиламиногруппой, означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную моноалкиламиногруппой, аналогичной описанной выше, предпочтительно означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и замещенную моноалкиламиногруппой, аналогичной описанной выше, и ее конкретными примерами являются метильная, этильная и пропильная группы, каждая из которых замещена метиламиногруппой, этиламиногруппой, пропиламиногруппой, изопропиламиногруппой, бутиламиногруппой или циклопропилметиламиногруппой. Особенно предпочтительно применяемыми здесь являются метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, метиламиноэтильная группа и этиламиноэтильная группа.

Применяемая здесь алкильная группа, замещенная аминогруппой, означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную аминогруппой, предпочтительно означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и замещенную аминогруппой, и ее конкретными примерами являются аминометильная группа, аминоэтильная группа и аминопропильная группа.

Применяемая здесь алкильная группа, замещенная алкенильной группой, означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную алкенильной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и замещенную алкенильной группой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, и ее конкретными примерами являются -CH₂CH=CH₂ и -CH₂CH₂CH=CH₂.

Применяемая здесь алкильная группа, замещенная алкинильной группой, означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную алкинильной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и замещенную алкинильной группой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, и ее конкретными примерами являются -CH₂C≡CH и -CH₂CH₂C≡CH.

Применяемая здесь алкоксикарбонильная группа означает алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно означает алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают в себя метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и пропилоксикарбонильную группу.

Применяемая здесь алкилтиогруппа означает тиогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно означает тиогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают в себя метилтиогруппу, этилтиогруппу и пропилтиогруппу.

Применяемая здесь арилтиогруппа включает в себя, например, фенилтио- и нафтилтиогруппы.

Более конкретно, R3 предпочтительно представляет собой метиламинометильную и этиламинометильную группы; R23, R33 и R43 в числе прочих предпочтительно представляют собой диметиламино-, диэтиламино-, метилэтиламино-, пирролидинильную, пиперидинильную, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, циклопропилметиламино-, диметиламинометильную, диэтиламинометильную, диметиламиноэтильную, диэтиламиноэтильную, метиламинометильную, этиламинометильную, пропиламинометильную, метиламиноэтильную, этиламиноэтильную, пропиламиноэтильную, HC≡CCH₂, карбоксильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, метилтио- и этилтиогруппы.

Кроме того, в настоящем изобретении R3, R23, R33, R43, R3', R23', R33' и R43' предпочтительно расположены в п-положении относительно атома азота, соответствующего аминогруппе антраниловой кислоты.

В настоящем изобретении каждый из R4, R24, R34 и R44 предпочтительно представляет собой атом водорода или алкильную группу. При таком аспекте алкильная группа предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Дополнительно заместителями бензильной группы могут, например, являться алкильные группы, алкоксигруппы и атомы галогенов, однако предпочтительно бензильная группа не содержит никакого заместителя.

Заместитель R25 в числе прочих предпочтительно представляет собой алкильную группу. В данном контексте алкильная группа предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода.

Заместитель R45 может представлять собой, например, алкильную группу и фенильную группу, которая может содержать заместитель, однако предпочтительно применяемые здесь группы в числе прочих включают в себя алкильные группы, каждая из которых содержит от 1 до 3 атомов углерода. При таком аспекте заместители, присутствующие на фенильной группе, могут представлять собой, например, алкильные группы, алкоксигруппы и атомы галогенов, однако предпочтительно фенильная группа не содержит никакого заместителя.

Согласно настоящему изобретению в первом способе получения в качестве промежуточного соединения, применяемого при получении производного фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом, предлагается соединение, представленное следующей формулой (3-1):

,

в которой R3'' представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из диалкиламиногрупп, алкильных групп, каждая из которых замещена моноалкиламиногруппой, N-алкил-N-формиламиноалкильных групп, N-алкил-N-алкилкарбониламиноалкильных групп и N-алкил-N-алкоксикарбониламиноалкильных групп.

Кроме того, в первом способе получения в качестве промежуточных соединений, применяемых при получении производных фенилаланина, каждое из которых имеет хиназолиндионовый скелет, предлагаются соединения, представленные следующими формулами, или их химически приемлемые соли:

.

Кроме того, согласно настоящему изобретению во втором-четвертом способах получения в качестве промежуточных соединений, применяемых при получении производных фенилаланина, каждое из которых имеет хиназолиндионовый скелет, предлагаются соединения, представленные группой следующих формул, или их химически приемлемые соли:

.

Далее здесь будет более подробно описан первый способ получения согласно настоящему изобретению.

Первый способ получения согласно настоящему изобретению выполнен на основе обнаружения следующего факта: если в качестве исходного материала для получения производного антраниловой кислоты, представленного формулой (3), или его химически приемлемой соли, в которой R3' представляет собой алкильную группу, замещенную диалкиламиногруппой, алкильную группу, замещенную моноалкиламиногруппой, которая может иметь защитную группу, или алкильную группу, замещенную аминогруппой, которая может иметь защитную группу, применяют соединение с карбоксильной группой (COOH-группу), не участвующей в образовании какой-либо сложноэфирной связи, выход реакции можно значительно повысить по сравнению с реакцией, проводимой с применением в качестве исходного материала соединения, у которого концевая карбоксильная группа образует сложноэфирную связь.

Согласно первому способу получения на стадии (a) производное ацилфенилаланина, представленное формулой (2), или его химически приемлемую соль сначала подвергают взаимодействию с реагентом, вводящим карбонильную группу, и производным антраниловой кислоты, представленным формулой (3), или его химически приемлемой солью. При таком аспекте производное ацилфенилаланина, представленное формулой (2), или его химически приемлемую соль можно получать, например, согласно способу, описанному в патентном документе 2 или 3, в то время как производное антраниловой кислоты, представленное формулой (3), или его химически приемлемую соль можно получать аналогичным образом, например, гидролизацией сложноэфирного производного, описанного в патентном документе 2.

В данном контексте термин «реагент, вводящий карбонильную группу» означает реагент, из которого в атомную группировку хиназолиндионового цикла извлекается только карбонильная группа. Примеры таких реагентов включают в себя 1,1'-карбонилдиимидазол (пример его синтеза описан в публикации «Organic Syntheses Collective» т. V, стр. 201-204, Wiley, New York, 1973) и сложный эфир хлормуравьиной кислоты. Указанные соединения не только известны, но и предлагаются на рынке и соответственно коммерчески доступны.

Кроме того, также можно применять реагенты, по