Соединения фенилуксусной кислоты

Соединения фенилуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новому соединению фенилуксусной кислоты или его соли и лекарственному средству, включающему его в качестве активного ингредиента. Конкретно, настоящее изобретение относится к новому соединению фенилуксусной кислоты формулы (I)

в которой все символы имеют значение, как описано ниже, его соли, N-окиси или сольвату, или пролекарству и к лекарственному средству, включающему вышеперечисленное в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Простагландин D₂ (сокращенно PGD₂) известен как метаболит, продуцируемый в каскаде арахидоновой кислоты, и считается одним из химических медиаторов, участвующим в аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхиальная астма и аллергический конъюнктивит. Известно, что PGD₂ в основном продуцируется в тучных клетках и высвобождается из них и что высвобожденный PGD₂ вызывает сокращение бронхов, усиление сосудистой проницаемости, расширение или сокращение кровеносных сосудов, усиление секреции слизи, ингибирование агрегации тромбоцитов и т.д. Показано также, что PGD₂ индуцирует сокращение бронхов и закупорку носа in vivo, и продукция PGD₂ увеличена при патологическом состоянии у пациентов, страдающих от системного мастоцитоза, аллергического ринита, бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы и т.д. (N. Engl. J. Med. 1980; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: 179-83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 905-12, N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8, J. Allergy Clin. Immunol 1986; 78: 458-61). Показано также, что PGD₂ участвует в активности нервной системы, особенно во время сна, при секреции гормонов и боли. Дополнительно, показано также, что он участвует в агрегации тромбоцитов, метаболизме гликогена и регуляции внутриглазного давления и т.д.

В WO 2005/028455 (патентный документ 1 здесь и далее) описано, что соединение формулы (А) связывается с PD рецептором и ведет себя как его антагонист:

где

R^1A представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-4 алкильную группу и т.д.,

Е^A представляет собой -СО группу и т.д.,

R^2A представляет собой (1) атом галогена, (2) С1-6 алкильную группу, (3) С 1-6 алкокси группу, (4) гидроксильную группу, (5) тригалометильную группу, (6), циано группу, (7) фенильную группу, (8) пиридильную группу, (9) нитрогруппу, (10) -NR^6AR^7A группу, (11) С1-4 алкильную группу, замещенную -OR^8A группой, (12) окисленную С1-6 алкильную группу, (13) -SO₂R^11A группу, (14) -SOR^11A группу или (15) -SR^11A группу,

R^3A представляет собой (1) атом галогена или (2) С1-6 алкильную группу и т.д.,

R^6A и R^7A независимо представляют собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R^8A представляет собой С1-4 алкильную, фенильную или пиридильную группу,

R^4A представляет собой (1) атом водорода и т.д.,

R^5A представляет собой (1) С1-6 алкил или (2) С1-10 алкокси и т.д.,

R^11A представляет собой С1-6 алкильную группу или при необходимости замещенную фенильную группу,

Кольцо W^A представляет собой С5-12 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо и т.д.,

G^A представляет собой (1) С1-6 алкиленовую группу и т.д., имеющую 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Кольцо J^A представляет собой С5-12 моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо и т.д.,

mА представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,

nА представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,

iA представляет собой 0 или целое число от 1 до 11,

R^12A и R^13A независимо представляют собой (1) при необходимости окисленную С1-4 алкильную группу, (2) атом галогена, (3) тригалометильную группу, (4) при необходимости защищенную гидроксильную группу, (5) при необходимости защищенную аминогруппу, (6) при необходимости замещенную фенильную группу, (7) при необходимости замещенную пиридильную группу или (8) атом водорода, или R^12A и R^13A вместе взятые представляют собой (1) оксо-группу, (2) С2-5 алкиленовую группу, в которой атом углерода при необходимости заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, где С2-5 алкиленовая группа при необходимости замещена или (3) при необходимости замещенную С 1-6 алкилиденовую группу (см. патентный документ 1).

В WO 03/078409 (патентный документ 2 здесь и далее) описано, что соединение формулы (В) связывается с PD рецептором и ведет себя как его антагонист:

где R^1B представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-4 алкильную группу и и.д.,

Е^B представляет собой -С(=O)- группу и т.д.,

R^2B представляет собой (1) атом галогена, (2) С1-6 алкильную группу, (3) С1-6 алкокси группу, (4) гидроксильную группу, (5) тригалометильную группу, (6), циано группу, (7) фенильную группу, (8) пиридильную группу, (9) нитрогруппу (10) -NR^6BR^7B группу или (11) С 1-4 алкильную группу, замещенную -OR^8B группой,

R^3B представляет собой (1) атом галогена или (2) С1-6 алкильную группу и т.д.,

R^6B и R^7B независимо представляют собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R^8B представляет собой С1-4 алкильную, фенильную или пиридильную группу,

R^4B представляет собой (1) атом водорода и т.д.,

R^5B представляет собой (1) С1-6 алкил или (2) С1-10 алкокси группу и т.д.

Кольцо W^B представляет собой С5-12 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо и т.д.,

G^в представляет собой (1) С1-6 алкиленовую группу и т.д., содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы,

кольцо J^B представляет собой С5-12 моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо и т.д.,

mВ представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,

nВ представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,

iB представляет собой 0 или целое число от 1 до 11 (см. патентный документ 2).

Хотя в патентных документах 1 и 2 перечислены типы заместителей, представленных обозначениями R^2A и R^2B, нет описания наиболее предпочтительных положений замещения и нет описания эффектов или предположения относительно эффектов, связанных с типом и положением заместителя.

Дополнительно, в патентных документах 1 и 2 нет описания того, что фермент, участвующий в метаболизме лекарства, ингибируется путем введения конкретного заместителя в определенное положение соединения, представленного формулами (А) и (В), и поэтому, естественно, нет описания или предложения способов решения.

Дополнительно, в патентных документах 1 и 2 нет описания того, что в зависимости от комбинации типа заместителя и положения замещения соединения формул (А) и (В) могут обладать недостаточной избирательностью по отношению к другим рецепторам и поэтому, естественно, нет описания или предложения способов решения данной проблемы.

Раскрытие изобретения

Есть потребность в соединении, являющемся безопасным антагонистом DP рецептора, которое обладало бы значительной антагонистической активностью, не ингибировало бы фермент, участвующий в метаболизме лекарства, и обладало бы хорошей избирательностью по отношению к рецептору.

Так, если соединение ингибирует какой-либо фермент, участвующий в метаболизме лекарств, то имеется возможность взаимодействия лекарства с другим, сопутствующим лекарством, что может привести к серьезным побочным действиям, и это становится основной проблемой при применении соединения в качестве лекарственного средства.

Каскад арахидоновой кислоты включает различные типы простагландинов и есть много простагландиновых рецепторов, включая их подтипы, которые соответствуют каждому соединению и которые, соответственно, связаны с различными фармакологическими действиями. Поэтому для получения нового безопасного лекарственного средства, обладающего уменьшенными побочными действиями, важно также, чтобы лекарство обладало достаточной избирательностью по отношению к другим простагландиновым рецепторам.

Например, EP₁ рецептор, ЕР₂ рецептор, ЕР₃ рецептор и ЕP₄ рецептор известны как рецепторы подтипа ЕР, лигандом которых является простагландин Е.

Поскольку агонист ЕР₂ рецептора обладает активностью релаксанта гладкой мускулатуры сосудов, есть опасение, что он вызывает понижение кровяного давления в качестве системного действия. Если агонист ЕР₂ рецептора вызывает релаксацию гладкой мускулатуры местных сосудов, окружающих нос, то может случиться отек слизистой носа, связанный с понижением сосудистого сопротивления, в результате чего лечебное действие, направленное против симптомов аллергического ринита (закупорки носа и т.д.), которое ожидается от агониста DP рецептора, будет ослаблено. Дополнительно, действие по релаксации маточной мускулатуры, которым обладают агонисты ЕР₂ рецептора, рассматривается как побочное действие с точки зрения предотвращения и/или лечения заболеваний, для которых предназначены соединения антагонисты DP рецепторов.

Таким образом, при разработке соединений антагонистов DP рецепторов исключительно важно, чтобы они обладали достаточной избирательностью относительно ЕР₂ рецептора.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что метильная группа в 4-м положении соединения фенилуксусной кислоты, представленного формулами (А) и (В), улучшает сродство связывания с DP рецепторами значительно больше, чем наблюдается в случае незамещенных соединений. Однако стало ясным, что введение метильной группы усиливает также ингибирующее действие по отношению к CYP3A4, который является ферментом, участвующим в метаболизме лекарства.

Авторы настоящего изобретения обнаружили также, что введение хлора в положение 4 фенилуксусного соединения, представленного формулами (А) и (В), улучшает сродство связывания с DP рецепторами значительно больше, чем наблюдается в случае незамещенных соединений. Однако стало ясным, что присутствие в положении 4 фенилуксусного соединения атома водорода или хлора приводит к чрезвычайно высокому сродству связывания ЕР₂ рецепторов. Введение хлора не оказывает действия на CYP3A4, однако, сильное сродство к ЕР₂ рецептору представляет собой существенную проблему.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования многих типов заместителей и положений замещения с целью решения вышеупомянутых проблем и неожиданно обнаружили, что соединение, имеющее основной скелет соединения, представленного формулами (А) и (В) per se, но несущее трифторметильную группу по положению 4 фенилуксусного звена, т.е. соединение формулы (I)

в которой все символы имеют значение, как описано ниже, не проявляет сильного ингибирования фермента, участвующего в метаболизме лекарства, в то же время проявляет неизмененную или улучшенную значительную антагонистическую активность по отношению к DP рецептору. Дополнительно, они обнаружили, что соединение обладает хорошей избирательностью по отношению к DP рецептору. Конкретно обнаружено, что соединение формулы (I), где R² и R³, взятые вместе, представляют собой при необходимости окисленную С2-5 алкиленовую группу, конкретно -(СН₂)₂-, обладает гораздо большей избирательностью в отношении DP рецепторов.

Таким образом, настоящее изобретение относится (1) к соединению формулы (I)

где

R¹ представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, при необходимости окисленную С1-4 алкильную группу или при необходимости защищенную гидроксильную группу, при условии, что R² и R³ не представляют собой при необходимости защищенную гидроксильную группу одновременно, или R² и R³, взятые вместе, представляют собой при необходимости окисленную С2-5 алкиленовую группу,

каждый R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом галогена, при необходимости окисленную С1-6 алкильную группу, при необходимости защищенную гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу,

R⁷ представляет собой С 1-6 алкильную группу или при необходимости замещенную фенильную группу,

показывает, что заместитель выступает из плоскости листа,

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3,

n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4 и

i представляет собой 0 или целое число от 1 до 7 при условии, что когда m равно 2 или более, R⁴ могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, и когда i равно 2 или больше, R⁶ могут быть одинаковыми или разными,

его соль, N-оксид или сольват, или пролекарство;

(2) соединение по п.(1), в котором R² и R³, взятые вместе, представляют собой С2-5 алкиленовую группу;

(3) соединение по п.(1), в котором R представляет собой гидроксильную группу и R³ представляет собой атом водорода или при необходимости окисленную С1-4 алкильную группу;

(4) соединение по п.(1), в котором R² и R³ представляют собой атомы водорода;

(5) соединение, выбранное из группы, включающей следующие

(1) 1-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(2) 1-(3-((2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(3) 1-(3-((2-этил-6-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(4) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)уксусная кислота,

(5) (3-((2-этил-6-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)уксусная кислота,

(6) гидрокси-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)уксусная кислота и

(7) 2-гидрокси-2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)пропионовая кислота,

их соль, N-оксид или сольват, или пролекарство;

(6) фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) по п.(1), его соль, N-оксид или сольват, или пролекарство;

(7) фармацевтическая композиция по п.(6), которая представляет собой антагонист DP рецептора;

(8) фармацевтическая композиция по п.(6), которая представляет собой лекарство для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных DP рецепторами;

(9) фармацевтическая композиция по п.(8), где заболевание, опосредованное DP рецепторами, представляет собой аллергическое заболевание, системный мастоцитоз, нарушения, сопровождающиеся системной активацией тучных клеток, анафилактический шок, бронхоспазм, крапивницу, экзему, прыщи, аллергический бронхиальный пульмонарный аспергиллоз, синусит, мигрень, полип носа, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, заболевания, сопровождающиеся зудом, заболевания, вызванные вторично в результате поведения, сопровождающего зуд, заболевания, сопровождающиеся покраснением, воспаление, хронические обструктивные болезни легких, ишемическое реперфузионное нарушение, цереброваскулярную катастрофу, аутоиммунное заболевание, травматическое повреждение мозга, гепатопатию, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, интерстициальный цистит, мышечную дистрофию, полимиозит, рак, лейкоз, вирусные инфекции, рассеянный склероз, нарушения сна или заболевания, связанные с агрегацией тромбоцитов;

(10) фармацевтическая композиция по п.(9), где аллергические заболевания представляют собой аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальную астму или пищевую аллергию;

(11) лекарственное средство, включающее комбинацию соединения формулы (I) по п.(1), его соли, N-оксида или сольвата, или пролекарства и одного или более лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антигистаминного агента, супрессора высвобождения медиатора, ингибитора тромбоксансинтетазы, антагониста тромбоксанового А2 рецептора, антагониста лейкотриенового рецептора, ингибитора лейкотриенсинтазы, ингибитора цитокинов, стероидного агента, симпатомиметического агента, ингибитора фосфодиэстеразы IV, производного ксантина, антихолинэргического агента, состава с антителом анти-IgE, иммуносупрессивного агента, антагониста рецептора хемокинов, ингибитора молекулярной адгезии, другого антагониста простаноидного рецептора, нестероидного противовоспалительного агента и ингибитора синтазы оксида азота;

(12) способ профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных DP рецепторами, характеризующийся введением млекопитающему эффективной дозы соединения формулы (I) по п.(1), его соли, N-оксида или сольвата, или пролекарства;

(13) применение соединения формулы (I) по п.(1), его соли, N-оксида или сольвата, или пролекарства для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных DP рецепторами, и

(14) соединение формулы (I-а),

где

R¹ представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

каждый R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом галогена, при необходимости окисленную С1-6 алкильную группу, при необходимости защищенную гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу,

R⁷ представляет собой С1-6 алкильную группу или при необходимости замещенную фенильную группу,

показывает, что заместитель выступает из плоскости листа,

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3,

n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4 и

i представляет собой 0 или целое число от 1 до 7 при условии, что когда m равно 2 или более, R⁴ могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, и когда i равно 2 или больше, R⁶ могут быть одинаковыми или разными,

его соль, N-оксид или сольват, или пролекарство.

Эффект от изобретения

Поскольку соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению связывается с DP рецептором и ведет себя как антагонист, оно полезно для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных DP рецепторами. Дополнительно, поскольку соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению не обладает сильным ингибиторным действием на фермент, участвующий в метаболизме лекарства, и обладает хорошей избирательностью по отношению к DP рецепторам, его можно применять в качестве безопасного лекарства.

Осуществление изобретения

В настоящем описании R¹ представляет собой атом водорода или С 1-4 алкильную группу.

С1-4 алкильные группы, представленные R¹, включают линейные и разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В настоящем описании R² и R³ каждый независимо представляют собой атом водорода, при необходимости окисленную С1-4 алкильную группу или при необходимости защищенную гидроксильную группу, или R² и R³, взятые вместе, представляют собой при необходимости окисленную С2-5 алкиленовую группу.

При необходимости окисленные С1-4 алкильные группы, представленные R² или R³, включают С1-4 алкильную группу, при необходимости замещенную 1-3 гидроксильными группами и 1-3 оксо-группами. Заметим, что атом углерода, к которому присоединены несколько гидроксильных групп и/или оксо групп, ограничен терминальным атомом углерода. Конкретно, С1-4 линейные или разветвленные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, гидроксиметил, формил, карбокси, 2-гидроксиэтил, 2-оксоэтил, карбоксиметил, 1-гидроксиэтил, ацетил, 3-гидроксипропил, 3-оксопропил, 2-карбоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 4-оксобутил, 3-карбоксипропил, 3-гидроксибутил, 3-оксобутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-3-оксопропил, 2-карбоксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-3-оксопропил, 2-карбокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидроксиметилпропил, 1-формилпропил, 1-карбоксипропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-оксоэтил или 1-карбокси-1-метилэтил в качестве примеров.

При необходимости защищенные гидроксильные группы, представленные R² или R³, включают гидроксильную группу или гидроксильную группу, защищенную защитной группой. Защитные группы для гидроксильной группы включают, например, алкильные группы, при необходимости имеющие заместитель (например, линейные или разветвленные С1-6 алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д., С7-15 аралкильные группы, такие как бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил, нафтилэтил и т.д.), карбоциклические группы, у которых может быть заместитель (например, при необходимости частично или полностью насыщенное С3-15 моноциклическое, бициклическое или трициклическое ненасыщенное углеродное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, бензол, толуол, ксилен, инден, индан или нафталин), гетероцикличекие группы, при необходимости имеющие заместитель (например, 3-15-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, индол, бензофуран, бензотиофен, хинолин, изохинолин, бензоксазол, бензотиазол или бензимидазол, или при необходимости частично или полностью насыщенное 3-15-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, морфолин, индолин или дигидробензофуран), алкилсульфонильные группы (например, С 1-4 алкилсульфонильная группа, например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), арилсульфонильные группы (например, С6-10 арилсульфонильная группа, например, фенилсульфонил), или ацильные группы (например, С1-6 алканоильная группа, например, формил, ацетил, пропаноил, пивалоил и, например, С6-10 арилкарбонильная группа, например, бензоил).

При необходимости окисленные С2-5 алкиленовые группы, представленные R² и R³, взятыми вместе, включают С2-5 линейные или разветвленные алкиленовые группы, например этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен и пентилен, которые при необходимости замещены 1-3 гидроксильными группами и/или 1-3 оксо группами. Конкретно, -(СН₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂CH(CН₃)-, -(СH₂)₄-, -(СH₂)₂СH(СН₃)-, -СН₂СН(СН₃)СН₂-, -СН(СН₂)СН(СН₃)-, -СН₂СН(СН₃)₂-, -(СН₂)₅-, -(СН₂)₃СН(СН₃)-, -(СН₂)₂СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СН(ОН)-, -СН₂-С(O)-, -СН₂СН₂СН(ОН)-, -СН₂СН(ОН)СН₂-, -СН₂СН₂С(O)-, -СН₂С(O)СН₂ - и т.д. являются примерами.

В настоящем описании R⁴ представляет собой атом галогена, при необходимости окисленную С1-6 алкильную группу, при необходимости защищенную гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу.

Атом галогена, представленный R⁴, включает атом фтора, хлора, брома или йода.

При необходимости окисленные С 1-6 алкильные группы, представленные R⁴, включают С1-6 алкильные группы, при необходимости замещенные 1-3 гидроксильными группами и/или 1-3 оксо группами. Заметим, что атом углерода, к которому присоединены несколько гидроксильных групп и/или оксо групп, ограничен терминальным атомом углерода. Конкретно, С1-6 линейные или разветвленные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил, гидроксиметил, формил, карбокси, 2-гидроксиэтил, 2-оксоэтил, карбоксиметил, 1-гидроксиэтил, ацетил, 3-гидроксипропил, 3-оксопропил, 2-карбоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 4-оксобутил, 3-карбоксипропил, 3-гидроксибутил, 3-оксобутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-3-оксопропил, 2-карбоксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-3-оксопропил, 2-карбокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидроксиметилпропил, 1-формилпропил, 1-карбоксипропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-оксоэтил или 1-карбокси-1-метилэтил в качестве примеров.

При необходимости защищенная гидроксильная группа, представленная R⁴, и при необходимости защищенная гидроксильная группа, представленная R² и R³, имеют одинаковое значение.

Тригалометильная группа, представленная R⁴, означает метальную группу, замещенную тремя атомами галогена, и включает трифторметил, трихлорметил и т.д.

R⁷ в -SO₂R группе, -SOR⁷ группе или -SR⁷ группе, представленных R⁴, представляет С1-6 алкильную группу или при необходимости замещенную фенильную группу.

С1-6 алкильные группы, представленные R⁵, включают линейные или разветвленные алкильные группы, включающие метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил.

При необходимости замещенные фенильные группы, представленные R⁷, включают, например, фенильную группу, толильную группу, ксилильную группу и т.д.

В настоящем описании R⁵ представляет собой атом галогена, при необходимости окисленную С1-6 алкильную группу, при необходимости защищенную гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу.

Атом галогена, при необходимости окисленная С1-6 алкильная группа, при необходимости защищенная гидроксильная группа и тригалометильная группа, представленные R⁵, соответственно, имеют те же значения, как атом галогена, при необходимости окисленная С1-6 алкильная группа, при необходимости защищенная гидроксильная группа и тригалометильная группа, представленные R⁴.

R⁷ в -SO₂R⁷ группе, -SOR⁷ группе или -SR⁷ группе, представленных R⁵, представляет собой С1-6 алкильную группу или при необходимости замещенную фенильную группу.

В настоящем описании R⁶ представляет собой атом галогена, при необходимости окисленную С1-6 алкильную группу, при необходимости защищенную гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу.

Атом галогена, при необходимости окисленная С 1-6 алкильная группа, при необходимости защищенная гидроксильная группа и тригалометильная группа, представленные R⁶, соответственно, имеют те же значения, как атом галогена, при необходимости окисленная С 1-6 алкильная группа, при необходимости защищенная гидроксильная группа и тригалометильная группа, представленные R⁴.

R⁷ в -SO₂R⁷ группе, -SOR⁷ группе или -SR⁷ группе, представленных R⁶, представляет собой С1-6 алкильную группу или при необходимости замещенную фенильную группу.

В настоящем описании m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3 при условии, что когда m равно 2 или более, R⁴ могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем описании n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4 при условии, что когда n равно 2 или более, R⁵ могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем описании i представляет собой 0 или целое число от 1 до 7 при условии, что когда i равно 2 или больше, R⁶ могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении, если специально не оговорено, как понятно специалисту в данной области, символ

показывает, что заместитель расположен за планом листа (это α-положение), и символ

показывает, что заместитель расположен перед планом листа (это β-положение), и символ

показывает смешанное α-положение и β-положение.

В формуле (I) R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода.

В формуле (I) R² и R³ предпочтительно представляют собой атом водорода, С1-4 алкильную группу или гидроксильную группу, более предпочтительно, атом водорода или гидроксильную группу.

В формуле (I) R² и R³ вместе предпочтительно представляют собой С2-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -(СН₂)₂-.

В группе

формулы (I) предпочтительно, что R² и R³ вместе представляют собой С2-5 алкиленовую группу, R² и R³ представляют собой комбинацию, где R² представляет собой гидроксильную группу и R³ представляет собой атомы водорода или при необходимости окисленную С1-4 алкильную группу или

R² и R³ вместе представляют собой атомы водорода и

более предпочтительно, R² и R³ вместе представляют собой С2-5 алкиленовую группу или

R² и R³ представляют собой комбинацию, где R² представляет собой гидроксильную группу и R³ представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу.

В формуле (I) R⁴ предпочтительно представляет собой атом галогена, С1-6 алкильную группу, гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу, более предпочтительно атом галогена или С1-6 алкильную группу, наиболее предпочтительно атом хлора или метильную группу.

В формуле (I) R⁵ предпочтительно представляет собой атом галогена, С 1-6 алкильную группу, гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу, более предпочтительно атом галогена или С1-6 алкильную группу, наиболее предпочтительно атом хлора, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу.

В формуле (I) R⁶ предпочтительно представляет собой атом галогена, С1-6 алкильную группу, гидроксильную группу, тригалометильную группу, -SO₂R⁷ группу, -SOR⁷ группу или -SR⁷ группу, более предпочтительно атом галогена или С1-6 алкильную группу, наиболее предпочтительно атом хлора или метильную группу.

В формуле (I) m предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0.

В формуле (I) n предпочтительно равно 0 или целому числу от 1 до 2, более предпочтительно 2.

В формуле (I) i предпочтительно представляет собой 0 или целое число от 1 до 4, более предпочтительно 0 или целое число от 1 до 2, особенно предпочтительно 0.

Среди соединений формулы (I) соединения, представленные формулой (I-а)

где все символы в формуле имеют такие же значения, как указано выше, соединение формулы (I-b)

где все символы в формуле имеют такие же значения, как указано выше, соединение формулы (I-c)

где все символы в формуле имеют такие же значения, как указано выше, соединение формулы (I-b), являются предпочтительными. Наиболее предпочтительно соединение формулы (I-а).

Среди соединений, представленных формулой (I), особенно предпочтительными являются следующие

(1) 1-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(2) 1-(3-((2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(3) 1-(3-((2-этил-6-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(4) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)уксусная кислота,

(5) (3-((2-этил-6-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)уксусная кислота,

(6) гидрокси-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)уксусная кислота и

(7) 2-гидрокси-2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(трифторметил)фенил)пропионовая кислота.

В настоящем изобретении, если не оговорено особо, соединение включает все свои изомеры. Например, в настоящем изобретении группы алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилен, алкенилен и алкинилен включают линейные и разветвленные типы структуры. Дополнительно, соединения включают все изомеры относительно двойных связей, колец и сопряженных колец (Е-, Z-, цис-, транс-изомеры), изомеры относительно присутствующих асимметричных атомов углерода (R-, S-изомеры, α-, β-конфигурации, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, обладающие оптическим вращением (D-, L-, d-, 1-изомеры), таутомеры, полярные изомеры согласно хроматографическому разделению (более полярный изомер, менее полярный изомер), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в любом соотношении, рацемические смеси согласно настоящему изобретению.

В настоящем изобретении энантиомер соединения формулы (I), являющийся соединением формулы (I-Е),

где все символы в формуле имеют такие же значения, как указано выше, может быть в смеси с соединением формулы (I), так что количество первого соединения меньше количества, оказывающего значительное влияние на эффект согласно настоящему изобретению.

Соединение формулы (I) можно переводить в его соль с помощью известных подходов. Соли включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммонийные соли, соли аминов и соли дополнительных кислот. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно, соль является водорастворимой. Приемлемые соли включают соли щелочных металлов (калия, натрия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.), аммония, фармацевтически приемлемых органических аминов (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.).

Кислотно-аддитивные соли, предпочтительно, являются водорастворимыми. Подходящие кислотно-аддитивные соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как соли соляной, бромистоводородной, йодистоводородной кислот, сульфат, фосфат, нитрат и т.д. или соли органических кислот, такие как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.

Соединения согласно настоящему изобретению можно переводить в N-оксид с помощью любых известных способов. N-оксид является соединением, в котором атом азота соединения формулы (I) окислен.

Соединения формулы (I) и их соли можно переводить в сольваты.

Сольваты предпочтительно являются нетоксичными и водорастворимыми. Подходящие сольваты включают, например, водные сольваты или спиртовые сольваты (например, с этанолом и т.д.).

Пролекарство соединения формулы (I) означает соединение, которое превращается в соединение формулы (I) in vivo в ходе ферментативной реакции, под действием желудочной кислоты и т.п. П