Конъюгаты дисоразолов, фармацевтическая композиция на их основе, названные конъюгаты для изготовления лекарственного средства, набор и способ их получения

Конъюгаты дисоразолов, фармацевтическая композиция на их основе, названные конъюгаты для изготовления лекарственного средства, набор и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к конъюгатам дисоразолов и их производных с молекулами, связывающими клетки, такими как пептиды и белки, а также к новым дисоразоловым производным и способам их получения. Данные соединения можно использовать в качестве лекарственных препаратов, в частности, для лечения различных опухолей.

Уровень техники

В течение последующих нескольких лет во всем мире ожидают резкое повышение уровня онкогенеза и связанных с опухолями случаев смерти. В 2001 г. во всем мире приблизительно 10 миллионов человек страдали от рака и более 6 миллионов человек умерли от данного заболевания. Развитие опухолей является основным заболеванием высших организмов в царстве растений, в царстве животных и у человека. В общем признанная многостадийная модель канцерогенеза позволяет предположить, что в результате накопления ряда мутаций в индивидуальной клетке она так модифицируется в поведении пролиферации и дифференцировки, что, наконец, через доброкачественные промежуточные стадии достигается злокачественное состояние с метастазами.

Термин рак или опухоль включает клиническую картину более чем двух сотен различных самостоятельных заболеваний. Онкогенез может протекать доброкачественным или злокачественным образом. Наиболее важными опухолями являются опухоли легкого, молочной железы, желудка, шейки матки, простаты, головы и шеи, толстой и тонкой кишки, печени и кровеносной системы. Имеется большая разница в плане протекания, прогноза и ответа на лечение. Более чем 90% выявленных случаев относятся к солидным опухолям, которые, в частности, на запущенной стадии или на стадии метастазирования излечиваются с трудом или являются неизлечимыми. Тремя основными принципами борьбы с раком до сих пор являются хирургическое удаление, облучение и химиотерапия. Несмотря на большие преимущества, до настоящего времени невозможно было разработать лекарственные препараты, которые приводят к заметному увеличению времени выживаемости или даже полному излечению при широко распространенных солидных опухолях. Вследствие этого изобретение новых лекарственных препаратов для борьбы с раком имеет большое значение.

Природные вещества представляют собой важный источник новых перспективных структур в фармацевтическом исследовании и в ряде случаев также непосредственно подходят для создания нового лекарственного препарата (см. статью Shu Y, J. Nat. Prod. 1998, 61: 1053-1071). Известно, что многие природные вещества обладают сильным цитотоксическим действием (см. Ram VJ et al., Drug News Perspect 2001, 14(8):465-482).

Известно, что природные вещества группы, состоящей из дисоразолов, выделены из бактериального штамма Sorangium cellulosum So ce12 (см. статью Jansen R et al., Liebigs Ann. Chem. 1994, (8): 759-773).

В целом выделено и физико-химически охарактеризовано 29 дисоразолов. Для дисоразола А1 показано, что он обладает антипролиферативным действием на клеточных моделях (см. статьи Irschik H et al., J. Antibiotics 1995, 48(1): 31-35; Elnakady YA, Dissertation 2001, Technische Universitat Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig). Однако использование для лечения онкологических заболеваний не описано и не предполагалось. Биологическое исследование других дисоразолов не проводилось.

В заявке WO 2004/024149 представлены данные о том, что, в частности, дисоразолы Е1 и D1 обладают цитотоксическим действием на различные линии опухолевых клеток человека. В нано- и пикомолярных концентрациях происходит ингибирование деления, в числе прочих, клеток карциномы яичников, карциномы простаты, глиобластомы, карциномы легкого и рака молочной железы. Действие дисоразолов Е1 и D1 является в данном случае зависимым от клеточного цикла. Даже в наномолярных концентрациях клеточный цикл поддерживается в фазе G2/M и раковые клетки вводят в апоптоз.

В заявке WO 2004/024149 далее показано, что антипролиферативное действие дисоразолов основано, в числе прочего, на эффективном ингибировании полимеризации тубулина. Кроме того, дисоразол Е1 активен в отношении паклитаксел- и виндезин-усточивых клеточных линий. Это имеет значение, в частности, потому, что дисоразол А1 непригоден для использования в качестве цитостатика (см. Hoefle G, Annual Report 1999/2000 of the Gesellschaft fur Biotechnologische Forschung (GBF), стр.101/103).

Wipf и коллеги исследовали клеточную активность дисоразола С и связь структура-активность восьми его аналогов (см. статью Wipf et al., Chem. Biol. Drug Des. 2006, 67(1): 66-73).

Общие стратегии синтеза в плане синтеза дисоразолов А1 и С1 исследованы и всесторонне описаны (см. статьи Hillier MC et al., J. Org. Chem. 2001, 66:6037-6045; Hartung IV et al., Organic Letters 2002, 4(19): 3239-3242; Wipf P et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(47); 15346-15347).

Дисоразол А1 был также далее охарактеризован: показано, что он действует как антимитотический агент на полимеризацию тубулина и индуцирует апоптоз в клетках млекопитающих (см. статью Elnakady YA et al., Biochem. Pharmacol. 2004, 67(5): 927-935). Кроме того, получены продукты метанолиза дисоразола А1 и исследованы на потенциальную антипролиферативную активность (см. статью Hearn BR et al., J. Nat. Prod. 2006, 69(1):148-150).

Документы, соответствующие предшествующему уровню техники, направлены на биосинтез дисоразолов или родственных соединений: WO 2004/053065 описывает полинуклеотиды, которые кодируют дисоразол-поликетидсинтазу. Schupp и коллеги охарактеризовали кластер генов Sorangium cellulosum, ответственных за биосинтез макролидного антибиотика сорафена А (см. статью Schupp T et al., Journal of Bacteriology 1995, 177: 3673-3679). Биосинтетические гены, ответственные за биосинтез дисоразола, также охарактеризованы Carvalho R et al. (см. статью Carvalho R et al., Gene 2005, 359: 91-98), Kopp с коллегами (см. статью Kopp М et al., Chembiochem. 2005, 6(7); 1277-1286) и в заявке WO 2006/075013.

Однако ни в одном из вышеупомянутых документов, соответствующих предшествующему уровню техники, не раскрывают или не предполагают конъюгаты дисоразолов.

В патенте США №6214969 описаны аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) с цитотоксическими группами. Данные группы могут представлять собой также D/L-Mel(4-[бис(2-хлорэтил)амино]-D/L-фенилаланин), циклопропаналканоил, азиридин-2-карбонил, эпоксиалкил, 1,4-нафтохинон-5-оксикарбонил-этил, доксорубицинил (Доксорубицин, DOX), митомицинил (митомицин С), эсперамицинил или метотрексоил.

Однако отсутствует упоминание дисоразолов, которые ингибиторуют полимеризацию и индуцируют апоптоз, и не становится очевидным их применение.

Патент США №5843903 посвящен цитотоксическим антрациклиновым аналогам, таким как доксорубицин (DOX) или его производные с модифицированным даунозамином. Данные цитотоксические группы конъюгированы с пептидными гормонами, такими как LHRH, бомбезин и соматостатин и их аналоги.

Обзор Schally и Nagy посвящен новым терапевтическим способам воздействия на различные формы рака, которые состоят в том, что используются направленные цитотоксические аналоги LHRH, бомбезина и соматостатина, которые включают доксорубицин (DOX) или 2-пирролино-ООХ (см. статьи Schally AV et al., Life Sciences 2003, 72; 2305-2320; Nagy A et al., Current Pharmaceutical Design 2005, 11:1167-1180).

Во всех трех вышеуказанных ссылках дисоразолы не раскрываются или не предполагаются.

Другие документы, соответствующие предшествующему уровню техники, в которых рассматривают конъюгаты, содержащие цитотоксический агент, включают конъюгаты антитело-цитотоксический агент, предназначенные для применения при лечении рака (см. статью Chen J et al., Expert Opin. Drug DeNv. 2005, 2(5): 873-890), конъюгаты антитело-лекарственный препарат, предназначенные для применения в онкологии (см. статью Hamann PR, Expert Opin. Drug DeNv. 2005, 15(9); 1087-1103), конъюгаты противораковых лекарственных препаратов множества классов, предназначенные для применения в получении направленности на опухоль (см. статью Jaracz S et at., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13: 5043-5054), конъюгаты алкалоидный цитотоксический фактор барвинка-олигопептид,

предназначенные для лечения рака простаты и/или доброкачественной гиперплазии простаты (WO 97/12624, WO 98/10651 и WO 99/02175), пролекарственные конъюгаты винбластин-пептидил, предназначенные для лечения рака простаты (см. статью Brady SF et al., J. Med. Chem. 2002, 45: 4706-4715), активируемые ферментом и протоном пролекарственные формы для избирательных противораковых препаратов (см. статью Tietze LF et al., Current Pharmaceutical Design 2003, 9: 2155-2175) пролекарственные формы природных антрациклинов, предназначенные для применения в направляемом антителом ферментном пролекарственном препарате (см. статью Michel S et al., Studies in Natural Products Chemistry 2000, 21: 157-180).

Снова во всех данных вышеуказанных ссылках не упоминают дисоразолы, которые, тем не менее, являются ингибиторами полимеризации тубулина и индуцируют апоптоз, и не предполагают их применение.

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в получении конъюгатов дисоразолов и их производных с молекулами, связывающимися с клетками. Другой целью, лежащей в основе изобретения, является получение новых производных дисоразолов. Следующей целью настоящего изобретения является разработка способов их получения. Еще одна цель, лежащая в основе изобретения, состоит в получении конъюгатов дисоразолов и их производных с молекулами, связывающими клетки, и новых производных дисоразолов, которые можно использовать в качестве лекарственных препаратов, в частности, предназначенных для лечения различных опухолей.

Цель изобретения неожиданно была достигнута в одном аспекте тем, что получены соединения, соответствующие формуле (I)

,

где А представляет собой группу дисоразола, соответствующую формуле II

где Ra_n, Rb_n, Rc_n, Rd_n, Re_m, Rf_m, Rg_m, Rh_m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила", которые необязательно замещены в алкильной, циклоалкилной, циклоалкилалкильной, арильной, гетероарильной, арилалкильной, гетероарилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, алкилсульфонильной, арилсульфонильной, арилалкилсульфонильной, карбонильной, ацетильной, карбоксильной, сложного эфира карбоксила, амидной, карбонатной, карбаматной, алкоксильной, моноалкиламино, диалкиламино, алкилциано, дисульфидилалкильной и/или алкилсульфидильной группе 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из "алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -NO₂, =O, =S, =S(O)₂, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, -С(O)ОН, -С(O)NH₂, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила"; необязательно любые два соседних радикала R из радикалов Ra_n, Rb_n, Rc_n, Rd_n, Re_m, Rf_m, Rg_m, Rh_m,, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 могут формировать атомную связь с образованием двойной связи или могут формировать эпоксидную(оксирановую), азирановую(азиридиновую),алкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарил-, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклил- и/или гетероциклилалкил-замещенную азирановую (азиридиновую), тиирановую и/или тииран-S-оксидную группу;

В1, В2 независимо друг от друга представляют собой линкер, который ковалентно связывает А с С1 и/или С2;

С1, С2 независимо друг от друга представляют собой связывающуюся с клетками молекулу, выбранную из группы, состоящей из "пептида, пептидного гормона, белка, белкового гормона, лиганда рецептора, белка плазмы крови, сывороточного белка, антитела, фрагмента антитела";

n означает 0, 1, 2, 3;

m означает 0, 1, 2, 3.

Чтобы избежать неопределенности, соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I) и (II), но также соединения, соответствующие нижеприведенным формулам (III)-(VI), могут присутствовать в форме всех возможных изомеров с двойной связью, таких как "чистые" Е- или Z-изомеры или смеси данных изомеров с двойной связью. Кроме того, относительно вышеуказанной формулы (II), а также нижеприведенных формул (III)-(VI), n/о=0 означает, что имеется только 6 атомов углерода между оксазольным циклом слева и карбоксигруппой справа. Что касается n/о=1, 2, 3, то это означает, что включено 8, 10 или 12 атомов углерода. Аналогичным образом это применимо к m/p=0, 1,2, 3, где соответственно 6, 8, 10 или 12 атомов углерода включено между оксазольным циклом справа и карбоксигруппой слева.

В предпочтительном варианте осуществления предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I) и (II), где А представляет собой группу дисоразола, соответствующую формуле (III)

где Ri_o, Rj_o, Rk_p, Rl_p, Rm_p, Rn_p, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила", которые необязательно замещены в алкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, гетероарильной, арилалкильной, гетероарилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, алкилсульфонильной, арилсульфонильной, арилалкилсульфонильной, карбонильной, ацетильной, карбоксильной, сложного эфира карбоксила, амидной, карбонатной, карбаматной, алкоксильной, моноалкиламино, диалкиламино, алкилциано, дисульфидилалкильной и/или алкилсульфидильной группе 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из "алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -NO₂, =O, =S, =S(O)₂, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, -С(O)ОН, -С(O)NH₂, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила"; необязательно любые два соседних радикала R из радикалов Ri_o, Rj_o, Rk_p, Rl_p, Rm_p, Rn_p, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 могут формировать атомную связь с образованием двойной связи или могут формировать эпоксидную (оксирановую), азирановую (азиридиновую), алкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарил-, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклил- и/или гетероциклилалкил-замещенную азирановую (азиридиновую), тиирановую и/или тииран-S-оксидную группу;

o означает 0, 1, 2, 3;

p означает 0, 1, 2, 3.

В следующем предпочтительном варианте осуществления предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I), (II) и (III) и вышеуказанным вариантам осуществления, в которых линкеры В1, В2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "ферментативно расщепляемого линкера, протеолитически расщепляемого линкера, саморазрушающегося линкера, кислотолабильного линкера, дисульфидного (обменивающегося) линкера, гидролитически лабильного линкера, бифункционального линкера, мультифункционального линкера, сложноэфирного линкера, пептидного линкера, линкера с 1, 2, 3, 4 или 5 остатками аминокислот, дипептидного линкера, тетрапептидного линкера, гидразонового линкера, гидразинового линкера, линкера на основе остатка дикарбоновой кислоты, полиэтиленгликолевого (ПЭГ) линкера".

В еще одном предпочтительном варианте осуществления предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I), (II) и (III) и вышеуказанным вариантам осуществления, где линкеры В1, В2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "Х1-алкил-Х2, Х3-циклоалкил-Х4, Х5-циклоалкилалкил-Х6, Х7-алкилциклоалкилалкил-Х8, Х9-арил-Х10, Х11-арилалкил-Х12, Х13-алкиларилалкил-Х14, Х15-гетероарил-Х16, Х17-гетероарилалкил-Х18, Х19-алкилгетероарилалкил-Х20, Х21-гетероциклил-Х22, Х23-гетероциклилалкил-Х24, Х25-алкилгетероциклилалкил-Х26", где Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, Х10, Х11, Х12, Х13, Х14, Х15, Х16, Х17, Х18, Х19, Х20, Х21, Х22, Х23, Х24, Х25, Х26 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "O-, S-, S-S-, С(O)O-, С(O)-, ОС(O)O-, С(O)NH-, OC(O)NH-, NHC(O)-NHC(O)O-, NH-, NY1-, C(O)NY2-, OC(O)NY3- NY4C(O)-, NY5C(O)O-, C=N-NH-, NH-N=C-, C=N-NY6-, NY7-N=C-", где Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, галогена, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -NO₂, гидроксила, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила";

оксалила, малонила, сукцинила, глутарила, адипинила, малеинила, фумарила; и

линкеров на основе следующих молекул: Gly-Phe-Leu-Gly, Phe-Lys, Val-Cit (цитруллин); 1,4-бис(аминометил)-циклогексана, 1,4-бис(аминометил)-циклогептана, 1,3-бис(аминометил)-циклопентана, 1-амино-4-(аминометил)-циклогексана, 1,4-диаминоциклогексана, 1,4-бис(аминометил)бицикло[2.2.2]октана, гамма-малеимидоапроилгидразида, 4-гидразиносульфонилбензойной кислоты, бифункционального линкера SMCC, MDS (метилдисульфанила), PEG2, PEG3, PEG7;

линкера Lilly:

;

линкера Lilly BAMME:

.

линкера Lilly ВАР:

;

цис-аконитового линкера:

;

линкера РАВС1:

;

линкера РАВС2:

;

линкера РАВС3:

линкера РАВС4:

линкера РАВС5:

;

линкера РАВС6:

.

Термин "линкер" в объеме настоящего изобретения предназначен для включения любого линкера, линкерной группы, спейсера и других молекул/групп, которые известны компетентному специалисту и подходят для связывания групп дисоразолов А со связывающими клетки молекулами С1 и/или С2.

В объем знаний компетентного специалиста входит использование подходящих активированных форм и/или радикалов вышеуказанных предпочтительных линкерных молекул для создания конечных конъюгатов.

Соответствующая литература предшествующего уровня техники, относящаяся к подходящим линкерам, включает, например статьи Michel S et al., Studies in Natural Products Chemistry 2000, 21:157-180; Tietze LF et at., Current Pharmaceutical Design 2003, 9:2155-2175; Brady SF et al., J. Med. Chem. 2002, 45:4706-4715; заявку WO 99/02175; статьи Jaracz S et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13:5043-5054; Hamann PR, Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 15(9): 1087-1103; Chen J et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2(5):873-890; патенты США №5843903 и 6214969,

В другом предпочтительном варианте осуществления предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I), (II) и (III) и вышеуказанным вариантам осуществления, где связывающие клетки молекулы С1, С2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "октамерного пептида, нонамерного пептида, декамерного пептида, аналога LHRH, агониста LHRH, антагониста LHRH, бомбезина, аналога бомбезина, антагониста бомбезина, соматостатина, аналога соматостатина, сывороточного альбумина, человеческого сывороточного альбумина (HSA), лиганда рецептора галанина, лиганда рецептора GAL1, лиганда рецептора GAL2, галанина (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №119418-04-1) и аналогов, лиганда рецептора соматостатина, лиганда рецептора sst1, лиганда рецептора sst2, лиганда рецептора sst4, лиганда рецептора sst5, соматостатина (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №38916-34-6) и аналогов, октреотида (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №83150-76-9) и аналогов, RC-121 (D-Phe-Cys-Tyr-O-Trp-Lys-Val-Cys[цикло(2→7)дисульфид]-Thr-NH₂; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №99660-13-6) и аналогов, лиганда рецептора бомбезина, лиганда рецептора ВВ1, лиганда рецептора ВВ2, лиганда рецептора ВВ3, лиганда рецептора гастрин-высвобождающего пептида (GRP-R), бомбезина (Bn; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №31362-50-2) и аналогов, гастрин-высвобождающего пептида (GRP) и аналогов, нейромедина В (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №102577-19-5) и аналогов, [D-Tyr⁶,β-Ala¹¹,Phe¹³,Nle(норлейцин)¹⁴]-бомбезина(6-14) и аналогов, RC-3095(H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ-Leu-NH₂; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №138147-78-1; заявки US 5244883; US 5369094) и аналогов, Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-ψ-Leu-Leu-NHa (US 5843903) и аналогов, лиганда рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH-R), лиганда GnRH-R типа I, лиганда GnRH-R типа II, рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH; Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂) и аналогов, [D-Lys⁶]-LHRH, трипторелина ([D-Trp⁶]-LHRH; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №57773-63-4) и аналогов, гистрелина (6-[1-(фенилметил)-D-гистидин]-9-(N-этил-L-пролинамид)-10-деглицинамид-LHRH; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №76712-82-8) и аналогов, бусерелина (6-[O-(1,1-диметилэтил)-D-серин]-9-(N-этил-L-пролинамид)-10-деглицинамид-LHRH; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №57982-77-1) и аналогов, лейпрорелина (6-D-лейцин-9-(N-этил-L-пролинамид)-10-деглицинамид-LHRH; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №53714-56-0) и аналогов, джосерелина (6-[O-(1,1-диметилэтил)-D-серин]-LHRH-2-(аминокарбонил)гидразид; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №65807-02-5) и аналогов, нафарелина (6-[3-(2-нафталенил)-D-аланин]-LНРН; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №76932-56-4) и аналогов, LHRH-II (Pyr-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH₂) и аналогов, цетрореликса (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №120287-85-6) и аналогов, тевереликса/антареликса (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №144743-92-0) и аналогов, озареликса (D-63153; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №295350-45-7) и аналогов, абареликса (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №183552-38-7) и аналогов, дегареликса (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №214766-78-6) и аналогов, детриреликса (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №89662-30-6) и аналогов, ганиреликса (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №124904-93-4) и аналогов, итуреликса/антида (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №112568-12-4) и аналогов, лигандов рецептора GPR54, кисспептинов и аналогов, кисспептин-10/Кр-10 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №374675-21-5) и аналогов, кисспептина-13/Кр-13 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №374675-18-0) и аналогов, метастина (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №388138-21-4) и аналогов, лиганда рецептора нейрокинина, лиганда рецептора NK1/NKA, лиганда рецептора NK2/NKB, лиганда рецептора NK3, вещества Р (H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №33507-63-0) и аналогов, H-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Nle-NH₂ и аналогов, [Sar⁹, Met(O₂)¹¹]-вещества Р и аналогов, [Nle¹⁰]-нейрокинина А(4-10) и аналогов, [MePhe⁷]-нейрокинина В и аналогов, [β-Ala⁸]-нейрокинина А(4-10) и аналогов, лиганда рецептора брадикинина, лиганда рецептора В1, лиганда рецептора В2, брадикинина (H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №58-82-2) и аналогов, дезArg⁹[Leu⁸]-брадикинина и аналогов, дезArg⁹-брадикинина и аналогов, LysдезArg⁹-брадикинина и аналогов, LysдeзArg9[Leu⁸]-брадикинина и аналогов, [Hyp³, Tyr(Me)⁸]-брадикинина и аналогов, D-Arg[Hyp³,D-Phe⁷,Leu⁸]-брадикинина и аналогов, ВКМ 718 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №259883-69-7) и аналогов, ВКМ 822 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №259884-10-1) и аналогов, ВКМ 570 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №259885-54-6) и аналогов, ВКМ-638 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №259885-81-9) и аналогов, лиганда рецептора GHS, грелина (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №304853-26-7) и аналогов, гексарелина (зарегистрированный в реферативной службе похимии с №140703-51-1) и аналогов, GHRP-1 (зарегистрированный в реферативной службе похимии с №141925-59-9) и аналогов, GHRP-2 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №158861-67-7) и аналогов, GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №87616-84-0) и аналогов, D-Lys³-GHRP-6 и аналогов, ЕР-1572 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №381231-18-1) и аналогов, дезоктаноилгрелина и аналогов, лиганда рецептора релаксина, лиганда рецептора LGR7, лиганда рецептора LGR8, релаксина (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №9002-69-1) и аналогов, инсулиноподобного пептида 3 (INSL3; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №166515-61-3) и аналогов, лиганда рецептора глюкагоноподобного пептида 1, лиганда рецептора глюкагона, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №89750-14-1) и аналогов, глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №116469-36-4) и аналогов, лиганда рецептора холецистокинина, лиганда рецептора CCK1/CCKA, лиганда рецептора CCK2/CCKB, лиганда рецептора ССКС, холецистокинина (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №901 1-97-6) и аналогов, лиганда рецептора нейропептида Y (NPY), лиганда рецептора NPY1, лиганда рецептора NPY2, лиганда рецептора NPY3, нейропептида Y (NPY; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №82785-45-3) и аналогов, [Leu³¹, Pro³⁴] NPY и аналогов, NPY-(13-36) и аналогов, пептида yy (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №106388-42-5) и аналогов, лиганда рецептора эндотелина, лиганда рецептора ЕТА, лиганда рецептора ЕТВ, эндотелина 1 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №123626-67-5) и аналогов, эндотелина 2 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №122879-69-0) и аналогов, эндотелина 3 (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №125692-40-2) и аналогов, лиганда рецептора вазоактивного кишечного пептида (VPAC1, VIP1), лиганда рецептора VPAC2/VIP2, лиганда рецептора РАС1/РАСАР, РАСАР(1-27) (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №137061-48-4) и аналогов, РАСАР(1-38) (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №137061-48-4) и аналогов, РАСАР(6-27) (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №137061-48-4) и аналогов, РАСАР(6-38) (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №137061-48-4) и аналогов, вазоактивного кишечного полипептида (VIP) (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №37221-79-7) и аналогов, VIP (6-28) (зарегистрированный в реферативной службе по химии с №37221-79-7) и аналогов, [(Ac-His¹,D-Phe²,Lys¹⁵,Arg¹⁶,Leu²⁷)-VIP (1-7)-GRF(8-27)] и аналогов, [Lys¹,Pro²⁵,Arg³⁴,Tyr⁶]-VIP и аналогов, лиганда рецептора VEGF, лиганда рецептора NP-1, лиганда рецептора нейропилина-1, фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №127464-60-2) и аналогов, лиганда рецептора фактора роста фибробластов, фактора роста фибробластов (FGF; зарегистрированный в реферативной службе по химии с №62031-54-3) и аналогов" и предпочтительно выбраны из группы, состоящей из "октамерного пептида, нонамерного пептида, декамерного пептида, рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH), [D-Lys⁶]-LHRH, аналога LHRH, агониста LHRH, трипторелин([D-Trp⁶]-LHRH), антагониста LHRH, бомбезина, аналога бомбезина, антагониста бомбезина, соматостатина, аналога соматостатина, сывороточного альбумина, человеческого сывороточного альбумина (HSA)".

Все данные, связывающиеся с клеткой молекулы, и их аналоги хорошо известны в предшествующем уровне техники. Когда имеются, приводят регистрационные номера реферативной службе по химии с № (Chemical Abstract Services (CAS)). Однако не предусматривают ограничивать объем связывающих клетки молекул только теми, на которые ссылаются посредством соответствующего регистрационного номера CAS. Под термином "молекула, связывающаяся с клеткой", предусматривают включение любого возможного структурного и/или функционального варианта/члена семейства.

Под термином "аналог", относящимся к молекуле, связывающейся с клеткой, предусматривают включение в объем настоящего изобретения любого структурно и/или функционально близкого аналога молекулы, связывающейся с клеткой, который известен компетентному специалисту предшествующего уровня техники. Неограничивающие примеры представляют собой, например, аналоги LHRH, такие как трипорелин, цетрореликс и др.

Термин аналог в отношении молекулы, связывающейся с клеткой, предназначен также для включения, если его применяют, агонистов и антагонистов рассматриваемой молекулы, связывающейся с клеткой, т.е. термин аналог LHRH действительно включает агонисты LHRH и антагонисты LHRH в объем настоящего изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I), (II) и (III) и вышеуказанным вариантам осуществления, в которых линкеры В1 и В2 идентичны и молекулы, связывающие клетку, С1 и С2 идентичны.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I), (II) и (III) и вышеуказанным вариантам осуществления, где линкер В2 и связывающая клетку молекула С2 отсутствуют, согласно формуле (IV)

.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривают соединения, соответствующие вышеуказанным формулам (I), (II) и (III) и вышеуказанным вариантам осуществления, где А представляет собой группу дисоразола, соответствующую формуле (III); Ri_o, Rj_o, Rk_p, Rm_p, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R38, R40, R41, R42, R43, R44 представляют собой водород; Rl_p, Rn_p вместе образуют двойную связь или независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, алкоксила"; R27, R29 совместно формируют двойную связь или эпоксид (оксиран); R37, R39 совместно формируют двойную связь или эпоксид (оксиран); R25, R26 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила", который необязательно замещен в алкильной группе 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из "алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -NO₂, =O, =S, =S(O)₂, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила";

В1 и/или В2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "линкера на основе дикарбоновой кислоты, сукцинила, глутарила";

С1 и/или С2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "LHRH, [D-Lys⁶]-LHRH, соматостатина, аналогов соматостатина, сывороточного альбумина человека (HSA)";

o означает 1 или 2;

p означает 1 или 2.

В следующем предпочтительном варианте осуществления n или о означает 1, m или р означает 1. В другом предпочтительном варианте осуществления n или о означает 2, m или р означает 2.

В еще одном следующем предпочтительном варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из:

"дисоразол А1 - сукцинил-[D-Lys⁶]LHRH" (региоизомерных соединений 11 и 12):

"дисоразол Е1 - сукцинил-[D-Lys⁶]LHRH" (региоизомерных соединений 13 и 14):

"дисоразол А1 - сукцинил-[D-Lys⁶]LHRH)₂" (соединения 15)

"дисоразол Z - сукцинил-[D-Lys⁶]LHRH" (соединения 16):

"дисоразол Z - (глутарил-[D-Lys⁶]LHRH₂" (соединения 17):

"дисоразол Z - сукцинил-соматостатина" (соединения 18):

В другом аспекте цель настоящего соединения неожиданно достигается получением дисоразоловых соединений, соответствующих формуле (V)

где Za_n, Zb_n, Zc_n, Zd_n, Ze_m, Zf_m, Zg_m, Zh_m, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила", которые необязательно замещены в алкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, гетероарильной, арилалкильной, гетероарилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, алкилсульфонильной, арилсульфонильной, арилалкилсульфонильной, карбонильной, ацетильной, карбоксильной, сложного эфира карбоксила, амидной, карбонатной, карбаматной, алкоксильной, моноалкиламино, диалкиламино, алкилциано, дисульфидилалкильной и/или алкилсульфидильной группе 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из "алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, галогена, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -NO₂, =O, =S, =S(O)₂, гидроксила, карбонила, ацетила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот, алкоксила, амино, имино, гидроксиламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидразинила, циано, алкилциано, сульфгидрила, дисульфидилалкила и/или алкилсульфидила"; при условии, что по меньшей мере один из радикалов Za_n, Zb_n, Zc_n, Zd_n, Ze_m, Zf_m, Zg_m, Zh_m, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24 независимо выбран из группы, состоящей из "сложного эфира карбоксила, амида, карбоната, карбамата, остатков α-аминокислот, остатков β-аминокислот";

при дальнейшем условии, что ацетил исключен из "сложного эфира карбоксила";

необязательно любые два соседних радикала Z из радикалов Za_n, Zb_n, Zc_n, Zd_n, Ze_m, Zf_m, Zg_m, Zh_m, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24 могут формировать атомную связь с образованием двойной связи или могут формировать эпоксидную (оксирановую), азирановую (азиридиновую), алкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарил-, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклил- и/или гетероциклилалкил-замещенную азирановую (азиридиновую), тиирановую и/или тииран-S-оксидную группу;

n означает 0, 1, 2, 3;

m означает 0, 1, 2, 3.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусматривают дисоразоловые соединения, соответствующие нижеприведенной формуле (VI)

где

Zi_o, Zj_o, Zk_p, Zl_p, Zm_p, Zn_p, Z2