Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением и ее применение

Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением и ее применение

Реферат

Это изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам с модифицированным высвобождением, которые обеспечивают модифицированную доставку конкретных фармацевтических средств, к изготовлению таких препаратов и к применению такого препарата в лечении или предотвращении тромбоза.

Для поддержания желательного терапевтического уровня активного начала в плазме, жидкостях организма и/или желудочно-кишечном тракте часто бывает необходимо вводить фармацевтически активные соединения на протяжении дня с высокой частотой. Это особенно касается случаев, когда есть намерение доставлять лекарственное средство перорально и обеспечивать равномерный ответ в течение длительного периода времени.

В течение примерно последних тридцати лет лекарственные формы с модифицированным высвобождением становятся все более предпочтительным способом доставки определенных лекарственных средств пациентам, особенно пероральным путем. Такие формы могут, например, обеспечивать высвобождение лекарственного средства в течение длительного периода времени, снижая таким образом число требуемых суточных доз, причем в течение этого времени скорость высвобождения может быть по существу одинаковой и/или постоянной в пределах конкретной части желудочно-кишечного тракта или быть пульсирующей.

В данной области известны многочисленные лекарственные формы с модифицированным высвобождением, их обзор сделан, среди прочего, De Haan and Lerk в Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984); Banker в "Medical Applications of Controlled Release", Vol II, eds. Langer and Wise (1984) Bocaraton, Florida, на стр.1-34; Graffner в Industrial Aspects of Pharmaceuticals, ed. Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993) на стр.93-104; Proudfoot в "Dosage Regimens: Their Influence on Concentration-Time Profile of the Drug in the Body" на стр.191-211 в "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", ed. М.Е.Aulton (1988) (Churchill Livingstone).

Международная заявка на патент № PCT/SE 01/02657 (WO 02/44145, наиболее ранняя дата приоритета - 1 декабря 2000 г., подана 30 ноября 2001 г., опубликована 06 июня 2002 г.) раскрывает ряд соединений, которые представляют собой или метаболизируются в соединения, которые являются конкурентными ингибиторами трипсиноподобных протеаз, таких как тромбин. Следующие три соединения входят в число тех, что раскрыты конкретно:

(a) Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):

это соединение именуется здесь далее как Соединение А;

(б) Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe):

это соединение именуется здесь далее Соединение В; и

(в) Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):

это соединение именуется здесь далее как Соединение С.

Метоксиамидиновые Соединения А, В и С метаболизируются после перорального и/или парентерального введения млекопитающему и образуют соответствующие соединения свободного амидина, причем было установлено, что именно эти соединения являются мощными ингибиторами тромбина. Таким образом:

- Соединение А метаболизируется в Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (это соединение именуется здесь далее как Соединение D) через пролекарственное промежуточное соединение Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) (это соединение именуется здесь далее как Соединение G);

- Соединение В метаболизируется в Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF) (это соединение именуется здесь далее как Соединение Е) через пролекарственное промежуточное соединение Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)СН(ОН)С(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(ОН) (это соединение именуется здесь далее как Соединение Н); и

- Соединение С метаболизируется в Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Ase-Pab (это соединение именуется здесь далее как Соединение F) через пролекарственное промежуточное соединение Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) (это соединение именуется здесь далее как Соединение J).

Способы синтеза Соединений А, В, С, D, Е, F, G и J раскрыты в Примерах 12, 40, 22, 3, 39, 21, 2 и 31 (соответственно) международной заявки на патент № PCT/SE01/02657. Препарат с модифицированным высвобождением этих соединений или их метаболитов еще только подлежит описанию в литературе.

Авторы изобретения обнаружили, что Соединения А и С могут быть представлены в виде определенных йота-каррагинановых препаратов с модифицированным высвобождением, а также обнаружили, что соединения формулы (I) и их соли могут быть представлены в виде других фармацевтических препаратов с модифицированным высвобождением, которые легко вводить в организм, например посредством перорального введения.

В соответствии с первым аспектом этого изобретения предложен фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой С_1-2алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, представляющим собой фтор;

R² представляет собой водород, гидрокси, метокси или этокси; и

n представляет собой 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; при условии, что когда соединение формулы (I) находится в форме соли, этот препарат может содержать только йота-каррагинан и нейтральный гелеобразующий полимер; такие препараты именуются здесь далее как "препараты по этому изобретению".

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль могут быть в форме сольвата, гидрата, смешанного сольвата/гидрата или, предпочтительно, ансольвата, такого как ангидрат. Сольваты могут быть образованы одним или более чем одним органическим растворителем, таким как низшие (например C_1-4) алкильные спирты (например метанол, этанол или изо-пропанол), кетоны (такие как ацетон), сложные эфиры (такие как этилацетат) или их смеси.

В одном конкретном аспекте этого изобретения R¹ представляет собой CHF₂ или C₂CH₂F.

Переменная n представляет собой предпочтительно 0 или 2.

Более предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, у которых n представляет собой 0, или соединения, у которых n представляет собой 2, что обеспечивает два атома фтора, локализованных в положениях 2 и 6 (то есть в двух орто-положениях относительно точки присоединения бензольного кольца к группе -NH-CH₂-).

Соединение формулы (I) представляет собой в особенности Соединение А, Соединение В или Соединение С.

Нейтральный гелеобразующий полимер представляет собой единственный нейтральный разлагаемый полимер или смесь более чем одного из нейтральных разлагаемых полимеров, обладающих гелеобразующими свойствами и имеющих по существу рН-независимую растворимость.

Предпочтительные соли соединений формулы (I) представляют собой соли присоединения кислот. Соли присоединения кислот включают соли присоединения неорганических кислот, такие как соли серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и галогеноводородных кислот, таких как бромоводородная кислота и соляная кислота. Более предпочтительные соли присоединения кислот включают соли присоединения органических кислот, такие как соли диметилфосфорной кислоты, сахариновой кислоты, циклогексилсульфаминовой кислоты, соли присоединения карбоновых кислот (таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, аспарагиновая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, терефталевая кислота, гиппуровая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, памоевая кислота, гидроксибензойная кислота и тому подобные), соли присоединения гидроксикислот (таких как салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота (в том числе L(-)-яблочная кислота и D,L-яблочная кислота), глюконовая кислота (в том числе D-глюконовая кислота), гликолевая кислота, аскорбиновая кислоты, молочная кислота и тому подобные), соли присоединения аминокислот (таких как глутаминовая кислота (в том числе D-глутаминовая, L-глутаминовая и D,L-глутаминовая кислоты), аргинин (в том числе L-аргинин), лизин (в том числе L-лизин и L-лизин гидрохлорид), глицин и тому подобные) и, особенно, соли присоединения сульфоновых кислот (таких как 1,2-этандисульфоновая кислота, камфоросульфоновые кислоты (в том числе 1S-(+)-10-камфоросульфоновая кислота и (+/-)-камфоросульфоновые кислоты), этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота (в том числе н-пропансульфоновая кислота), бутансульфоновая кислота, пентансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-ксилолсульфоновая кислота, 2-мезитиленсульфоновая кислота, нафталинсульфоновые кислоты (в том числе 1,5-нафталинсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота), бензолсульфоновая кислота, гидроксибензолсульфоновые кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 3-гидроксиэтансульфоновая кислота и тому подобные).

Особенно предпочтительные соли включают соли C_1-6 (например С_1-4) алкансульфоновых кислот, таких как этансульфоновая кислота (эзилат (esylate)) и пропансульфоновая кислота (например н-пропансульфоновая кислота), и возможно замещенных (например одной или более С_1-2алкильными группами) арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота (безилат) и нафталиндисульфоновая кислота.

Подходящие стехиометрические соотношения кислоты и свободного основания находятся в диапазоне от 0,25:1,5 до 3,0:1, например от 0,45:1,25 до 1,25:1, в том числе от 0,50:1 до 1:1.

В соответствии с еще одним аспектом этого изобретения предложен препарат, содержащий соединение формулы (I) в по существу кристаллической форме.

Хотя авторы изобретения установили, что можно получать соединения по этому изобретению в формах, которые являются кристаллическими более чем на 80%, признак "в по существу кристаллической" включает кристаллическую более чем на 20%, предпочтительно более чем на 30% и более предпочтительно более чем на 40% (например, более чем на любое из значений, составляющих 50, 60, 70, 80 или 90%).

В соответствии с еще одним аспектом этого изобретения предложено также соединение по этому изобретению в частично кристаллической форме. Признак "частично кристаллическая" включает кристаллическую на 5% или кристаллическую на 5%-20%.

Специалист может определять степень (%) кристалличности с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП). Можно также применять другие методики, такие как ЯМР, инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ИСФП), спектроскопия комбинационного рассеяния, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и микрокалориметрия.

Предпочтительные соединения формулы (I), которые могут быть получены в кристаллической форме, включают в себя соли C_1-6 (например С_2-6, в частности С_2-4) алкансульфоновых кислот, таких как этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота (например н-пропансульфоновая кислота), и возможно замещенных арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота и нафталиндисульфоновая кислота.

Термин фармацевтическая композиция "с модифицированным высвобождением" включает в себя, как понятно специалисту, любую(ой) композицию/препарат, в которой(ом) начало и/или скорость высвобождения лекарственного средства изменяется посредством галеновых манипуляций, и, таким образом, включает определение, которое дано в United States Pharmacopeia (USP XXII) на стр.xliii и xliv вводной части/преамбулы, соответствующее раскрытие в этом документе включено сюда ссылкой.

В данном случае модифицированное высвобождение может быть обеспечено соответствующим фармацевтически приемлемым носителем и/или другими средствами, причем эти носитель или средства (как целесообразно) вызывают изменение начала и/или скорости высвобождения активного ингредиента. Таким образом, этот термин должен пониматься специалистом в данной области как включающий в себя композиции, которые приготовлены с возможностью (например как описано здесь) обеспечения "длительного", "пролонгированного" или "продленного" высвобождения лекарственного средства (где лекарственное средство высвобождается с достаточно замедленной скоростью для получения терапевтического ответа в течение требуемого периода времени, возможно включая обеспечение доступности начального количества лекарственного средства в течение предопределенного периода времени после введения для того, чтобы вызывать начальный желаемый терапевтический ответ); композиции, которые обеспечивают "отсроченное" высвобождение лекарственного средства (где высвобождение лекарственного средства отсрочено до достижения конкретного участка желудочно-кишечного тракта, после чего высвобождение лекарственного средства может быть либо пульсирующим, либо дополнительно модифицированным как указано выше); а также так называемые композиции "повторного действия" (где одна доза лекарственного средства высвобождается немедленно или через некоторое время после введения, а дальнейшие дозы высвобождаются позже).

Предпочтительно композиции по этому изобретению обеспечивают отсроченное высвобождение или, более предпочтительно, длительное (то есть пролонгированное или продленное) высвобождение лекарственного средства в течение некоторого периода времени. Более предпочтительные композиции по этому изобретению могут быть приготовлены с возможностью (например, как описано здесь) обеспечения достаточной дозы лекарственного средства на протяжении интервала дозирования (независимо от числа доз в единицу времени) для получения желаемого терапевтического эффекта. Высвобождение может быть равномерным и/или постоянным в течение продолжительного периода времени или иным.

Композиции по этому изобретению могут, например, быть представлены в следующих формах, хорошо известных специалистам:

(а) Пилюли, таблетки или капсулы с покрытием, которые могут быть предназначены для высвобождения по меньшей мере некоторого количества лекарственного средства, когда данный препарат достигает конкретного отдела желудочно-кишечного тракта. Такие таблетки могут быть, например, снабжены какой-либо формой устойчивого в желудке покрытия, такого как слой энтеросолюбильного покрытия, обеспечивающего высвобождение по меньшей мере части лекарственного средства, присутствующего в препарате, в конкретном отделе желудочно-кишечного тракта, таком как отделы кишечника.

(б) Системы множественных единиц или множественных частиц, которые могут быть в форме микрочастиц, микросфер или гранул, содержащих лекарственное средство (причем такие множественные единицы/ множественные частицы могут обеспечивать постепенное прохождение препарата, содержащего лекарственное средство, из желудка в двенадцатиперстную кишку и далее через тонкий и толстый кишечник с высвобождением лекарственного средства с предопределенной скоростью).

(в) Препараты, содержащие дисперсии или твердые растворы активного соединения в матрице, которая может быть в форме воска, смолы или жира или, особенно, в форме полимера, в котором высвобождение лекарственного средства происходит посредством постепенной поверхностной эрозии таблетки и/или путем диффузии.

(г) Системы, которые содержат биоадгезивный слой, который может обеспечивать пролонгированное удержание композиции по этому изобретению в конкретном отделе желудочно-кишечного тракта (например, в желудке). Они включают в себя плавучие и погружающиеся системы (то есть системы с низкой и высокой плотностью соответственно), а также так называемые системы "увеличивающегося объема".

(д) Так называемые "висячие" устройства, в которых лекарственное средство присоединено к ионообменной смоле, которая обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного средства под влиянием других ионов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, например кислой среды желудка.

(е) Устройства, в которых скорость высвобождения лекарственного средства контролируется его химическим потенциалом (например, осмотический насос).

(ж) Системы, в которых лекарственное средство высвобождается диффузией через мембраны, в том числе многослойные системы.

(з) Устройства, действующие в соответствии с внешним сигналом для высвобождения небольшого количества лекарственного средства.

(и) Активные само-программируемые системы, которые могут содержать чувствительный элемент, отвечающий на конкретную биологическую среду путем модуляции доставки лекарственного средства.

(к) Силастиковые депо контролируемого высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство как функцию диффузии воды и/или желудочно-кишечных жидкостей в устройство через порт входа/выхода, что приводит к растворению и последующему высвобождению лекарственного средства.

Вышеуказанные принципы обстоятельно обсуждаются в ссылках из уровня техники, включая Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984); Medical Applications of Controlled Release, Vol II, eds. Langer and Wise (1984) Bocaraton, Florida, стр.1-34; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, ed. Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993), стр.93-104; и стр.191-211 в "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", ed. M.E.Aulton (1988) (Churchill Livingstone); а также в ссылках, которые процитированы в вышеуказанных документах, описания во всех этих документов включены сюда посредством ссылки.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен пероральный препарат с модифицированным высвобождением, где R² представляет собой гидрокси или метокси (например, Соединения А, В, С, G, Н или J; в частности, R² представляет собой метокси, например, Соединения А, В или С), или его фармацевтически приемлемая соль (в особенности его кристаллическая соль; такая как соль C_1-6 (например, C_2-6, в частности, C_2-4) алкансульфоновой кислоты или соль возможно замещенной арилсульфоновой кислоты).

Это изобретение включает в себя парентеральные препараты с модифицированным высвобождением с использованием соединения формулы (I). В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен парентеральный препарат с модифицированным высвобождением, где R² представляет собой водород (например Соединения D, Е или F).

В еще одном аспекте этого изобретения предложен препарат с модифицированным высвобождением, который содержит гелеобразующую матрицу. Эта матрица предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), йота-каррагинан, додецилсульфат натрия (ДСН) и/или ксантановую камедь. Более предпочтительно матрица содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), йота-каррагинан и/или поли(этиленоксид) (ПЭО). ГПМЦ может быть единственной или может представлять собой смесь двух или более ГПМЦ с разными вязкостями или молекулярными массами (как описано ниже).

Это изобретение также предлагает препарат с модифицированным высвобождением, содержащий одну или более чем одну ГПМЦ и один или более чем один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей йота-каррагинан, микрокристаллическую целлюлозу, смазывающее вещество (такое как стеарилфумарат натрия) или маннит.

В еще одном аспекте данного изобретения предложет препарат с модифицированным высвобождением, содержащий ксантановую камедь или содержащий йота-каррагинан и ПЭО (как описано ниже).

Подходящие препараты с модифицированным высвобождением могут быть получены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками, как описано здесь или в вышеуказанных документах, и/или которые хорошо известны.

Предпочтительно в композициях по этому изобретению активный ингредиент представлен вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, предпочтительно, чтобы композиции по этому изобретению были представлены в форме активного ингредиента в полимерной матрице.

В этом отношении предпочтительно, чтобы композиции по этому изобретению были представлены для перорального введения в форме так называемой "набухающей" системы с модифицированным высвобождением или системы с модифицированным высвобождением, представляющей собой "гелеобразующую матрицу", в которой активный ингредиент представлен вместе с полимером, который набухает в водной среде (то есть "гидрофильным гелеобразующим компонентом"). Термин "водная среда" надо понимать в этом контексте как включающий в себя воду и жидкости, которые представляют собой или близки жидкостям, присутствующим в желудочно-кишечном тракте млекопитающего. Такие полимерные системы в типичных случаях содержат гидрофильные макромолекулярные структуры, которые в сухой форме могут быть в стекловидном или в по меньшей мере частично кристаллическом состоянии и которые набухают при контакте с водными средами. Модифицированное высвобождение лекарственного средства достигается, таким образом, посредством одного или более чем одного из следующих способов: транспорт растворителя в полимерную матрицу, набухание полимера, диффузия лекарственного средства через набухший полимер и/или эрозия полимера, один или более из которых могут служить для медленного высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы в водную среду.

Таким образом, подходящие полимерные материалы (действующие в качестве носителей), которые можно использовать в качестве гидрофильного гелеобразующего компонента гелеобразующей матрицы композиции с модифицированным высвобождением, включают в себя материалы, имеющие молекулярную массу выше 5000 г/моль, и которые:

(а) являются по меньшей мере умеренно растворимыми в водных средах или

(б) набухают при контакте с водными средами (как определено здесь ранее),

тем самым делая возможным высвобождение лекарственного средства из носителя.

Таким образом, подходящие полимеры для гелеобразующей матрицы, которые могут быть синтетическими или природными, включают в себя полисахариды, такие как мальтодекстрин, ксантан, склероглюкановый декстран, крахмал, альгинаты, пуллулан, гиалуроновая кислота, хитин, хитозан и тому подобные; другие природные полимеры, такие как белки (альбумин, желатин и так далее), поли-L-лизин; поли(акриловая кислота) натрий; поли(гидроксиалкилметакрилаты) (например, поли(гидроксиэтилметакрилат)); карбоксиполиметилен (например, Carbopol™); карбомер; поливинилпирролидон; камедь, такую как гуаровая камедь, гуммиарабик, камедь карайи, камедь гхатти, камедь бобов робинии, камедь тамаринда, геллановую камедь, трагакантовую камедь, агар, пектин, глютен и тому подобные; поли(виниловый спирт); этиленвиниловый спирт; поли(этиленоксид) (ПЭО); эфиры целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза (ГМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), метилцеллюлоза (МЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), карбоксиэтилцеллюлоза (КЭЦ), этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЭГЭЦ), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза (КМГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилэтилцеллюлоза (ГПЭЦ) и карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме (NaКМЦ); а также сополимеры и/или (простые) смеси любых вышеуказанных полимеров. Некоторые полимеры из числа вышеуказанных могут быть дополнительно подвергнуты поперечной сшивке стандартными методами.

Предпочтительно, чтобы в композициях по этому изобретению в форме систем гелеобразующей матрицы главным используемым набухающим полимером являлись ГПЦ, мальтодекстрин, склероглюкан или карбоксиполиметилен, более предпочтительно ПЭО или ксантан и, особенно, ГПМЦ, а также сополимеры и/или (простые) смеси любых этих полимеров. Йота-каррагинан также является предпочтительным.

Когда в гидрофильном гелеобразующем компоненте используют ПЭО, ксантан и ГПМЦ (то есть по меньшей мере один из этих полимеров), предпочтительные молекулярные массы (то есть средневзвешенные молекулярные массы при определении стандартными методами, такими как осмометрия, ионная вытеснительная хроматография с детектором рефракции (где молекулярную массу определяют с помощью стандартных калибровочных кривых), методики светорассеяния и/или ультрацентрифугирования) этих полимеров находятся в диапазоне от 5000 г/моль до 200000000 г/моль, например до 100000000 г/моль, предпочтительно до 25000000 г/моль и более предпочтительно до 20000000 г/моль. Могут быть использованы смеси полимеров, представляющих собой ПЭО, ксантан и ГПМЦ, с разными молекулярными массами в пределах этих диапазонов.

Подходящие ГПМЦ полимеры также включают в себя полимеры, которые дают 2%-ные (мас.) растворы полимера в воде с показателями вязкости, как измерено стандартными методиками, которые в общем описаны в United States Pharmacopeia XXIV (USP XXIV/NF19) на стр.2002 et seq, а также конкретно на стр.843 и 844 (релевантные описания в этом документе включены сюда ссылкой), составляющими между 3 и 150000 сП (3-150000 мПа·с) (при 20°С), например между 10 и 120000 сП (10-120000 мПа·с), предпочтительно между 30 и 50000 сП (30-50000 мПа·с) и, более предпочтительно, между 50 и 15000 сП (50-15000 мПа·с). Смеси ГПМЦ полимеров с разными показателями вязкости в пределах этих диапазонов можно применять для того, чтобы, например, получать ГПМЦ смеси, которые дают растворы, как указано выше, со "средними" вязкостями (то есть вязкостями смеси) в пределах вышеуказанных предпочтительных диапазонов. Аналогичным образом можно использовать смеси ГПМЦ полимеров (с вязкостями и/или "средними" вязкостями в пределах эти диапазонов) с другими вышеупомянутыми полимерами. Подходящие ГПМЦ полимеры включают в себя полимеры, соответствующие стандартным заместительным типам 2208, 2906, 2910 и 1828 United Stales Pharmacopeia (см. дополнительные детали в USP XXIV/NF19). Подходящие ГПМЦ полимеры, таким образом, включают в себя полимеры, имеющиеся в продаже под товарным знаком METHOCEL™ (Dow Chemical Corporation) или товарным знаком METOLOSE™ (Shin-Etsu).

Подходящие ксантановые полимеры включают в себя полимеры, дающие 1%-ные (мас.) растворы полимера в воде с величинами вязкости, как измерено стандартными методами, описанными в United States Pharmacopeia XXIV (USP XXIV/NF19) на стр.2002 et seq, а также, конкретно, на стр.2537 и 2538 (релевантные описания в этом документе включены сюда этой ссылкой), между 60 и 2000 сП (60-2000 мПа·с) (при 24°С), например между 600 и 1800 сП (60-1800 мПа·с), и предпочтительно между 1200 и 1600 сП (1200-1600 мПа·с). Смеси ксантановых полимеров с разными величинами вязкости в пределах этих диапазонов можно использовать для того, чтобы, например, получать ксантановые смеси, которые дают растворы, как указано выше, со "средними" вязкостями (то есть вязкостями смеси) в пределах вышеуказанных предпочтительных диапазонов. Аналогичным образом можно использовать смеси ксантановых полимеров (с вязкостями и/или "средними" вязкостями в пределах этих диапазонов) с другими вышеупомянутыми полимерами. Подходящие ксантановые полимеры включают в себя полимеры, имеющиеся в продаже под товарными знаками XANTURAL™ и KELTROL™ (CPKetco) и SATIAXANE™ (Degussa, Texturant Systems).

Выбор полимера должен определяться природой активного ингредиента/лекарственного средства, использованного в композиции по этому изобретению, а также желаемой скоростью высвобождения. В частности, специалисту очевидно, например, в случае ГПМЦ, что более высокая молекулярная масса будет, в общем, обеспечивать более медленную скорость высвобождения лекарственного средства из композиции. Более того, в случае ГПМЦ разные степени замещения метоксильных групп и гидроксипропоксильных групп будут иметь результатом изменения в скорости высвобождения лекарственного средства из композиции. В этом отношении и как отмечено выше, для получения конкретного требуемого или желаемого профиля высвобождения может быть желательно представлять композиции по этому изобретению в форме систем гелеобразующей матрицы, в которых полимер-носитель получен путем смешивания двух или более полимеров, имеющих, например, разные молекулярные массы, например, как описано здесь ниже.

Авторы установили, что в случае систем в форме гелеобразующей матрицы скорость высвобождения лекарственного средства из композиции по этому изобретению можно дополнительно контролировать путем контроля соотношения лекарственное средство:полимер и соотношения площадь поверхности:объем у индивидуальных композиций (например, таблеток), содержащих лекарственное средство и систему полимера-носителя.

Композиции по этому изобретению в форме системы гелеобразующей матрицы или какой-либо иной могут содержать один или более дополнительных эксципиентов (в дополнение к системе полимера-носителя) для дальнейшего модифицирования высвобождения лекарственного средства, для улучшения физических и/или химических свойств готовой композиции, и/или для облегчения способа изготовления. Такие эксципиенты являются общепринятыми в приготовлении композиций с модифицированным высвобождением.

Например, композиции по этому изобретению могут содержать один или более следующих разбавителей: фосфат кальция (монокальций фосфат, дикальций фосфат и трикальций фосфат), лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит, диоксид титана, силикат алюминия и тому подобные. Предпочтительные разбавители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, а также маннит.

Композиции по этому изобретению могут содержать один или более следующих смазывающих веществ: стеарат магния, стеарилфумарат натрия и тому подобные.

Композиции по этому изобретению могут содержать скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния.

Композиции по этому изобретению могут содержать один или более следующих связующих агентов: поливинилпирролидон, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль (ПЭГ), ГПМЦ с низкой молекулярной массой, МЦ с низкой молекулярной массой, ГПЦ с низкой молекулярной массой и тому подобные. Предпочтительные связующие агенты включают в себя микрокристаллическую целлюлозу.

Композиции по этому изобретению могут содержать один или более следующих агентов контроля рН: органические кислоты (например, лимонная кислота и тому подобные) или их соли с щелочными металлами (например, натрием), фармацевтически приемлемые соли (например, соли натрия, магния или кальция) неорганических кислот (таких как угольная кислота или фосфорная кислота), оксиды магния, а также сульфаты, метабисульфаты, пропионаты и сорбаты щелочного и щелочноземельного металла (например, натрия, кальция, калия и тому подобных).

Другие дополнительные эксципиенты могут включать красители, корригенты, солюбилизаторы (такие как ДСН), покрывающие агенты, консерванты и так далее.

Можно использовать комбинации вышеуказанных дополнительных эксципиентов.

Следует понимать, что некоторые из вышеуказанных дополнительных эксципиентов, которые могут присутствовать в готовой композиции по этому изобретению, могут иметь более чем одну из вышеуказанных функций. Более того, вышеупомянутые дополнительные эксципиенты могут также функционировать как часть гидрофильного гелеобразующего компонента в системе гелеобразующей матрицы.

Общее количество дополнительных эксципиентов (за исключением, в случае систем гелеобразующей матрицы, основного(ых) полимера(ов)-носителя(ей)), которые могут присутствовать в композиции по этому изобретению, будет зависеть от природы композиции, а также от природы и количеств других составляющих этой композиции и может составлять вплоть до 85%, например между 0,1 и 75%, например от 0,2 до 65%, предпочтительно от 0,3 до 55%, более предпочтительно от 0,5 до 45% и особенно от 1 до 40%, например от 2 до 35% мас. В любом случае специалист может определять выбор и количество эксципиента(ов) рутинным образом (то есть без обращения к изобретательскому вкладу).

В системах гелеобразующей матрицы количество полимера в системе должно быть достаточным для того, чтобы на протяжении всего интервала дозирования обеспечивать дозу лекарственного средства, достаточную для получения желаемого терапевтического эффекта. Таким образом, для системы гелеобразующей матрицы предпочтительно, чтобы высвобождение 80% (особенно 60%) исходного количества лекарственного средства в композиции после введения пациенту в описанных здесь ниже опытных условиях занимало по меньшей мере 2 часа (предпочтительно по меньшей мере 4 часа, особенно по меньшей мере 6 часов), особенно на протяжении периода между 8 и 24 часами. Наиболее предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80% исходного количества лекарственного средства в композиции высвобождалось за время примерно между 8 и 24 часами. Подходящие количества полимера, которые можно включить и которые должны зависеть, среди прочего, от активного ингредиента, используемого в композиции, от любых эксципиентов, которые могут присутствовать, и от природы используемого полимера, находятся в диапазоне от 5 до 99,5%, например от 10 до 95%, предпочтительно от 30 до 80% мас. В любом случае специалист может определить выбор и количество полимера рутинным образом.

В другом предпочтительном препарате является предпочтельным, чтобы соединения по этому изобретению присутствовали вместе в композиции гелеобразующей матрицы, содержащей йота-каррагинан и один или более нейтральных гелеобразующих полимеров.

Йота-каррагинан предпочтительно присутствует в таком предпочтительном препарате на уровне, превышающем 15% мас. Предпочтительные марки йота-каррагинана включают в себя йота-каррагинан фармацевтической категории (например, доступный от FMC Biopolymer), который имеет вязкость не менее 5 сантипуаз (сП) (5 мПа·с), предпочтительно в диапазоне 5-10 сП (5-10 мПа·с) (для 1,5%-ного раствора, нагретого до 82°С, после чего вязкость измеряют при 75°С на вискозиметре Brookfield LV, снабженном шпинделем №1, действующим на скорости 30 об/мин), и йота-каррагинан технической категории (например, доступный от Fluka Biochemica), который предпочтительно имеет вязкость не менее 14 мПа·с для 0,3%-ного водного раствора, нагретого до 20°С, после чего вязкость измеряют с помощью вискозиметра с падающим шариком Haake типа, используемого совместно с термостатом Lauda C3 и Hakke Mess-System III и при использовании шариков из нержавеющей стали с золотым покрытием с плотностью 7,8 г/см³.

Нейтральный гелеобразующий полимер может быть единственным нейтральным полимером или представлять собой смесь более чем одного нейтральных полимеров, обладающих гелеобразующими свойствами и имеющих по существу рН-независимую растворимость.

Нейтральный гелеобразующий полимер предпочтительно присутствует в препарате на уровне более 10%, предпочтительно более 20% мас.

Подходящие нейтральные гелеобразующие полимеры включают в себя полиэтиленоксид (ПЭО), производные и члены семейства ПЭО (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)), предпочтительно существующие естественным образом в твердом состоянии, и с подходящей молекулярной массой или вязкостью. При использовании в качестве единственного нейтрального гелеобразующего полимера ПЭО предпочтительно имеет молекулярную массу не менее 4 миллионов (4М), соответствующую диапазону вязкостей водного раствора от 1650 до 5500 мПа·с (или 1650-5500 сП, измерено для 1%-ного водного раствора при 25°С с помощью вискозиметра Brookfield RVF со шпинделем №2 при об/мин). Другие примеры подходящих ПЭО включают в себя ПЭО с молекулярной массой около 5 миллионов (5М), соответствующей диапазону вязкостей водного раствора от 5500 до 7500 мПа·с, или ПЭО с молекулярной массой около 8 миллионов (8М), соответствующей диапазону вязкостей водного раствора от 10000 до 15000 мПа·с. Этот диапазон охватывает типичные значения вязкости растворов (в сП), измеренные при 25°С, которые указаны для этого полимера в USP 24/NF 19, 2000 edition на стр.2285-2286. Если в качестве единственного нейтрального гелеобразующего полимера используют ПЭГ, он предпочтительно имеет высокую молекулярную массу, например молекулярную массу около 20000, соответствующую диапазону вязкости от 2700 до 3500 мПа·с (или 2700-3500 сП), как измерено для 50%-ного (мас.) водного раствора при 20°С с помощью капиллярного вискозиметра (Ubbelohde или его эквивалент). [Ссылка: European Pharmacopoeia 3^rd Ed. 2000, Supplement, pp.908-909.]

Другие подходящие нейтральные гелеобразующие полимеры включают в себя производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) с подходящим образом высокими величинами вязкости (например, "ГПМЦ 50 сП", "ГПМЦ 10000 сП", "ГПМЦ 15000 сП", "ГЭЦ типа НН" или "ГЭЦ типа Н"), При их использовании в качестве единственного нейтрального полимера, полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы типа "ГПМЦ 10000 сП" и "ГПМЦ 15000 сП" имеют соответственно кажущиеся вязкости в диапазоне от 7500 до 14000 мПа·с (или 7500-14000 сП) и от 11250 до 21000 мПа·с (или 11250-21000 сП), измеренные при 20°С для 2%-ного (мас.) водного раствора, в рассчете со ссылкой на сухое вещество, при использовании капиллярного вискозиметра (Ubbelohde или его эквивалент). Один