Производные 4-диметиламиномасляной кислоты

Производные 4-диметиламиномасляной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-диметиламиномасляной кислоты, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению этих соединений для получения лекарственных средств.

Более подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

А¹ обозначает NH или связь,

А² выбран из группы, включающей связь, О, O(СН₂)₂O, S, SO₂, CF₂ и NR², где R² обозначает водород или (низш.)алкил,

m выбран из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11,

n выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5,

R¹ обозначает арил, который выбран из фенила и нафтила, причем указанный арил является незамещенным или замещенным одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил, или

гетероарил, который выбран из пиридила, тиенила и тиазолила, причем указанный гетероарил является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил,

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Повышенный уровень свободных жирных кислот (FFA) в плазме вызывает острую и долговременную периферическую и печеночную инсулинорезистентность. Повышенный уровень FFA в плазме и более интенсивное окисление FFA связаны с диабетом типа 2. Гипергликемия после воздержания от приема пищи в течение ночи является основным маркером и важным диагностическим критерием диабета, а с избыточным глюконеогенезом связано развитие гипергликемии после всасывания у пациентов, страдающих от диабета. Высокий уровень свободных жирных кислот (FFA) приводит к увеличению интенсивности β-окисления в митохондриях в печени, что приводит к повышению концентрации ацетил-СоА. При этом обеспечивается возрастание энергии (АТР) и восстанавливающей способности (NADH) для глюконеогенеза. Повышенный уровень ацетил-СоА также индуцирует глюконеогенез за счет аллостерической активации пируваткарбоксилазы. При этом снижение избыточного β-окисления в печени, которое в основном имеет важное значение для индукции эффективного глюконеогенеза, должно приводить к снижению гипогликемии натощак у пациентов, страдающих от диабета. Окисление в митохондриях длинноцепочечных FFA требует участия двух мембраносвязанных карнитинзависимых пальмитоилтрансфераз (СРТ). СРТ1, фермент, расположенный на внешней мембране митохондрии, катализирует образование длинноцепочечных ацилкарнитинов. Изоформы печеночного (L-СРТ1) и мышечного (М-СРТ1) кодируются двумя различными генами и ингибируются при действии малонил-СоА. N-концевой домен L-CPT1 придает низкую чувствительность к малонил-СоА. СРТ2, фермент, расположенный на внутренней мембране митохондрии, превращает длинноцепочечные ацилкарнитины в длинноцепочечные сложные эфиры ацил-СоА. Длинноцепочечные ацил-СоА затем в процессе β-оксиления превращаются в ацетил-СоА, что активирует пируваткарбоксилазу и глюконеогенез. Согласно описанному выше механизму действия, фармацевтически активные соединения, подавляющие транспорт длинноцепочечных FFA путем ингибирования СРТ, снижают интенсивность β-оксиления в печени, соответственно, подавляют глюконеогенез и таким образом предотвращают гипергликемию.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим активность карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) и, прежде всего/предпочтительно, активность СРТ2. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве фармацевтически активных агентов для профилактики и/или лечения заболеваний, которые модулируются ингибиторами СРТ, прежде всего/предпочтительно ингибиторами СРТ2, прежде всего, заболеваний, связанных с гипергликемией и/или нарушенной толерантностью к глюкозе. Указанные заболевания включают, например, диабет и связанные с ним заболевания, инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет типа II), ожирение, гипертензию, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, жировой гепатоз, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность и почечную недостаточность.

Новые соединения по настоящему изобретению обладают преимуществами по сравнению с известными соединениями, так как они особенно или предпочтительно ингибируют активность СРТ2. Таким образом, следует ожидать, что указанные соединения обладают повышенной терапевтической эффективностью по сравнению с соединениями, известными в данной области техники.

Если не указано иное, для иллюстрации настоящего изобретения используют следующие определения.

В данном контексте термин «(низш.)» обозначает группу, содержащую от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор, хлор и бром.

Термин «алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Термин «C₁-С₁₀алкил» обозначает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до десяти атомов углерода, например, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметилбутил и т.п. Группы (низш.)алкил, описанные ниже, также относятся к предпочтительным алкильным группам.

Термин «(низш.)алкил» или «С₁-С₇алкил» отдельно или в комбинации с другими группами обозначает одновалентный алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Примеры указанных радикалов включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «галоген(низш.)алкил» или «галогенС₁-С₇алкил» обозначает (низш.)алкильные группы, как описано выше, в которых по крайней мере один атом водорода в составе (низш.)алкила заменен на атом галогена, предпочтительно фтор или хлор, наиболее предпочтительно фтор. Предпочтительные галоген(низш.)алкильные группы включают трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, наиболее предпочтительно, трифторметил.

Термин «алкокси» или «(низш.)алкокси» обозначает группу R'-O-, где R' обозначает (низш.)алкил, а термин (низш.)алкил определен выше. Примеры (низш.)алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу и этоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) могут образовывать соли оснований. Примеры указанных солей включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммония, например, такие как соли Na, K, Ca и триметиламмония. Соединения формулы I, кроме того, могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Примеры указанных фармацевтически приемлемых солей включают соли соединений формулы (I) и физиологически совместимых минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или соли органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает все указанные соли.

Более подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

А¹ обозначает NH или связь,

А² выбран из группы, включающей связь, О, O(СН₂)₂O, S, SO₂, CF₂ и NR², где R² обозначает водород или (низш.)алкил,

m выбран из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11,

n выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5,

R¹ обозначает арил, который выбран из фенила и нафтила, причем указанный арил является незамещенным или замещенным одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил, или

гетероарил, который выбран из пиридила, тиенила и тиазолила, причем указанный гетероарил является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил,

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Прежде всего, предпочтительными являются индивидуальные соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли, особенно предпочтительных соединений формулы I.

Предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где А¹ обозначает связь.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где А² выбран из группы, включающей простую связь, О, O(СН₂)₂O, S, SO₂ и NR², где R² обозначает водород или (низш.)алкил.

Более предпочтительно А² выбран из группы, включающей связь, О и O(СН₂)₂O.

Группа более предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых А² обозначает О или O(СН₂)₂O, прежде всего предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А² обозначает О (кислород).

Другая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения, в которых А² обозначает связь.

Предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, в которых m выбран из 6, 7, 8, 9, 10 и 11.

Более предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где n выбран из 0, 1, 2 и 3, еще более предпочтительными являются соединения, в которых n равен из 0 или 1, и наиболее предпочтительными являются соединения, в которых n равен 1.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых сумма m+n выбрана из 8, 9 и 10.

Группа предпочтительных соединений формулы (I) по настоящему изобретению включает соединения, в которых R¹ обозначает арил, выбранный из фенила и нафтила, причем указанный арил является незамещенным или замещенным одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил.

Прежде всего предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где R¹ обозначает фенил, замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил. Более предпочтительны соединения формулы I, в которых R¹ обозначает фенил, замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил, при условии что по крайней мере один заместитель обозначает галоген или галоген(низш.)алкил. Особенно предпочтительно, когда R обозначает фенил, замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из группы, включающей галоген или галоген(низш.)алкил.

Другая группа предпочтительных соединений формулы I по настоящему изобретению включает соединения, в которых R¹ обозначает гетероарил, который выбран из группы, включающей пиридил, тиенил и тиазолил, причем указанный гетероарил является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и фенил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где R¹ обозначает гетероарил, который выбран из группы, включающей пиридил, тиенил и тиазолил.

Кроме того, наиболее предпочтительными являются соединения формулы I с (R)-конфигурацией, т.е. соединения формулы

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, выбранные из группы, включающей

(R)-3-[8-(3,4-дифторбензилокси)октаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-[8-(2,5-дифторбензилокси)октаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-[8-(2,4-дифторбензилокси)октаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(2,3,4-трифторбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(8-пентафторфенилметоксиоктаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(4-трифторметибензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(К)-4-диметиламино-3-[8-(3-фтор-4-трифторметилбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(4-метоксибензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[8-(бифенил-4-илметокси)октаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(нафталин-1-илметокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(2-фторбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(3-фторбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(4-фторбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[8-(2,3-дифторбензилокси)октаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-(8-бензилоксиоктаноиламино)-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(2-фторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(3-фторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(4-фторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[9-(2,3-дифторфенокси)нонаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-[9-(2,4-дифторфенокси)нонаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-[9-(3,4-дифторфенокси)нонаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(2,3,4-трифторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[9-(бифенил-4-илокси)нонаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-[9-(3,4-диметоксифенокси)нонаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(4-трифторметилфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(4-метоксифенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(нафталин-1-илокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(11-феноксиундеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(9-феноксинонаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-фенилдеканоиламино)масляную кислоту,

(S)-4-диметиламино-3-(10-фенилдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(4-фторфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(2-фторфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(2,5-диметилфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(2,6-диметилфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(4-метоксифенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-нафталин-1-илдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(4-трифторметилфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(3-фторфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[10-(2,3-дифторфенил)деканоиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-тиофен-3-илдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-тиазол-5-илдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(6-фенилгексаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(7-фенилгептаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(8-фенилоктаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(9-фенилнонаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(9-пиридин-3-илнонаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(11-фенилундеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(12-фенилдодеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[4-(5-фенилпентилокси)бутириламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[6-(3-фенилпропокси)гексаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(9-фенетилоксинонаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(3-фенилпропокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(2-феноксиэтокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-(10-бензилоксидеканоиламино)-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[7-(2-фенилэтансульфонил)гептаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(8-(фенилметансульфонил)октаноиламино)масляную кислоту,

(R)-3-(9-бензолсульфонилнонаноиламино)-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-{7-[2-(2,3-дифторфенил)этокси]гептаноиламино}-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-3-{3-[6-(2,3-дифторбензилокси)гексил]уреидо}-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[3-(9-фенилнонил)уреидо]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(метилфенетиламино)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(9-фенетиламинононаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(метилфениламино)нонаноиламино]масляную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, включающей:

(R)-4-диметиламино-3-[8-(4-трифторметилбензилокси)октаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[8-(бифенил-4-илметокси)октаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(3-фторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(4-фторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[9-(3,4-дифторфенокси)нонаноиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(2,3,4-трифторфенокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[9-(нафталин-1-илокси)нонаноиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-фенилдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(2-фторфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-нафталин-1-илдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[10-(4-трифторметилфенил)деканоиламино]масляную кислоту,

(R)-3-[10-(2,3-дифторфенил)деканоиламино]-4-диметиламиномасляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(10-тиофен-3-илдеканоиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-(9-фенетилоксинонаноиламино)масляную кислоту,

(R)-4-диметиламино-3-[8-(2-феноксиэтокси)октаноиламино]масляную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, которое представляет собой (R)-4-диметиламино-3-(10-фенилдеканоиламино)масляную кислоту.

Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что соединения общей формулы I по настоящему изобретению можно модифицировать по функциональным группам, получая при этом производные, которые, в свою очередь, могут превращаться в исходное соединение in vivo.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, определенных выше, включающему

а) конденсацию амина формулы

где R^p обозначает метил, этил или бензил, с карбоновой кислотой формулы

где А¹ обозначает связь, а А², m, n и R¹ определены в данном контексте выше,

в присутствии основания и конденсирующего агента, с получением соединения формулы

и превращение соединения формулы IV в соединение формулы I, где А¹ обозначает связь, при гидролизе сложного эфира или гидрировании, или

б) конденсацию амина формулы

где R^p означает метил, этил или бензил, с изоцианатом формулы

где А², m, n и R¹ определены в данном контексте выше,

в присутствии основания, с получением соединения формулы

и превращение соединения формулы VI в соединение формулы I, где А¹ обозначает NH, при гидролизе сложного эфира или гидрировании или

в) конденсацию амина формулы

где R^p означает бензил, с карбоновой кислотой формулы

где m и R¹ определены выше в данном контексте,

в присутствии основания и конденсирующего агента, с получением соединения формулы

и превращение соединения формулы VIII в соединение формулы I, где А² обозначает связь, а n равен 2, при гидрировании.

Гидролиз сложного эфира обозначает катализируемый основанием гидролиз с использованием реагентов, таких как гидроксид лития, натрия, калия, в растворителях, таких как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или в их смеси, при температуре от 0°С до 100°С. Гидрирование обычно проводят при давлении водорода от 1 до 10 бар в присутствии пригодного катализатора, такого как палладий на активированном угле, в растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0°С до 50°С, но гидрирование также обозначает восстановление двойной связи в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, с последующим гидролизом сложного эфира, как описано в данном контексте выше.

Поскольку соединения формулы I с (R)-конфигурацией являются предпочтительными, в способе по настоящему изобретению предпочтительно используют 3-амино-4-диметиламинобутират формулы

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, как описано выше, полученным способом, как описано выше.

Более подробно соединения формулы I получают из соответствующих сложных эфиров 1 (R^p обозначает метил, этил, бензил) по известным методикам. Прежде всего, предпочтительными являются соединения формулы 1, где R^p обозначает бензил, которые можно превратить в соединение формулы I при гидрировании при давлении 1-10 бар в присутствии пригодного катализатора, например палладия на активированном угле, в таком растворителе, как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С. В другом варианте сложный эфир 1 можно превратить в соединение формулы I при гидролизе, катализируемом основанием, в присутствии таких реагентов, как гидроксид лития, натрия, калия, в таких растворителях, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре от 0°С до 100°С.

В другом варианте соединения формулы I, где А обозначает связь, а n равен 2, можно получать из сложного эфира 2 (в случае, если R^p обозначает бензил) при гидрировании, как описано выше, при этом двойная связь, которая в соответствии с используемой методикой является соседней с группой R¹ (см. ниже), также восстанавливается. В случае, если R^p обозначает метил, этил или бензил, превращение соединения 2 в соединение формулы I можно также проводить в две стадии, как описано ниже. На первой стадии упомянутая выше двойная связь восстанавливается в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан. На второй стадии сложноэфирную группу гидролизуют в присутствии таких реагентов, как гидроксид лития, натрия или калия, в таких растворителя, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре от 0°С до 100°С.

Соединения формулы I, где А¹ обозначает NH, можно получать из 3-амин-4-диметиламинобутирата 3

и изоцианата 4

Реакцию предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии основания, например, триэтиламина или 4-метилморфолина.

Соединения формулы 1, где А¹ обозначает связь, получают из 3-амино-4-диметиламинобутирата 3 и карбоновой кислоты 5.

Реакцию проводят в условиях, известных специалистам в данной области. Указанные реакции можно проводить, например, при смешивании карбоновой кислоты 5 с амином 3 в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температуре от 0°С до 60°С в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и конденсирующего агента. Пригодные конденсирующие агенты включают, например, O-(7-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат, бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат или другие известные специалистам в данной области соединения.

В другом варианте указанные реакции можно проводить в две стадии, включающие сначала образование ацилгалогенида 5, а затем конденсацию с амином 3 в присутствии основания. Обычно используемые для получения ацилхлорида реагенты включают тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксалилхлорид или цианурхлорид, а реакцию обычно проводят в отсутствие растворителя или в присутствии апротонного растворителя, такого как дихлорметан, толуол или ацетон. Необязательно добавляют основание, например, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-метилморфолин. Полученный ацилхлорид выделяют или непосредственно вводят в реакцию с амином 3 в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетон в присутствии основания. Обычно в качестве основания используют триэтиламин, 4-метилморфолин, пиридин, N,N-диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин или их смеси.

В другом варианте указанные реакции проводят в две стадии, включающие сначала образование смешанного ангидрида 5, полученного по реакции с реагентом, таким как этилхлорформиат, изобутилхлорформиат или уксусный ангидрид, а затем реакцию с амином 3, как описано выше.

Соединения формулы 2 получают из 3-амино-4-диметиламинобутирата 3 и карбоновой кислоты 6, аналогично тому, как описано для соединения 1.

Синтез 3-амино-4-диметиламинобутирата 3 показан на схеме 1, исходным соединением является коммерческий N-защищенный моноэфир аспарагиновой кислоты 7. R^p обозначает метил, этил или бензил, предпочтительно бензил.

Схема 1

На стадии а) на схеме 1 карбоновая кислоту 7 взаимодействует с диметиламином, при этом получают N,N-диметиламид 8, при этом используют реагенты и способы, описанные для реакции карбоновой кислоты 5 с амином 3. На стадии б) на схеме 1 N,N-диметиламин 8 превращают в диметиламин 3 при восстановлении и последующем удалении трет-бутоксикарбонильной защитной группы. Предпочтительные реагенты для восстановления включают комплекс боран-тетрагидрофуран или комплекс боран-диметилсульфид в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре от -20°С до 80°С. Удаление трет-бутоксикарбонильной группы проводят в кислотной среде в присутствии соляной кислоты или серной кислоты, в таких растворителях, как этанол, метанол, вода или их смеси, при температуре от 0°С до 20°С.

Изоцианат 4 получают из карбоновой кислоты 5, как показано на схеме 2. Реакцию проводят, используя известные в данной области техники способы, например, перегруппировку Курциуса. Обычно реакцию начинают с превращения соединения 5 в его ацилгалогенид. Обычно для получения ацилхлорида используют тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксалилхлорид, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат или цианурхлорид, реакцию обычно проводят в отсутствие растворителя или в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол. Необязательно добавляют основание, например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-метилморфолин. Полученный ацилхлорид можно выделить или его непосредственно вводят в реакцию с азидом натрия, при этом получают ацилазид соединения 5, которое не выделяют, а нагревают при >60°С, при этом происходит его перегруппировка с образованием изоцианата 4 и с выделением газообразного азота.

Схема 2

В другом варианте превращение соединения 5 в соединение 4 можно проводить в одну стадию с использованием дифенилфосфорилазида в качестве источника азида, необязательно в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре от 0°С до 110°С, предпочтительно в толуоле.

Карбоновая кислота 5 является коммерческим продуктом или ее получают, как показано на схемах 3-10.

Если R¹ обозначает описанную выше группу, А² обозначает О, O(СН₂)₂O, S или SO₂, то карбоновую кислоту 5 получают, как показано на схеме 3, где Х обозначает уходящую группу, такую как бром, йод или метансульфонилокси, а PG обозначает необязательную защитную группу, например, тетрагидрофуран-2-ил.

Схема 3

На стадии а) на схеме 3 соединение 10 алкилируют с использованием необязательно защищенных ω-галоген- или ω-сульфонилоксиспиртов 9, при этом получают соединение 11. Реакцию проводят в таком растворителе, как этанол, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например, карбоната калия, гидроксида натрия, трет-бутилата калия или гидрида натрия, при температуре от 0°С до 100°С.

На необязательной стадии б) (в случае, когда PG≠H), защитную группу в соединении 11 удаляют, при этом получают спирт 12. В случае, если PG обозначает тетрагидрофуран-2-ил, указанную реакцию проводят с использованием кислотного катализатора, такого как соляная кислоту, толуол-4-сульфокислоту или толуол-4-сульфонат пиридиния, в таком растворителе, как вода, метанол или этанол, при температуре от 0°С до 100°С.

На стадии в) на схеме 3 спирт 12 окисляют до карбоновой кислоты 5. Обычно используемые реагенты и условия окисления спирта 12 включают дихромат пиридиния, оксид хрома (VI) или перманганат калия. В качестве соединения 12 для окисления до соединения 5 можно также использовать спирт 12, где А обозначает связь.

В другом варианте спирт 12 можно получать, как показано на схеме 4. А² обозначает кислород, серу или SO₂, a R¹, m и n определены выше. В указанном способе диол 13 и соединение 14 взаимодействуют в условиях реакции Мицунобу с использованием фосфина, например, трифенилфосфина, и диэфира азодикарбоновой кислоты, например, диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата, в таких растворителях, как тетрагидрофуран, дихлорметан или толуол, при температуре от 0°С до 50°С, при этом получают соединение 12.

Схема 4

В другом варианте спирт 12 можно получить, как показано на схеме 5. В данном случае А² обозначает О, S или SO₂, R¹, m и n определены выше, а Х обозначает уходящую группу, такую как бром, иод или метансульфонилокси. Таким образом, соединение 15 алкилируют с использованием галогенида или сульфоната 16. Реакцию проводят в таком растворителе, как этанол, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например, карбоната калия, гидроксида натрия трет-бутилата калия или гидрида натрия, при тмпературе от 0°С до 100°С.

Схема 5

Кислоту 5 также можно получить, как показано на схеме 6. В этом случае А² обозначает О, S или SO₂, R¹, m и n определены выше, Х обозначает уходящую группу, такую как бром, иод или метансульфонилоксигруппа. Алкилирование карбоновой кислоты 17 с использованием галогенида или сульфоната 16 проводят аналогично тому, как описано выше, с использованием производных 16 и 17 (схема 5).

Схема 6

Кислота 5, в которой А² обозначает N(R²), представляет собой соединение формулы 18. Соединение формулы 18 можно получать, как показано на схеме 7. R¹, R², m и n определены выше.

Схема 7

На стадии а) на схеме 7 моноэфир дикарбоновой кислоты 19 восстанавливают с образованием ω-гидроксиэфира 20 с использованием известных реагентов, например, комплекса боран-тетрагидрофуран, в таком растворителе, как тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до 50°С.

На стадии б) на схеме 7 гидроксигруппу в соединении 20 окисляют до формильной группы, при этом получают соединение 21. Пригодными реагентами являются, например, гипохлорит натрия, в присутствии бромида калия, 2,2,6,6-тетраметилпиридин-1-оксила и гидрокарбоната натрия, в двухфазной смеси воды и дихлорметана при приблизительно 0°С. В другом варианте применяют реагенты на основе диметилсульфоксида, например, диметилсульфоксид-оксалилхлорид или диметилсульфоксид-трифторуксусный ангидрид в таком растворителе, как дихлорметан при температуре ниже 0°С, обычно при -78°С.

На стадии в) на схеме 7 альдегид 21 взаимодействует с амином 22 в присутствии восстанавливающего агента, при этом получают аминоэфир 23. Обычно используют такие реагенты, как боргидрид натрия (необязательно в присутствии изопропоксида титана (IV)), цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в таких растворителях, как метанол, уксусная кислоту, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температуре от 0°С до 100°С.

На стадии г) на схеме 7 аминоэфир 23 превращают в кислоту 18 в условиях щелочного гидролиза с использованием таких реагентов, как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия в таких растворителях, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре от 0°С до 100°С.

В другом варианте аминоэфир 23 получают, как показано на схеме 8. R¹, R² и m определены выше, R^a обозначает (низш.)алкил, например, метил или этил.

Схема 8

На стадии а) на схеме 8 амид 24 получают из кислоты 19 при обработке амином 22 с использованием реагентов и способов, описанных для реакции карбоновой кислоты 5 с амином 3.

На стадии б) на схеме 8 аминоэфир 23 получают при восстановлении амида 24 с использованием таких реагентов, как диборан, комплекс боран-диметилсульфид или комплекс боран-тетрагидрофуран в таких растворителях, как тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до 100°С.

Ненасыщенные кислоты общей формулы 6 получают, как показано на схеме 9. R¹ и m определены выше, R^a обозначает (низш.)алкил, например, метил или этил.

Схема 9

На стадии а) на схеме 9 ненасыщенный эфир 25 взаимодействует с производным стирола 26 по реакции перекрестного обмена алкенов, при этом получают соединение 27. Указанную реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан или толуол, обязательно в присутствии пригодного катализатора, например, дихлор(1,3-димезитил-4,5-дигидроимидазол-2-илиден)(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения, при температуре от 20°С до 100°С.

На стадии б) на схеме 9 сложный эфир 27 превращают в кислоту 6 в условиях катализируемого основанием гидролиза, аналогично тому, как показано на схеме 7, стадия г).

В другом варианте ненасыщенные кислоты формулы 6 можно получать, как показано на схеме 10. R¹ и m определены выше.

Схема 10

На стадии а) на схеме 10, ω-бромкислота 28 взаимодействует с трифенилфосфином, при этом получают соль фосфония 29. Указанную реакцию проводят в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 20°С до 110°С.

На стадии б) на схеме 10 соль фосфония 29 взаимодействует с альдегидом 30, при этом получают соединение 6. Указанную реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, н-бутиллитий или трет-бу