Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана

Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным 2-аза-бицикло[3.3.0]октана формулы (I) и их применению в качестве фармацевтических средств. Изобретение касается также родственных аспектов, включающих способы получения соединений, композиций, содержащих одно или более соединение формулы (I), и в частности, их применение в качестве антагонистов орексин рецептора.

Орексины (орексин А или ОХ-А и орексин В или ОХ-В) являются новыми нейропептидами, открытыми в 1998 г. двумя исследовательскими группами. Орексин А представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот, а орексин В является пептидом, состоящим из 28 аминокислот (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины продуцируются в раздельных нейронах латерального гипоталамуса и связаны с G-белок-сопряженными рецепторами (OX₁ и OX₂ рецепторы). Орексин-1 рецептор (OX₁) является селективным в отношении ОХ-А, а орексин-2 рецептор (ОХ₂) способен связываться с ОХ-А, а также с ОХ-В. Было установлено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, что наводит на мысль о физиологической роли этих пептидов в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи, регулирующем пищевое поведение (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). С другой стороны, было также отмечено, что орексины регулируют состояния сна и пробуждения, и это открывает потенциально новые терапевтические подходы к нарколепсии, а также к бессоннице и другим расстройствам сна (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).

Орексин рецепторы находятся в головном мозгу млекопитающих и, как известно из литературы, могут иметь причастность к многочисленным патологиям.

Настоящее изобретение предлагает производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана, которые являются непептидными антагонистами орексин рецепторов человека. Эти соединения, в частности, потенциально могут применяться при лечении расстройств, связанных с приемом пищи, питьем, нарушениями сна, или когнитивных нарушений при психиатрических и неврологических заболеваниях.

До сих пор известно несколько низкомолекулярных соединений, проявляющих потенциальный антагонизм либо специфически в отношении OX₁ или OX₂, либо в отношении обоих рецепторов одновременно. Пептидные производные, используемые в качестве антагонистов орексин рецептора, раскрыты в публикации WO 01/096302.

Настоящее изобретение впервые описывает производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана в качестве антагонистов орексин рецептора.

i) Первый аспект по настоящему изобретению относится к соединению формулы (I) со стереогенными центрами в (1S,3S,5S)-конфигурации

,

где

А представляет собой арил или гетероциклил, при этом арил или гетероциклил являются незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенными, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_2-6алкинил, C_1-4алкоксигруппу, NR²R³, галоген и незамещенный или независимо друг от друга моно- или дизамещенный фенил, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, фтор и хлор;

В представляет собой арильную или гетероциклильную группу, где арил или гетероциклил являются незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NR²R³, NHC(O)СН₃ и галоген;

R¹ представляет собой арил или гетероциклил, где арил или гетероциклил являются незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил и NR²R³; или R¹ представляет собой 2,3-дигидробензофуранильную или 2,3дигидробензо[1,4]диоксинильную группу, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенным С_1-4алкилом, C_1-4алкоксигруппой и галогеном;

R² представляет собой водород или С_1-4алкил;

R³ представляет собой водород или С_1-4алкил.

Также изобретение включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин "галоген" означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Термин "С_1-4алкил", один или в комбинации с другими группами, означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами С_1-4алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил.

Термин "С_2-6алкинил", один или в комбинации с другими группами, означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примерами С_1-4алкинильных групп являются этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 3-метил-1-пентинил, 4-метил-1-пентинил или 1-гексинил.

Термин "С_3-6циклоалкил", один или в комбинации с другими группами, означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С_3-6циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.

Термин "С_1-4алкоксигруппа", одна или в комбинации с другими группами, означает группу формулы С_1-4алкил-O-, в которой термин "С_1-4алкил" имеет приведенное ранее значение, такую, как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа или трет-бутоксигруппа. Предпочтительными являются метоксигруппа и этоксигруппа. Наиболее предпочтительной является метоксигруппа.

Термин "арил", один или в комбинации с другими группами, означает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу. Арильная группа может быть незамещенной или независимо моно-, ди- или тризамещенной, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_2-6алкинил, C_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NR²R³, NHC(O)СН₃, галоген и незамещенный или независимо друг от друга моно- или дизамещенный фенил, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, C_1-4алкоксигруппу, фтор и хлор.

В случае, когда "А" представляет собой "арил", термин предпочтительно означает упомянутую выше группу, которая является незамещенной или независимо друг от друга моно- или дизамещенной, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_2-6алкинил, С_1-4алкоксигруппу, NR²R³, галоген и незамещенный или независимо друг от друга моно- или дизамещенный фенил, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, C_1-4алкоксигруппу, фтор и хлор. Предпочтительными примерами, где "А" представляет собой "арил", являются незамещенный или независимо друг от друга моно- или дизамещенный фенил (предпочтительно монозамещенный фенил), где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_1-4алкоксигруппу и NR²R³. Предпочтительным является фенил. В дополнение к упомянутым выше заместителям заместитель "А" также замещен заместителем "В".

В случае, когда "В" представляет собой "арил", термин предпочтительно означает упомянутую выше группу, которая является незамещенной или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенной, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, C_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NR²R³, NHC(O)СН₃ и галоген. Предпочтительные примеры, где "В" представляет собой "арил", включают незамещенный или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенный фенил (предпочтительно моно- или дизамещенный фенил), при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NR²R³, NHC(O)СН₃ и галоген (предпочтительными являются: С_1-4алкил, NHC(O)СН₃, трифторметил и галоген). Примеры арильных групп включают фенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-ацетиламинофенил и 3-трифторметилфенил. В добавление к упомянутым выше заместителям заместитель "В" присоединен к заместителю "А".

В случае, когда "А" и "В" оба представляют собой "арил", комбинация "А-В" предпочтительно означает бифенильную группу, которая является незамещенной или независимо друг от друга моно- или дизамещенной для "А" и незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной для "В", где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NR²R³, NHC(O)СН₃ и галоген. Предпочтительными примерами, когда "А" и "В" оба представляют собой "арил", являются бифенильные группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенными для "А" и незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными (предпочтительно моно- или дизамещенными) для "В", при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил и галоген.

В случае, когда R¹ представляет собой "арил", термин предпочтительно означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил и NR²R³ (предпочтительно, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген и трифторметил).

Термин "гетероциклил", один или в комбинации с другими группами, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбирают из кислорода, азота и серы, которые могут быть одинаковыми или различными. Примерами таких гетероциклических групп являются фуранил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, пиразоло[1,5-а]пиримидил, имидазо[1,2-а]пиридил или имидазо[2,1-b]тиазолил. Упомянутые выше гетероциклильные группы могут быть незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_2-6алкинил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил, NR²R³, NHC(O)СН₃ и незамещенный или независимо друг от друга моно- или дизамещенный фенил, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, фтор и хлор.

В случае, когда "А" представляет собой "гетероциклил", термин предпочтительно означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенными (предпочтительно, незамещенными или монозамещенными), при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_2-6алкинил, С_1-4алкоксигруппу, NR²R³, галоген и незамещенный или независимо друг от друга моно- или дизамещенный фенил, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, фтор и хлор.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в случае, когда "А" представляет собой "гетероциклил", термин означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или монозамещенными, где заместитель выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил и NR²R³. Предпочтительными примерами, где "А" представляет собой "гетероциклил", являются незамещенные или монозамещенные тиазолил, оксазолил, пиримидил и пиразинил (предпочтительно тиазолил), при этом заместитель выбирают из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила или NR²R³. В дополнение к упомянутым выше заместителям заместитель "А" также замещен заместителем "В".

Примерами, где "А" представляет собой "гетероциклил" и один из заместителей представляет собой "В", являются следующие:

В случае, когда "В" представляет собой "гетероциклил", термин предпочтительно означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными (предпочтительно моно- или дизамещенными), при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NR²R³ и галоген (предпочтительно, С_1-4алкил, трифторметил и галоген). В дополнение к упомянутым выше заместителям заместитель "В" присоединен к заместителю "А".

В случае, когда R¹ представляет собой "гетероциклил", термин предпочтительно означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными (предпочтительно незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенными), при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил и NR²R³. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в случае, когда R¹ представляет собой "гетероциклил", термин означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, трифторметил и галоген. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, в случае, когда R¹ представляет собой "гетероциклил", термин означает упомянутые выше группы, которые являются незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенными, где заместителем является метил.

Предпочтительно примером, где R¹ представляет собой "гетероциклил", является:

Следующим предпочтительным примером, где R¹ представляет собой "гетероциклил", является:

Термин "NR²R³" означает, например, NH₂ и N(СН₃)₂.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганических или органических кислот и/или оснований. Ссылка может быть сделана на: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

ii) Следующий предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно варианту i), где

А представляет собой гетероциклил, который является незамещенным или монозамещенным, при этом заместитель выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или NR²R³.

iii) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-ii), где

В представляет собой арил, который является незамещенным или независимо друг от друга моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил, NHC(O)СН₃ и галоген.

iv) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-iii), где

R¹ представляет собой арил или гетероциклил, при этом арил или гетероциклил являются незамещенными или независимо друг от друга моно- или дизамещенными, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу и галоген; или R¹ представляет собой 2,3-дигидробензофуранил- или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-группу.

v) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-iv), где

А представляет собой оксазолильную, тиазолильную или пиримидильную группу, при этом названные группы являются незамещенными или монозамещенными, где заместитель выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или NH₂.

vi) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-v), где

В представляет собой фенил, который является незамещенным или независимо друг от друга моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, трифторметил и галоген.

vii) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-vi), где

R¹ представляет собой имидазо[2,1-b]тиазолильную или бензоизоксазолильную группу, которые являются незамещенными или монозамещенными, при этом заместитель выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, трифторметил и галоген; или R¹ представляет собой 2,3-дигидробензофуранильную группу.

viii) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-vii), где

А представляет собой тиазолильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной, где заместитель выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или NH₂.

ix) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-viii), где

R² и R³ оба представляют собой водород.

Примеры предпочтительных соединений выбирают из группы, включающей:

[(1S,3S,5S)-2-(2-метил-5-п-толилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[(1S,3S,5S)-2-(2-амино-5-п-толилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-хлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[2-циклопропил-5-(4-фторфенил)тиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[2-циклопропил-5-(3-трифторметил-фенил)тиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[(1S,3S,5S)-2-(2-метил-5-п-толилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-хлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты;

[(1S,3S,5S)-2-(2-циклопропил-5-фенилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-хлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

[(1S,3S,5S)-2-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[2-метил-5-(3-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-бромфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-бром-4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-дифторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,4-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-ацетиламинофенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил}амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты;

[(1S,3S,5S)-2-(2-метил-5-фенилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты и

[(1S,3S,5S)-2-(2-циклопропил-5-фенилтиазол-4-карбонил)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-илметил]амид 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты.

Соединения согласно формуле (I) могут быть использованы для получения лекарственного соединения, являющегося подходящим для профилактики или лечения болезней, выбранных из группы, включающей: дистимические заболевания, включая главную депрессию и циклотимию, аффективный невроз, все типы маниакально-депрессивных заболеваний, делирий, психотические заболевания, шизофрению, кататоническую шизофрению, бредовую параною, регулируемые заболевания и все группы личностных расстройств; шизоаффективные заболевания; тревожные состояния, включая генерализованную тревогу, навязчивое компульсивное состояние, состояние посттравматического стресса, панические атаки, все типы фобической тревоги и отмены; сепаратную тревогу; все типы употребления, злоупотребления, психотропными средствами, влечение к ним и рецидивы; все типы психологических или физических аддикций, диссоциативные расстройства, включая многообразные личностные синдромы и психогенную амнезию; сексуальную и репродуктивную дисфункцию; психосексуальную дисфункцию и аддикцию; толерантность к наркотикам или синдром отмены; повышенный анестезический риск, отсутствие ответа на анестезию; гипоталамус-надпочечниковые дисфункции; распределенный биологический и циркадный ритмы; нарушения сна, связанные с такими болезнями, как неврологические расстройства, включая невропатическую боль и синдром «неспокойных ног»; остановку дыхания во сне (апноэ); нарколепсию; синдром хронической усталости; инсомнию, относящуюся к психиатрическим расстройствам; все виды идиопатической инсомнии и парасомнии; расстройства, связанные с нарушением режима сна, включая расстройство сна, связанное с перемещениями между часовыми поясами; все виды деменции и когнитивных дисфункций в здоровой популяции и при психиатрических и неврологических расстройствах; умственные возрастные дисфункции, все типы амнезии, некоторую задержку умственного развития; дискинезию и мышечные болезни; мускульную спастичность, тремор, болезни движения; спонтанную и вызываемую медикаментами дискинезию; нейродегеративные заболевания, включая болезни Хантингтона, Крейтцфельда-Якоба, Альцгеймера и синдром Туретта; амиотрофический боковой склероз; болезнь Паркинсона; синдром Кушинга; травматические повреждения; травму спинного мозга; травму головы; перинатальную гипоксию; потерю слуха; ощущение шума в ушах; демиелинизирующие болезни; спинальные и краниальные нервные болезни; повреждение зрения; ретинопатию; эпилепсию; припадки; приступы кратковременной потери сознания (абсенс), комплексные частичные и генерализованные припадки; синдром Леннокса; мигрень и головную боль; болевые расстройства; анестезию и аналгезию; усиленную или обостренную чувствительность к боли такую, как гипералгезия, каузалгия и аллодипия; острую боль; боль при ожоге; атипичную лицевую боль; нейропатическую боль; спинную боль; синдромы I и II комплексной региональной боли; боль при артрите; боль вследствие спортивных травм; зубную боль; боль, связанную с инфекциями, например, ВИЧ; боль после химиотерапии; боль после апоплексического удара; боль после операции; невралгию; остеоартрит; состояния, связанные с висцеральной болью такие, как синдром возбудимого кишечника; расстройства, связанные с принятием пищи; диабет; токсические и дисметаболические расстройства, включая церебральную аноксию, диабетические нейропатологии и алкоголизм; расстройства аппетита, вкуса, потребления пищи или жидкости; соматические расстройства, включая гипохондрию; рвоту/тошноту; рвоту; дискинезию желудочно-кишечного тракта; язву желудка; синдром Каллмана (аносмия); снижение толерантности к глюкозе; дискинезию моторики желудка; болезни гипоталамуса; болезни гипофиза; синдромы гипертермии такие, как лихорадка, лихорадочные приступы; идиопатический дефицит роста; карликовость; гигантизм; акромегалию; базофильную аденому; пролактиному; гиперпролактинемию; опухоли мозга, аденомы; доброкачественную гипертрофию простаты, рак простаты; рак эндометрия, грудной железы, толстой кишки; все типы тестикулярных дисфункций, фертильный контроль; патологии репродуктивных гормонов; приливы крови; гипоталамический гипогонадизм, функциональную или психогенную аменоррею; недержание мочи; астму; аллергию; все типы дерматита, угри и кисты, дисфункцию сальной железы; сердечно-сосудистые заболевания; болезни сердца и легких, острую и застойную сердечную недостаточность; гипотензию; гипертензию; дислипидемию, гиперлипидемию, инсулиновую резистенцию; задержку мочеиспускания; остеопороз; стенокардию; инфаркт миокарда; аритмию, сосудистые болезни, гипертрофию левого желудочка; ишемический или геморрагический удар; все типы цереброваскулярных заболеваний, включая субарахноидное кровоизлияние, ишемический или геморрагический удар и сосудистую деменцию; хроническую почечную недостаточность и другие болезни почек; подагру; рак почки; мочевое недержание; и другие болезни, относящиеся к общим дисфункциям орексиновой системы.

Соединения формулы (I) являются особенно подходящими для применения в лечении болезней или заболеваний, выбранных из группы, включающей все типы заболеваний, связанных с расстройством сна, обусловленные стрессами синдромы, применение и злоупотребление психотропными средствами, включая тягу и повторное возвращение к применению, когнитивные дисфункции в здоровой популяции и при психиатрических и неврологических расстройствах, заболевания, связанные с расстройством пищевого или питьевого поведения.

Расстройства пищевого поведения включают нарушение обмена веществ; разрегулированный контроль за аппетитом; компульсивное ожирение; рвотную булемию или нервно-психическую анерексию. Потребление патологически модифицированной пищи может быть следствием нарушенного аппетита (привлекательность или неприязнь пищи); измененный энергетический баланс (потребление против ограничения); нарушенное восприятие количества пищи (высоко жирная или высоко углеводная, особенно приятный вкус); нарушенная доступность пищи (неограниченное потребление или ограничение) или нарушенный водный баланс. Заболевания, связанные с потреблением жидкости, включают полидипсию при психиатрических расстройствах и все другие типы избыточного потребления жидкости. Расстройства сна включают все типы парасомнии, инсомнии, нарколепсии и других расстройств отсутствия сна, связанную со сном дистонию; синдром «беспокойных ног»; нарушение дыхания во время сна; синдром, связанный с перемещением между часовыми поясами; нарушение режима сна, синдром задержки или более раннего наступления сна или инсомнию, связанную с психиатрическими расстройствами. Инсомния включает в себя нарушения сна, связанные с возрастом; скачкообразным лечением хронической инсомнии; ситуационную кратковременную инсомнию (новая окружающая среда, шум) или краткосрочную инсомнию, обусловленную стрессом, горем, болью или заболеванием. Исомния включает также обусловленные стрессом синдромы такие, как пост-травматические расстройства, а также другие типы и подтипы тревожных состояний такие, как генерализованная тревога, обсессивно-компульсивное заболевание, панические атаки и все типы фобической тревоги и отмены; применение и злоупотребление психотропными средствами, стремление к применению, возвращение в исходное состояние, относящиеся ко всем типам психологической или физической наркомании и связанным с ней компонентам толерантности и зависимости. Когнитивные расстройства включают все типы дефицита внимания, обучения и функций памяти, кратковременно или хронически встречающиеся в нормальной, здоровой, молодой, зрелой или старческой популяции, и кратковременно или хронически встречающиеся при психиатрических, неврологических, сердечно-сосудистых и иммунных заболеваниях.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются особенно подходящими для применения при лечении болезней или заболеваний, выбранных из группы, включающей расстройства сна, которая включают все типы инсомнии, нарколепсию и другие расстройства, обусловленные бессоницей, связанную со сном дистонию, синдром, обусловленный перемещением между часовыми поясами; нарушение дыхания во время сна; синдром «беспокойных ног»; нарушение режима сна, синдром задержки или более раннего наступления сна или инсомнию, связанную с психиатрическими расстройствами.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются особенно подходящими и/или могут быть применены при лечении болезней или заболеваний, выбранных из группы, включающей когнитивные расстройства, которые включают все типы дефицита внимания, обучения и функций памяти, кратковременно или хронически встречающиеся в нормальной, здоровой, молодой, зрелой или старческой популяции, и кратковременно или хронически встречающиеся при психиатрических, неврологических, сердечно-сосудистых и иммунных заболеваниях.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются особенно подходящими для применения при лечении болезней или заболеваний, выбранных из группы, включающей расстройства, связанные с пищевым поведением, которые включают нарушение обмена веществ; разрегулированный контроль за аппетитом; компульсивное ожирение; рвотную булемию или нервно-психическую анерексию.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются особенно подходящими для применения при лечении болезней или заболеваний, выбранных из группы, включающей применение и злоупотребление психотропными средствами, которые включают все типы психологической или физической наркомании и связанные с ней компоненты толерантности и зависимости.

Получение фармацевтических композиций осуществляют с помощью методов, хорошо известных специалисту из области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически подходящими субстанциями, в лекарственную форму для введения вместе с соответствующими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими добавками.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

Следующий аспект изобретения касается способа получения соединений формулы (I). Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены согласно общей последовательности реакций, представленных далее на схемах, где А, В и R¹ имеют значения, приведенные в описании для формулы (I). Полученные соединения могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли общеизвестным методом.

В общем, все химические превращения могут быть проведены согласно хорошо известным стандартным методикам в соответствии с литературными данными или согласно описанным ниже методикам.

Получение соединений формулы (I):

Схема 1: Синтез соединений формулы (I), где А, В и R¹ имеют значения, приведенные выше

Первая стадия синтеза производных 2-аза-бицикло[3.3.0]октана формулы (I) заключается во введении защитной группы для атома азота в (1S,3S,5S)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-карбоксилате с использованием Бок₂O и получением соединения (2), которое восстанавливают до спирта (3) путем обработки с помощью ДИБАЛ при низких температурах. Спирт (3) окисляют затем до соответствующего альдегида (4) с применением окислительного агента типа, например, перйодинана Десса-Мартина. После восстановительного аминирования соединения (4) бензиламином в присутствии восстанавливающего агента, подобного триацетоксиборгидриду натрия, бензильную группу промежуточного соединения (5) удаляют посредством гидрогенолиза с получением первичного амина (6). Ацилирование соединения (6) с помощью карбоновой кислоты R¹COOH в присутствии конденсирующего агента, подобного ТБТУ, приводит к образованию амидов (7), которые после удаления Бок-группы превращаются в соединения формулы (I) путем амидной конденсации (например, В-А-СООН, ТБТУ).

Производные тиазол-4-карбоновой кислоты формулы В-А-СООН могут быть синтезированы, например, согласно схеме 2.

Схема 2: Синтез производных тиазол-4-карбоновой кислоты, где В имеет значение, обозначенное выше, и R обозначает C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или NR²R³, где R² и R³ каждый представляют собой независимо друг от друга водород или C_1-4алкил.

Реакцией метилдихлорацетата (9; коммерчески доступен) с альдегидом в присутствии основания, подобного трет-бутоксиду калия, получают α-оксоэфирные производные (10), которые превращают посредством реакции с тиоамидами (R обозначает C_1-4алкил или С_3-6циклоалкил) в 2-алкил- или 2-циклоалкилзамещенные производные тиазола (11), или посредством реакции с тиомочевиной (R обозначает NR²R³) в 2-аминозамещенные производные тиазола (11). Омыление сложно-эфирной функции с помощью, например, водного раствора гидроксида натрия в растворителе типа метанола, позволяет получи