Распадающаяся во рту таблетка

Распадающаяся во рту таблетка

Реферат

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к быстро распадающейся таблетке, обладающей способностью к быстрому распаду или растворению в полости рта с небольшим количеством воды или даже без нее.

Предшествующий уровень техники

Традиционно известны разнообразные фармацевтические дозированные формы для перорального введения. Однако немногие дозированные формы предусматривают их легкое проглатывание пациентами, и особенно желательны дозированные формы, подходящие пожилым лицам, детям и серьезно больным пациентам, которым бывает трудно проглатывать дозированные формы. Например, с точки зрения способности к дозированию данных количеств или физико-химической стабильности и, кроме того, с точки зрения стоимости производства, наиболее часто применяемыми дозированными формами являются таблетки и капсулы; с другой стороны, многие пациенты не любят принимать таблетки и капсулы, поскольку таблетки и капсулы менее удобно проглатывать, и они могут застревать в горле. Порошки и гранулы заглатывать труднее, но они остаются в полости рта, давая продолжительное неприятное послевкусие во рту. Растворы, такие как сиропы, считают дозированными формами, которые подходят для пожилых лиц и детей; прием жидкостей в отмеряемых объемах труден для пожилых лиц, детей и серьезно больных пациентов, и поэтому нельзя ожидать приема точного количества. Кроме того, для жидкостей характерны проблемы с физико-химической стабильностью. В последние годы были раскрыты многие способы, относящиеся к препаратам, быстро распадающимся в полости рта, в таких дозированных формах, которые сохраняют способность к дозированию данных количеств и физико-химическую стабильность, присущие таблеткам и капсулам, а также легко проглатываемым, как сиропы (патентные публикации 1, 2, 3, и 4).

Однако для указанных выше способов характерны различные проблемы, обусловленные использованием относительно большого количества воды, что увеличивает вероятность нестабильности лекарственного средства, отсутствием у такой лекарственной формы достаточной прочности, вследствие чего имеется риск повреждения в процессе распределения, а также осложнениями, возможными в процессе производства при таблетировании, такими как залипание или разрушение прессованной заготовки по диагональным плоскостям, что затрудняет обработку данной лекарственной формы.

Для решения указанных выше проблем были изучены различные комбинации добавок и способов производства; однако такие способы производства, как, например, способ сушки таблеток с увлажнением после прессования, способ с проведением внешнего смазывания и т.п., во многих случаях осложняет необходимость применения специальной аппаратуры.

Способы, применяемые относительно часто, включают способы, описанные в патентной публикации 5, патентной публикации 6 и т.п., и любые из таких способов; дальнейшие исследования нужно проводить для предоставления таблетки, распадающейся во рту, которая будет демонстрировать способность к быстрому распаду в полости рта и иметь достаточную прочность, и которая не будет зависеть от конкретного способа производства.

В патентной публикации 7 раскрыта таблетка, которая демонстрирует не только способность к быстрому распаду и превосходное ощущение в полости рта после проглатывания, но и достаточную прочность, вследствие чего таблетка не разрушается в процессе распределения. Кроме того, в патентной публикации 8 раскрыта таблетка, которая быстро распадается во рту при использовании растворимого разбавителя, применяемого в форме продукта, формованного прямым прессованием.

С другой стороны, в полевой медицинской практике последнего времени требуется наличие таблетки с высокой прочностью, не только желательной для предупреждения повреждений, таких как трещины и дефекты, образующиеся при извлечении таблетки из блистерной РТР-упаковки, но и допускающей упаковку с использованием автоматической машины для упаковки таблеток.

Патентная публикация 1: выложенный японский патент № Hei 9-309821

Патентная публикация 2: выложенный японский патент № Hei 9-309822

Патентная публикация 3: WO 93/12769

Патентная публикация 4: японская нерассмотренная патентная публикация № Hei 7-501829

Патентная публикация 5: японская нерассмотренная патентная публикация № Hei 10-182436

Патентная публикация 6: выложенный японский патент № Hei 9-71523

Патентная публикация 7: WO 00/47233

Патентная публикация 8: выложенный японский патент № Hei 11-35450

Описание настоящего изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является предоставление таблетки, распадающейся во рту, имеющей такие превосходные свойства, как (1) возможность несложного производства на обычном оборудовании без необходимости применения специализированной фармацевтической техники, (2) обладание достаточной прочностью, благодаря которой таблетка не повреждается в процессе распределения, (3) способность к быстрому распаду в полости рта, а также (4) превосходное вкусовое ощущение, остающееся после ее проглатывания, которое в значительной степени ослабляет ощущение горечи и механического раздражения.

Средства для решения указанных задач

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что после приготовления таблетки, распадающейся во рту и обладающей указанными выше свойствами, таблетка распадается в полости рта в течение одной минуты и, более предпочтительно, в течение 30 секунд, что обычно считают труднодостижимым при использовании традиционной машины для формования прессованием, и имеет удовлетворительную твердость благодаря комбинации таких добавок, как (1) D-маннит, (2) кросповидон и/или кармеллоза и (3) стеарилфумарат натрия и/или сложный сахарный эфир жирных кислот.

Конкретно, настоящее изобретение относится к таблетке, как перечислено ниже в настоящем описании:

[1] Распадающаяся во рту таблетка, содержащая (1) D-маннит, (2) активный ингредиент, (3) одно или более дезинтегрирующих средств, выбранных из группы, состоящей из кросповидона и кармеллозы, и (4) один или более лубрикантов, выбранных из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия и сложных сахарных эфиров жирных кислот.

[2] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [1], где дезинтегрирующим средством является кросповидон.

[3] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанным выше пунктам [1] или [2], где лубрикантом является стеарилфумарат натрия.

[4] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[3], где дезинтегрирующее средство присутствует в количестве от 1 до 10% по массе.

[5] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[4], где лубрикант присутствует в количестве от 0,01 до 5% по массе.

[6] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 500 мкм.

[7] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[6], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 200 мкм.

[8] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[7], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 30 мкм и равный или меньше чем 150 мкм.

[9] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[8], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 30 мкм, и удельную поверхность, больше чем 0,40 м²/г.

[10] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[9], где D-маннит представляет собой кристалл типа β.

[11] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[10], дополнительно содержащая связующее средство.

[12] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [11], где связующее средство представляет собой один или более членов, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и предварительно желатинизированного крахмала (альфа-крахмала).

[13] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [12], где 2% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы имеет вязкость от 2 до 10 мПа·с при 20°C.

[14] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [11]-[13], где связующее средство присутствует в количестве от 0,01 до 2% по массе.

[15] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[14], дополнительно содержащая крахмал.

[16] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [15], где крахмал представляет собой один или более членов, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, рисового крахмала, пшеничного крахмала и предварительно частично желатинизированного крахмала.

[17] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[16], где активным ингредиентом является амлодипин или его фармакологически приемлемая соль.

[18] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[17], где активным ингредиентом является бесилат амлодипина.

[19] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[18], где активный ингредиент представляет собой гранулированную частицу или частицу, на которую нанесено покрытие кроющим средством.

[20] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[19], где активным ингредиентом является амлодипин или его фармакологически приемлемая соль, гранулированные или покрытые кроющим средством.

[21] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[20], где активным ингредиентом является бесилат амлодипина, гранулированный или покрытый кроющим средством.

[22] Распадающаяся во рту таблетка содержащая (1) D-маннит, имеющий средний размер частиц, больше чем 30 мкм, и удельную поверхность, больше чем 0,40 м²/г, (2) от 0,1 до 50% по массе активного ингредиента, (3) от 1 до 10% по массе кросповидона и/или кармеллозы, (4) 2% по массе или менее гидроксипропилцеллюлозы и/или предварительно желатинизированного крахмала, (5) от 5 до 20% по массе крахмала и (6) 0,1 до 5% по массе стеарилфумарата натрия.

[23] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[22], где данная таблетка распадается в полости рта в течение 30 секунд и имеет абсолютную твердость 2,5 Н/мм² или более.

[24] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[23], где данная таблетка распадается в полости рта в течение 30 секунд и имеет абсолютную твердость 3,0 Н/мм² или более.

[25] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[24], отличающаяся тем, что таблетку, распадающуюся во рту, производят, используя гранулы, при получении которых смесь, содержащую по меньшей мере D-маннит и дезинтегрирующее средство, подвергают влажному гранулированию.

[26] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[25], где, в том случае, когда в качестве D-маннита используют D-маннит для прямого прессования, доля D-маннита для прямого прессования составляет менее 50% по массе всего D-маннита в препарате.

[27] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[26], где, в том случае, когда в качестве D-маннита используют D-маннит для прямого прессования, доля D-маннита для прямого прессования составляет менее 30% по массе всего D-маннита в препарате.

Эффекты настоящего изобретения

Поскольку распадающаяся во рту таблетка согласно настоящему изобретению содержит (1) D-маннит, (2) кросповидон и/или кармеллозу и (3) стеарилфумарат натрия и/или сложный сахарный эфир жирных кислот, таблетка демонстрирует превосходные эффекты, показывая способность к быстрому распаду в полости рта, оставляя в ней превосходное ощущение после проглатывания, и достаточную прочность, вследствие чего она не разрушается в процессе распределения.

Краткое описание чертежей

[Фигура 1] На фиг.1 приведен график, показывающий результаты испытаний составов примеров 1-8. Ось абсцисс на данном графике показывает абсолютную твердость, и ось ординат показывает время распада таблетки, распадающейся во рту, определенное тестером. На фиг.1 черные кружки (●) представляют собой состав примера 1, черные треугольники (▲) представляют собой состав примера 2, белые кружки (○) представляют собой состав примера 3, белые треугольники (∆) представляют собой состав примера 4, белые квадраты (□) представляют собой состав примера 5, белые ромбы (◊) представляют собой состав примера 6, звездочки (*) представляют собой состав примера 7 и плюсы (+) представляют собой состав примера 8.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение будет объяснено более конкретно в настоящем описании ниже.

В настоящем изобретении термин «распадающаяся во рту таблетка» означает проглатываемую таблетку, способную распадаться в полости рта под действием одной только слюны в течение 60 секунд, предпочтительно, в течение 45 секунд и, более предпочтительно, в течение 30 секунд, причем в полости рта таблетка распадается без приема воды. Такое время распада в полости рта может быть измерено с отличной воспроизводимостью при использовании прибора (тестера) для испытания таблеток, распадающихся во рту (Toyama Sangyo Co., Ltd., модель ODT-101).

В настоящем изобретении термин «абсолютная твердость» представляет собой значение, полученное путем деления твердости таблетки на площадь поверхности разлома. Кроме того, термин «практическая твердость» относится к твердости, соответствующей такой степени прочности, при которой таблетка не только не разрушается при извлечении из РТР-упаковки (блистерной пластины), но и такой степени прочности, которая применима при производстве и в процессе распределения, даже в машине для автоматической упаковки таблеток после распределения дозированной формы. Конкретно, абсолютная твердость обычно включает значение 1,5 Н/мм² или более, предпочтительно, 2,0 Н/мм² или более, более предпочтительно, 2,5 Н/мм² или более и, даже более предпочтительно, 3,0 Н/мм² или более. В настоящем изобретении твердость таблетки может быть измерена с использованием, например, прибора (тестера) для определения твердости таблеток TH-203MP (производства Toyama Sangyo Co., Ltd.). Кроме того, площадь поверхности разлома может быть рассчитана из формы таблетки и толщины таблетки.

«D-маннит» проявляет тенденцию к тому, что, если размер его частиц слишком мал, способность к распаду резко снижается, тогда как компрессионная формуемость улучшается; и наоборот, если размер его частиц слишком велик, ухудшается способность к формованию под давлением и понижается прочность таблетки, а это также дает ощущение механического раздражения в полости рта, тем самым, ухудшая ощущение при проглатывании. Поэтому предпочтительно использовать D-маннит имеющий средний размер частиц, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 500 мкм. Соответственно, «D-маннит», используемый в настоящем изобретении имеет средний размер частиц, предпочтительно, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 500 мкм, более предпочтительно, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 200 мкм, и, даже более предпочтительно, больше чем 30 мкм и равный или меньше чем 150 мкм. Средний размер частиц определен в настоящем описании как медиана диаметра, рассчитанного по объему, измеренному сухим способом с использованием лазерно-дифракционного анализатора распределения размеров частиц. Например, средний размер частиц может быть измерен с использованием лазерно-дифракционного анализатора распределения размеров частиц SALD-3000 (производства Shimadzu Corporation).

«D-маннит», используемый в настоящем изобретении, имеет удельную поверхность, предпочтительно, больше чем 0,20 м²/г, более предпочтительно, больше чем 0,30 м²/г, даже более предпочтительно, больше чем 0,40 м²/г, и меньшую чем 1,00 м²/г, и, даже еще более предпочтительно, больше чем 0,40 м²/г, и равную или меньшую чем 0,80 м²/г. В данном случае, в настоящем изобретении удельная поверхность представляет собой значение, измеренное многоточечным способом БЭТ, и удельная поверхность может быть измерена с использованием, например, аппарата для измерения удельной поверхности Tristar 3000 (производства Micromeritics).

Поэтому предпочтительный пример «D-маннита» включает «D-маннит», имеющий средний размер частиц, больше чем 30 мкм, и удельную поверхность, больше чем 0,40 м²/г.

Кроме того, известно, что D-маннит существует в кристаллических полиморфных формах α-, β- и δ-типов, и в настоящем изобретении кристаллическая форма конкретно не ограничена. Однако поскольку α- и β-типы относительно легко претерпевают зависящую от температуры и влажности трансформацию кристаллической формы, предпочтительно использовать β-тип, который представляет собой наиболее стабильную форму. Содержание в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание, предпочтительно, составляет 50% по массе или более, более предпочтительно, 60% по массе или более, и, даже более предпочтительно, 65% по массе или более, и такое содержание составляет, предпочтительно, 95% по массе или более, и, более предпочтительно, 90% по массе или более. В настоящем изобретении в качестве D-маннита можно использовать D-маннит для прямого прессования (также называемый D-маннитом для прямого таблетирования), и в этом случае, для поддержания благоприятной способности к распаду, предпочтительно использовать D-маннит для прямого таблетирования в комбинации с порошковым D-маннитом. Доля D-маннита для прямого таблетирования во всем D-манните в препарате, предпочтительно, составляет менее чем 50% по массе, более предпочтительно, менее чем 30% по массе, даже более предпочтительно, менее чем 10% по массе, и, даже еще более предпочтительно, существенно при отсутствии любого количества D-маннита для прямого прессования. Выражение «для прямого прессования», используемое в настоящем описании, относится к таким материалам, которые преобразованы в форму, подходящую, главным образом, для таблетирования способом прямого таблетирования, которые получают, например, посредством сушки распылением.

«Дезинтегрирующее средство» включает кросповидон и кармеллозу; предпочтительно, оно включает кросповидон. Содержание в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, от 1 до 20% по массе, включая, более предпочтительно, от 1 до 10% по массе, включая, даже более предпочтительно, от 2 до 10% по массе и включая, даже еще более предпочтительно, от 2 до 5% по массе. В том случае, когда используют одно или более дезинтегрирующих средств, содержание в препарате общего количества дезинтегрирующих средств является таким же, как указано выше.

Кроме того, к таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлено дезинтегрирующее средство, обычно используемое в фармацевтической области и отличное от указанных выше средств, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения. Такое дезинтегрирующее средство включает, например, натрийкроскармеллозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

Кроме того, поскольку таблетка согласно настоящему изобретению дополнительно содержит крахмал, получают более предпочтительную способность к распаду. Крахмал включает природные крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал и пшеничный крахмал; и предварительно частично желатинизированные крахмалы, в которых часть крахмалов является предварительно желатинизированной. В настоящем описании термином «предварительно желатинизированный крахмал» названы такие материалы, в которых некоторая часть крахмала является предварительно желатинизированной, причем в этой части содержание материала, растворимого в холодной воде, составляет от 0,5 до 20% по массе. Содержание материала, растворимого в холодной воде, измеряют способом, состоящим в добавлении очищенной воды к отвешенному крахмалу при комнатной температуре (20°С) в количестве, равном 10-кратной массе отвешенного крахмала, перемешивании смеси при 1500 об/мин в течение 2 минут, центрифугировании полученной суспензии при 1500 об/мин в течение 15 минут, сушки надосадочной жидкости, полученной при вышеуказанном центрифугировании, с получением остатка и получении значения содержания в виде % по массе делением указанного остатка на общее количество первоначально отвешенного крахмала. Когда крахмал используют в указанных выше целях, его добавляют таким образом, чтобы существенно поддерживать форму частиц крахмала. Содержание крахмала в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, от 1 до 50% по массе, включая, более предпочтительно, от 5 до 30% по массе и включая, даже более предпочтительно, от 5 до 20% по массе.

«Лубрикант» включает стеарилфумарат натрия и сложный сахарный эфир жирных кислот, целесообразные с точки зрения контроля за осложнениями при таблетировании, особенно в отношении контроля за трением при штамповке, и включая, предпочтительно, стеарилфумарат натрия. Содержание в препарате конкретно не ограничено, и лубрикант обычно используют в пределах диапазона от 0,01 до 5% по массе, и включая, предпочтительно, диапазон от 0,01 до 4% по массе. Кроме того, в случае, когда используют внешний лубрикант, его содержание находится, предпочтительно, в пределах диапазона от 0,01 до 0,5% по массе, и в том случае, когда лубрикант смешивают с композицией для прессования, его содержание, предпочтительно, находится в пределах диапазона от 0,5 до 4% по массе. Кроме того, в том случае, когда лубрикантом является стеарилфумарат натрия, его содержание составляет, предпочтительно, от 1,5 до 4% по массе. В том случае, когда используют один или несколько лубрикантов, содержание их общего количества в препарате является таким же, как указано выше.

Кроме того, к таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлен лубрикант, обычно используемый в фармацевтической области и отличный от указанных выше, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения. Такой лубрикант включает, например, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, L-лейцин и макроголы.

При необходимости к таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлено «связующее». Предпочтительные связующие включают гидроксипропилцеллюлозу и предварительно желатинизированный крахмал.

Гидроксипропилцеллюлоза, используемая в качестве связующего для таблетки согласно настоящему изобретению, предпочтительно включает гидроксипропилцеллюлозу, 2%-ный водный раствор которой имеет вязкость от 2 до 10 мПа·с при 20°C, например, HPC-L (производства Nippon Soda Co., Ltd., вязкость в 2%-ном водном растворе: от 6,0 до 10,0 мПа·с). Содержание в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, 3% по массе или менее. Более предпочтительно, содержание включает 2% по массе или менее, включая, даже более предпочтительно, 0,01-2% по массе и включая, даже еще более предпочтительно, 0,1-1 % по массе.

В случае, когда в качестве связующего используют предварительно желатинизированный крахмал, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, или предварительно частично желатинизированный крахмал суспендируют в воде и затем суспензию нагревают для предварительного желатинирования, или можно растворять и использовать коммерчески доступный предварительно желатинизированный крахмал, известный под торговым наименованием Amycol C (производства NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.), или предварительно частично желатинизированный крахмал. Содержание предварительно желатинизированного крахмала в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, 3% по массе или менее. Более предпочтительно, содержание включает 2% по массе или менее, включая, даже более предпочтительно, 0,01-2% по массе и включая, даже еще более предпочтительно, 0,6-1,5% по массе.

В случае, когда используют один или более видов связующих, содержание общего количества связующих в препарате составляет, предпочтительно, 3% по массе или менее, более предпочтительно, 2% по массе или менее и, даже более предпочтительно, от 0,01 до 2% по массе.

К таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлено связующее, обычно используемое в фармацевтической области и отличное от указанного выше, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения. Такое связующее включает, например, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон (повидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), агар и желатин.

В качестве «активного ингредиента» таблетки согласно настоящему изобретению можно применять любое лекарственное средство, которое может быть получено в виде обычной таблетки. Лекарственное средство, применяемое в настоящем изобретении, может быть в любых формах, таких как твердые, кристаллические, масляные или растворенные формы. Например, используют один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из пищевых тонизирующих средств, жаропонижающих болеутоляющих противовоспалительных средств, психотропных средств, анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных успокоительных средств, спазмолитиков, лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, средств, улучшающих церебральный метаболизм, средств, улучшающих мозговое кровообращение, противоэпилептических средств, симпатомиметиков, средств, стимулирующих пищеварение, антацидов, противоязвенных средств, противокашлевых отхаркивающих средств, противорвотных средств, стимуляторов дыхательного центра, бронходилататоров, противоаллергических средств, зубоврачебных стоматологических средств, антигистаминных препаратов, кардиологических средств, антиаритмических средств, диуретиков, антигипертензивных средств, стимуляторов сосудистого тонуса, коронарных вазодилататоров, периферических вазодилататоров, антигиперлипидемических лекарственных средств, желчегонных средств, антибиотиков, химиотерапевтических средств, противодиабетических средств, лекарственных средств для лечения остеопороза, противоревматических средств, релаксантов скелетной мускулатуры, спазмолитических лекарственных средств, гормональных лекарственных средств, наркотических алкалоидов, сульфаниламидов, средств для лечения подагры, антикоагулянтов, противоопухолевых средств и т.п.

Конкретные примеры активного ингредиента особо не ограничены, при условии, что активный ингредиент предназначен для перорального введения, и лекарственные средства, весьма подходящие для подобного применения, включают жаропонижающие противовоспалительные средства, такие как индометацин, ибупрофен, кетопрофен, ацетаминофен, аспирин и изопропилантипирин; антигистаминные средства, такие как гидрохлорид дифенилпиралина, малеат хлорфенирамина, циметидин и гидрохлорид изотипендила; сердечно-сосудистые лекарственные средства, такие как гидрохлорид фенилэфрина, гидрохлорид прокаинамида, сульфат хинидина и нитрат изосорбида; антигипертензивные средства, такие как бесилат амлодипина и гидрохлорид аротинолола; транквилизаторы, такие как сульпирид, диазепам, вальпроевая кислота, карбонат лития и цитрат тандоспирона; антибиотики, такие как цефалексин и ампициллин; пептиды или белки, такие как инсулин, вазопрессин, интерферон, интерлейкин-2, урокиназа и различные факторы роста, такие как человеческие гормоны роста; и другие лекарственные средства, такие как теофиллин, кофеин, цитрат карбетапентана, гидрохлорид фенилпропаноламина, динатрийэтидронат, гидрохлорид цетиризина и дроксидопа; и их фармацевтически приемлемые соли (включая неорганические соли и органические соли).

Кроме того, такие активные ингредиенты могут быть «частицами, покрытыми оболочкой», в которых часть поверхности или вся поверхность активного ингредиента покрыта кроющим средством, таким как нерастворимый в воде полимер или водорастворимый полимер, для маскировки горького вкуса, контролирования высвобождения, стабилизации и т.п.

Термин «частицы, покрытые оболочкой», в настоящем изобретении относится к частицам, полученным при нанесении раствора или дисперсии, содержащих кроющее средство или его расплавленную жидкую смесь, на поверхность активного ингредиента или композиции, содержащей активный ингредиент, тем самым нанося покрытие на всю поверхность частиц или на часть их поверхности.

Кроющее средство включает, например, водорастворимые полимеры, не растворимые в воде полимеры, полимеры, растворимые в желудке, и кишечные полимеры. Водорастворимый полимер конкретно не ограничен, и его примеры включают природные полимеры и полисахариды, такие как порошок гуммиарабика (порошкообразная камедь акации), желатин, пуллулан, декстрин, натрийкарбоксиметилкрахмал и альгинат натрия и их производные; производные целлюлозы, такие как кармеллоза, натрийкармеллоза, кальцийкармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; и водорастворимые виниловые производные, такие как поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Не растворимый в воде полимер конкретно не ограничен, и его примеры включают этилцеллюлозу (особенно водную дисперсию этилцеллюлозы (например, продукт, производимый FMC под торговым наименованием AQUACOAT)), винилацетатный полимер (например, продукт, производимый BASF под торговым наименованием Kollicoat SR30D), аминоалкилметакрилатный сополимер (особенно его водные дисперсии (дисперсия аммониометакрилатного сополимера) (например, продукты, производимые EVONIC под торговыми наименованиями EUDRAGIT RL30D и EUDRAGIT RS30D)), дисперсию сополимера этилакрилата и метилметакрилата (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT NE30D). Желудочно-растворимый полимер конкретно не ограничен и включает аминоацетальные соединения, такие как поливинилацеталь-диэтиламиноацетат (например, продукт, производимый Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation под торговым наименованием AEA), аминоалкилметакрилатный сополимер E (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT E) и их смесь. Кишечный полимер конкретно не ограничен и включает сложные кишечные эфиры целлюлозы, такие как ацетатпропионат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (сложный фталевый эфир гипромеллозы), фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; и кишечные акриловые сополимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты LD (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT L30D-55, продукт, производимый Sanyo Chemical Industries, Ltd., под торговым наименованием POLYQUID PA30, и продукт, производимый BASF под торговым наименованием Kollicoat MAE30DP), сополимер метакриловой кислоты L (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT L), сополимер метакриловой кислоты S (например, продукты, производимые EVONIC под торговыми наименованиями EUDRAGIT S100 и EUDRAGIT FS30D).

Аппарат для нанесения покрытия включает грануляторы общего типа с псевдоожиженным слоем (включая опрокидывающиеся грануляторы с псевдоожиженным слоем, грануляторы с псевдоожиженным слоем Wurster и т.п.). Для подавления образования грубых частиц на данной стадии предпочтительны гранулятор с псевдоожиженным слоем, использующий способ Wurster с улучшенным воздушным суспендированием, снабженный аппаратом усиленной циркуляции с боковой поверхности (например, SPC производства Powrex Corporation, или т.п.) или комплексный гранулятор с псевдоожиженным слоем, снабженный механизмом сортировки по размерам и измельчения (ситовым импеллером, лопаточным статором, винтом поперечной подачи, дробилкой комков или т.п.) (например, аппарат для нанесения покрытия и гранулирования SFP-01 производства Powrex Corporation или т.п.), и роторный гранулятор с псевдоожиженным слоем (например, OMNITEX производства NARA MACHINERY CO., LTD., или т.п.). В качестве аппарата для сушки распылением можно использовать сушилку с распылением общего типа (продукт, производимый OKAWARA CORPORATION, OKAWARA KAKOKI, YAMATO, NIRO или т.п.).

Содержание активного ингредиента в препарате может быть различным в зависимости от свойств, и обычно содержание составляет 50% по массе или менее, включая, предпочтительно, 30% по массе или менее и включая, более предпочтительно, 10% по массе или менее от массы таблетки.

В состав лекарственной формы согласно настоящему изобретению можно также добавлять нетоксичные и неактивные добавки, обычно используемые в фармацевтической области и отличные от компонента, указанного выше, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения.

Используемой добавкой могут быть любые фармацевтически приемлемые добавки, включая, например, эксципиенты, пластификаторы, подсластители, корригенты, отдушки и ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Эксципиент включает, например, сахариды, такие как лактоза, очищенный сахар (сахар рафинад), сахароза, фруктоза, фруктоолигосахарид, глюкоза, мальтоза, восстановленная мальтоза, сахарная пудра, порошкообразный кристаллический сахар и восстановленная лактоза; сахарные спирты, такие как эритрит, сорбит, мальтит и ксилит; каолин, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, карбонат кальция и кристаллическая целлюлоза. Пластификатор включает, например, легкую безводную кремниевую кислоту и алюмометасиликат магния. Подсластитель и корригент включают, например, подсластители с высокой сладкостью, такие как аспартам, сахарин, натрийсахарин, дикалийглицирризат, экстракт стевии, тауматин, сукралоза и ацесульфам К. Среди них предпочтительные подсластители с высокой сладкостью включают аспартам, тауматин и сукралозу. Отдушка и ароматизатор включают, например, мяту перечную, мяту курчавую, ментол, лимон, апельсин, грейпфрут, ананас, фрукты и йогурт. В зависимости от смешивания указанных выше подсластителя, корригента, отдушки и ароматизатора, в некоторых случаях можно получать более предпочтительное приятное ощущение, оставляемое после проглатывания таблетки. Указанные добавки могут быть добавлены соответствующим образом в соответствующих количествах по отдельности или в комбинации двух или более видов.

Способ производства таблетки согласно настоящему изобретению конкретно не ограничен, и таблетку можно производить, например, согласно следующему способу. Таблетка может быть получена посредством смешивания D-маннита, дезинтегрирующего средства и крахмала, гранулирования полученной смеси с водой или водным раствором связующего, сушки гранулированного продукта, смешивания высушенного продукта с активным ингредиентом и лубрикантом и компрессионной формовки полученной смеси. Активный ингредиент можно смешивать и гранулировать вместе с D-маннитом или т.п. В случае, когда имеется риск нарушения однородности содержания активного ингредиента, например, из-за того, что каждый применяемый компонент имеет способность к агрегированию или содержит крупные кристаллы или гранулы, требуется регулировать каждый ингредиент по размеру до такого размера частиц, который может обеспечить однородность содержания, посредством применения такого средства, как пульверизация, проводимая до или после смешивания каждого ингредиента. Способ формования таблетки конкретно не ограничен, и в случае, когда таблетку производят коммерчески, применяют способ компрессионного формования с использованием роторной таблетировочной машины или таблетировочной машины с одним пуансоном.

В данном случае, для таблетки согласно настоящему изобретению, компрессионное формование можно проводить без применения способа с внешней смазкой; формование, естественно, можно проводить и способом с внешней смазкой. В этом случае смешивают компоненты за исключением лубриканта и затем проводят таблетирование в пресс-формах (матрицах и пуансонах), впрыскивая в них лубрикант; или, альтернативно, часть лубриканта предварительно смешивают и затем проводят таблетирование в прессформах, впрыскивая в них оставшейся лубрикант.

Усилие, с которым осуществляют компрессионное формование, конкретно не ограничи