Производные имидазопиридин-2-она, обладающие mtor ингибирующей активностью

Производные имидазопиридин-2-она, обладающие mtor ингибирующей активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению или его фармакологически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль в качестве активного ингредиента, обладающего эффектом ингибирования активности mTOR-киназы.

Уровень техники

Мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR) является серин/треонинкиназа с молекулярной массой 289 кДа, обозначаемая как мишень рапамицина, макролидного антимикробного средства.

mTOR (также называемый FRAP, RAPT1 или RAFT1) экспрессирован почти во всех органах и тканях и вовлечен в PI3K-Akt сигнальную систему. mTOR образует комплексы mTORC1 и mTORC2 вместе с адапторными белками, такими как raptor и rictor соответственно, и передает внеклеточные сигналы. mTORC1 активирует трансляцию белков, связанных со злокачественной опухолью (таких как циклин D1, myc и HIF-1α), фосфорилируя свою мишень, такую как S6K и 4ЕВР-1, в последующих стадиях сигнального пути. В то же время предполагается, что mTORC2 активирует сигналы выживания клеток злокачественной опухоли, фосфорилируя свою мишень в последующих стадиях сигнального пути Ser473 Akt.

Клинически наблюдали также усиление mTOR сигнальной системы в различных типах злокачественных опухолей, включая злокачественную опухоль почек, остеосаркому, злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль толстой кишки и злокачественную опухоль печени.

Рапамицин, ингибитор mTOR, внутриклеточно связывается с FKBP12 (FK-506 связывающий белок) и образует комплекс. Затем комплекс рапамицин/FKBP12 связывается с mTOR; активность mTOR-киназы, как предполагается, ингибируется этим связыванием, и соответственно, также ингибируются белковый синтез и клеточная пролиферация. Кроме того, сообщалось, что рапамицин обладает противоопухолевым эффектом у пациентов с опухолью. На данный момент были выполнены клинические испытания ингибиторов mTOR, включая CCI-779, производного рапамицина.

Как описано выше, считается, что mTOR является эффективной молекулярной мишенью для лечения злокачественной опухоли и что соединения, обладающие эффектом ингибирования активности mTOR-киназы (в дальнейшем именуемая иногда как активность ингибирования mTOR), могут быть фармакологически полезными в лечении злокачественной опухоли, в частности для лечения злокачественной опухоли с усиленной mTOR передачей сигнала, например злокачественной опухоли с LKB мутациями или TSC2 мутациями, или злокачественной опухоли с активированным PTEN (непатентные ссылки 1-3).

Известно, что соединения, такие как производные пиридопиримидина и производные имидазопиразина, ингибируют активность mTOR.

Перечень ссылок

Ссылка на патенты

Ссылка на патент 1: WO 2007/051493

Ссылка на патент 2: WO 2008/023161

Ссылка на патент 3: WO 2008/051493

Непатентные ссылки

Непатентная ссылка 1: Science, vol. 307, no. 18, 1098-1101, 2005

Непатентная ссылка 2: Nature, vol. 441, no. 25, 424-430, 2006

Непатентная ссылка 3: Drug Discovery Today, vol. 12, no. 3/4, 112-124, 2007

Сущность изобретения

Техническая задача

В результате проведения интенсивных исследований, в отношении соединений, обладающих mTOR ингибирующей активностью, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением, эффективно ингибирует активность mTOR-киназы с превосходным эффектом ингибирования клеточной пролиферации. Таким образом, авторы изобретения осуществили настоящее изобретение.

Соответственно, целью настоящего изобретения является получение соединения или его фармакологически приемлемой соли, обладающей превосходной mTOR ингибирующей активностью.

Другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции или mTOR ингибитора, в частности противоопухолевого агента, содержащего вышеуказанное соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Средства решения задачи

Конкретно, настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, представленному следующей формулой (I):

где в общей формуле (I)

A представляет собой 8-10-членную частично насыщенную или ароматическую конденсированную бициклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома азота,

A может иметь в качестве заместителей одинаковые или различные R¹ с числом n,

R¹ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси группы, атома галогена, циано группы, оксо группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена одной или двумя одинаковыми или различными двумя C_1-4 алкокси группами или -NR^7aR^7b), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, -NR^7aR^7b, -C(O)R⁸ и -C(O)NR^9aR^9b,

n равно любому целому числу от 0 до 3,

R^7a, R^7b, R^9a и R^9b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода или C_1-4 алкильную группу (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 гидрокси группами),

R⁸ представляет собой атом водорода, гидрокси группу, C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкокси группу,

B представляет собой 3-7-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую углеводородную группу и может содержать 1 или 2 атома кислорода, атома серы, атома азота, сульфинильные группы и/или сульфонильные группы в качестве заместителей кольца,

B может иметь в качестве заместителей одинаковые или различные R² с числом m,

R² представляет собой заместитель, представленный на атоме углерода или атоме азота, образующем B,

R² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси группы, атома галогена, циано группы, оксо группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 C_1-4 алкокси группами), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алкилкарбонильной группы и -NR^10aR^10b, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме углерода, образующем B, и R² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 C_1-4 алкокси группами), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алкилкарбонильной группы и -NR^10aR^10b, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме азота, образующем B,

R^10a и R^10b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода или C_1-4 алкильную группу,

m равно любому целому числу от 0 до 3,

Q представляет собой связь или C_1-4 алкиленовую группу,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу, галоген-C_1-4 алкильную группу или циано группу, и

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкильную группу, или R⁵ и R⁶ вместе могут образовывать оксо группу, или вместе с атомом углерода, с которым R⁵ и R⁶ связаны, могут образовывать C_3-8 циклоалкильную группу,

или его фармакологически приемлемой соли;

(2) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с описанным выше пунктом (1), где A представляет собой конденсированную бициклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота, в которой:

(a) кольцо, непосредственно связанное с имидазопиридиновым кольцом, представляет собой частично насыщенное или ароматическое 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 2 атомов азота, и

(b) кольцо, не связанное непосредственно с имидазопиридиновым кольцом, представляет собой частично насыщенное или ароматическое 5-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота;

(3) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с описанным выше пунктом (1), где A представляет собой индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, пирролопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, пирролопиридазинильную группу, пиразолопиридазинильную группу, имидазопиридазинильную группу, пирролопиримидинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, имидазопиримидинильную группу, пирролопиразинильную группу, пиразолопиразинильную группу или имидазопиразинильную группу;

(4) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(3), где R¹ представляет собой заместитель, тождественно или иным образом выбранный из группы, состоящей из: атома фтора, атома хлора, циано группы, метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, метокси группы, этокси группы, трифторметильной группы, метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, амино группы, метиламино группы, диметиламино группы, метилэтиламино группы, пропиламино группы, (2-гидроксиэтил)(метил)амино группы, формильной группы, ацетильной группы, этилкарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы и метилкарбамоильной группы, и n равно любому целому числу от 0 до 2;

(5) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(4), где R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, циано группу или метильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода;

(6) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(5), где Q представляет собой связь или метиленовую группу;

(7) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(6), где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкильную группу;

(8) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(7), где B представляет собой C_3-7 циклоалкильную группу, тетрагидрофурильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксанильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу;

(9) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(8), где R² представляет собой гидрокси группу, атом галогена, циано группу, оксо группу, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкокси группу, C_1-4 алкилсульфонильную группу или C_1-4 алкилкарбонильную группу, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме углерода, образующий B, R² представляет собой C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкилсульфонильную группу или C_1-4 алкилкарбонильную группу, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме азота, образующий B, и m равно любому целому числу от 0 до 2;

(10) соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1), где соединение представляет собой любое соединение, выбранное из:

1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она,

1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она,

6-(3,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она,

6-(3-хлор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она,

1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-6-(3-фтор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она,

2,6-ангидро-1,3,5-тридеокси-4-O-метил-1-[6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-L-трео-гекситола,

2,6-ангидро-1,3,4-тридеокси-5-O-метил-1-[6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-L-трео-гекситола,

2,6-ангидро-1,3,4-тридеокси-1-[6-(3,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-5-O-метил-L-трео-гекситола,

2,6-ангидро-1-[6-(3-хлор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-1,3,4-тридеокси-5-O-метил-L-трео-гекситола,

2,6-ангидро-1,3,5-тридеокси-1-[6-(3,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-4-O-метил-L-трео-гекситола и

2,6-ангидро-1-[6-(3-хлор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-1,3,5-тридеокси-4-O-метил-L-трео-гекситола;

(11) 1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-ону;

(12) 1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-ону;

(13) 6-(3,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ону;

(14) 6-(3-хлор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ону;

(15) 1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-6-(3-фтор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ону;

(16) 2,6-ангидро-1,3,5-тридеокси-4-O-метил-1-[6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-L-трео-гекситолу;

(17) 2,6-ангидро-1,3,4-тридеокси-5-O-метил-1-[6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-L-трео-гекситолу;

(18) 2,6-ангидро-1,3,4-тридеокси-1-[6-(3,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-5-O-метил-L-трео-гекситолу;

(19) 2,6-ангидро-1-[6-(3-хлор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-1,3,4-тридеокси-5-O-метил-L-трео-гекситолу;

(20) 2,6-ангидро-1,3,5-тридеокси-1-[6-(3,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-4-O-метил-L-трео-гекситолу;

(21) 2,6-ангидро-1-[6-(3-хлор-4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил]-1,3,5-тридеокси-4-O-метил-L-трео-гекситолу;

(22) фармакологически приемлемой соли соединения в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (10)-(21);

(23) фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(21) в качестве активного ингредиента;

(24) противоопухолевому агенту, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(21) в качестве активного ингредиента;

(25) ингибитору mTOR, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (1)-(21) в качестве активного ингредиента; и

(26) противоопухолевому агенту в соответствии с описанным выше пунктом (24), где опухолью является лейкоз, лимфома, множественная миелома, опухоль головного мозга, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль желудка, апендикулярная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль толстой кишки, злокачественная опухоль анального канала, злокачественная опухоль желчного пузыря, злокачественная опухоль желчных протоков, злокачественная опухоль поджелудочной железы, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль печени, мезотелиома, злокачественная опухоль щитовидной железы, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль предстательной железы, нейроэндокринная опухоль, меланома, злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль яичников, остеосаркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, миосаркома, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль мочевого пузыря и/или злокачественная опухоль яичек.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики, лечения или предотвращения рецидива опухоли, включающему введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов, выбранных из (1)-(21), фармацевтической композиции в соответствии с представленным выше пунктом (23), ингибитора mTOR в соответствии с представленным выше пунктом (25) или противоопухолевого агента в соответствии с представленными выше пунктами (24) или (26).

Настоящее изобретение далее относится к:

(27) соединению, представленному следующей формулой (II):

где в общей формуле (II)

R^1a, R^1b и R^1c являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси группы, атома галогена, циано группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена одной или двумя одинаковыми или различными C_1-4 алкокси группами или -NR^7aR^7b), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, -NR^7aR^7b, -C(O)R⁸ и -C(O)NR^9aR^9b,

Z представляет собой C-R^1d или атом азота,

R^1d представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкильную группу,

R^7a, R^7b, R^9a и R^9b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода или C_1-4 алкильную группу (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 гидрокси группами),

R⁸ представляет собой атом водорода, гидрокси группу, C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкокси группу,

B представляет собой 3-7-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую углеводородную группу и может содержать 1 или 2 атома кислорода, атомы серы, атомы азота, сульфинильные группы и/или сульфонильные группы в качестве составляющих кольца,

B может иметь в качестве заместителей одинаковые или различные R² в количестве m,

R² представляет собой заместитель, представленный на атоме углерода или атоме азота, образующем B,

R² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси группы, атома галогена, циано группы, оксо группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 C_1-4 алкокси группами), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алкилкарбонильной группы и -NR^10aR^10b, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме углерода, образующем B, и R² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 C_1-4 алкокси группами), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алкилкарбонильной группы и -NR^10aR^10b, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме азота, образующем B,

R^10a и R^10b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода или C_1-4 алкильную группу,

m равно любому целому числу от 0 до 3,

Q представляет собой связь или C_1-4 алкиленовую группу,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу, галоген-C_1-4 алкильную группу или циано группу, и

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкильную группу, или R⁵ и R⁶ вместе могут образовывать оксо группу или вместе с атомом углерода, с которым R⁵ и R⁶ связаны, могут образовывать C_3-8 циклоалкильную группу,

или его фармакологически приемлемой соли;

(28) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с описанным выше пунктом (27), где R^1a, R^1b и R^1c являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкокси группу;

(29) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с описанным выше пунктом (27) или (28), где R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, циано группу или метильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода;

(30) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(29), где Q представляет собой связь или метиленовую группу;

(31) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(30), где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкильную группу;

(32) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(31), где B представляет собой C_3-7 циклоалкильную группу, тетрагидрофурильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксанильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу;

(33) соединению или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(32), где R² представляет собой гидрокси группу, атом галогена, циано группу, оксо группу, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкокси группу, C_1-4 алкилсульфонильную группу или C_1-4 алкилкарбонильную группу, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме углерода, образующего B, R² представляет собой C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкилсульфонильную группу или C_1-4 алкилкарбонильную группу, когда R² представляет собой заместитель, представленный на атоме азота, образующем B, и m равно любому целому числу от 0 до 2;

(34) фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(33) в качестве активного ингредиента;

(35) противоопухолевому агенту, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(33) в качестве активного ингредиента;

(36) ингибитору mTOR, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеописанных пунктов (27)-(33) в качестве активного ингредиента; и

(37) противоопухолевому агенту в соответствии с вышеуказанным пунктом (35), где опухолью является лейкоз, лимфома, множественная миелома, опухоль головного мозга, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль желудка, апендикулярная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль толстой кишки, злокачественная опухоль анального канала, злокачественная опухоль желчного пузыря, злокачественная опухоль желчных протоков, злокачественная опухоль поджелудочной железы, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль печени, мезотелиома, злокачественная опухоль щитовидной железы, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль предстательной железы, нейроэндокринная опухоль, меланома, злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль яичников, остеосаркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, миосаркома, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль мочевого пузыря и/или злокачественная опухоль яичек.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики, лечения или предотвращения рецидива опухоли, включающему введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым вышеописанным пунктом, выбранным из (27)-(33), фармацевтической композиции в соответствии с вышеописанным пунктом (34), ингибитора mTOR в соответствии с вышеописанным пунктом (36) или противоопухолевого агента в соответствии с вышеописанными пунктами (35) или (37).

Благоприятные эффекты изобретения

Соединение или его фармакологически приемлемая соль, имеющая формулу (I) в соответствии с настоящим изобретением, обладает сильной ингибирующей активностью в отношении mTOR и ингибирует клеточную пролиферацию. Кроме того, в животной модели с трансплантированной опухолью соединение или соль ингибирует фосфорилирование S6 и Akt в ткани опухоли и обладает превосходным противоопухолевым эффектом. Таким образом, соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента, применяют в качестве противоопухолевого средства, в частности средства для лечения опухолей, таких как злокачественное заболевание кровеносной системы, например лейкоз, лимфома или множественная миелома, опухоль головного мозга, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль желудка, апендикулярная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль толстой кишки, злокачественная опухоль анального канала, злокачественная опухоль желчного пузыря, злокачественная опухоль желчных протоков, злокачественная опухоль поджелудочной железы, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль печени, мезотелиома, злокачественная опухоль щитовидной железы, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль предстательной железы, нейроэндокринная опухоль, меланома, злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль яичников, остеосаркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, миосаркома, злокачественная опухоль почек, злокачественная опухоль мочевого пузыря и/или злокачественная опухоль яичек. Соединение, или соль, или фармацевтическая композиция является эффективной в качестве средства для лечения опухолей с мутациями генов, вовлеченных в сигнальные пути, включающие mTOR, например опухолей с LKB мутациями или TSC2 мутациями, или опухолей с неактивированной PTEN, в числе вышеуказанных опухолей.

Описание вариантов осуществления

Используемый здесь термин "C_1-4 алкильная группа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу. "C_3-8 циклоалкильная группа" представляет собой алициклическую углеводородную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, и "C_3-7 циклоалкильная группа" представляет собой алициклическую углеводородную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу соответственно. Примеры "атома галогена" включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. "Галоген-C_1-4 алкильная группа" представляет собой группу, в которой вышеуказанная C_1-4 алкильная группа замещена одинаковыми или различными 1-3 вышеуказанными атомами галогена. Примеры группы включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу, 2-трифторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 1,2-дихлорэтильную группу, 1,1,2-трихлорэтильную группу, 1,2,2-трихлорэтильную группу и 2,2,2-трихлорэтильную группу. "C_1-4 алкокси группа" представляет собой группу, образованную вышеуказанной "C_1-4 алкильной группой" и атомом кислорода. Примеры группы включают метокси группу, этокси группу, пропокси группу и изопропокси группу. "C_1-4 алкилкарбонильная группа" представляет собой группу, образованную вышеуказанной "C_1-4 алкильной группой" и карбонильной группой. Примеры группы включают ацетильную группу, этилкарбонильную группу и пропилкарбонильную группу. "C_1-4 алкилсульфонильная группа" представляет собой группу, в которой вышеуказанная C_1-4 алкильная группа замещена или представляет собой сульфонильную группу. Примеры группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и изопропилсульфонильную группу. "C_1-4 алкиленовая группа" представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры группы включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу и метилметиленовую группу.

Используемый здесь термин "8-10-членная частично насыщенная или ароматическая конденсированная бициклическая азот-содержащая гетероциклическая группа" в определении A представляет собой 8-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов азота, которые могут быть частично насыщенными. Два моноцикла, образующие бициклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, тождественно или по-разному выбраны из 5-членных или 6-членных колец. Примеры таких конденсированных бициклических азот-содержащих гетероциклических групп включают индолизинильную группу, изоиндолильную группу, индолильную группу, индолинильную группу, индазолильную группу, пирролопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, пиразолопиримидинильную группу, пуринильную группу, хинолизинильную группу, изохинолильную группу, хинолильную группу и нафтидинильную группу.

"3-7-Членная моноциклическая насыщенная или частично насыщенная циклическая углеводородная группа" в определении B относится к 3-7-членной насыщенной или частично насыщенной циклической углеводородной группе, которая может содержать одинаковые или различные 1 или 2 атома азота, атома кислорода, атома серы, сульфоксидные группы и/или сульфонильные группы в качестве составляющих кольца. Примеры таких циклических углеводородных групп включают C_3-7 циклоалкильные группы, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа или циклогексильная группа, пирролидинильная группа, имидазолидинильная группа, пиразолидинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, дигидрофурильная группа, тетрагидрофурильная группа, дигидропиранильная группа, тетрагидропиранильная группа, диоксанильная группа, тетрагидротиенильная группа, 1-оксидотетрагидротиопиранильная группа и 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильная группа.

Заместители и части структуры в общей формуле (I) будут описаны далее ниже.

A представляет собой 8-10-членную частично насыщенную или ароматическую конденсированную бициклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота. Предпочтительно кольцо, непосредственно связанное с имидазопиридиновым кольцом из числа двух колец, образующих A, представляет собой частично насыщенное или ароматическое 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 2 атомов азота, и кольцо, не непосредственно связанное с имидазопиридиновым кольцом, представляет собой частично насыщенное или ароматическое 5-членное кольцо, содржащее 1 или 2 атома азота. A может иметь атом азота на конденсированном участке.

Более конкретно, A представляет собой индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, пирролопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, пирролопиридазинильную группу, пиразолопиридазинильную группу, имидазопиридазинильную группу, пирролопиримидинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, имидазопиримидинильную группу, пирролопиразинильную группу, пиразолопиразинильную группу или имидазопиразинильную группу, например. A представляет собой предпочтительно индолильную группу, индазолильную группу, пирролопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, пирролопиридазинильную группу, пиразолопиримидинильную группу или пирролопиразинильную группу. A представляет собой предпочтительно 1H-индол-5-ильную группу, 1H-индол-2-ильную группу, 1H-индазол-5-ильную группу, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ильную группу, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ильную группу, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин-5-ильную группу, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ильную группу, 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ильную группу, 7H-пирроло[2,3-c]пиридазин-3-ильную группу, пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ильную группу или 5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ильную группу. A представляет собой особенно предпочтительно 1H-индол-5-ильную группу или 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу.

В общей формуле (I) -(R¹)n показывает, что A замещен одинаковыми или различными R¹ в количестве n. A предпочтительно замещен R¹ на атоме углерода, образующем A.

R¹ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси группы, атома галогена, циано группы, оксо группы, C_1-4 алкильной группы (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена одной или двумя одинаковыми или различными C_1-4 алкокси группами или -NR^7aR^7b), C_1-4 алкокси группы, галоген-C_1-4 алкильной группы, -NR^7aR^7b, -C(O)R⁸ и -C(O)NR^9aR^9b.

R^7a, R^7b, R^9a и R^9b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода или C_1-4 алкильную группу (где C_1-4 алкильная группа может быть замещена 1 или 2 гидрокси группами). Предпочтительно R^7a, R^7b, R^9a и R^9b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу. Более предпочтительно R^7a, R^7b, R^9a и R^9b являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода, метильную группу или гидроксиэтильную группу.

R⁸ представляет собой атом водорода, гидрокси группу, C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкокси группу, предпочтительно атом водорода, гидрокси группу или C_1-4 алкокси группу, и более предпочтительно гидрокси группу, метокси группу или этокси группу.

R¹ представляет собой предпочтительно заместитель, тождественно или иным образом выбранный из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, циано группы, метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, метокси группы, этокси группы, трифторметильной группы, метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, амино группы, метиламино группы, диметиламино группы, метилэтиламино группы, пропиламино группы, (2-гидроксиэтил)(метил)амино группы, формильной группы, ацетильной группы, этилкарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы и метилкарбамоильной группы. R¹ представляет собой предпочтительно заместитель, тождественно или иным образом выбранный из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора и метильной группы.

n равно любому целому числу от 0 до 3, более предпочтительно любому целому числу от 0 до 2.

Часть структуры, представленная следующей формулой (III):

представляет собой предпочтительно 1H-индол-5-ильную группу, 4-фтор-1H-индол-5-ильную группу, 6-фтор-1H-индол-5-ильную группу, 7-фтор-1H-индол-5-ильную группу, 7-фтор-3-метил-1H-индол-5-ильную группу, 7-фтор-4-метил-1H-индол-5-ильную группу, 3,4-диметил-7-фтор-1H-индол-5-ильную группу, 1H-индазол-5-ильную группу, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 3-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 4-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 6-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 6-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 3,4-диметил-1H-п