Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4

Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиридопиримидиновым производным, имеющим фармацевтическую активность, к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве активных терапевтических агентов.

Фармацевтически активные производные пиридопиримидина раскрыты в ЕР-А-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 и WO 2007/101213.

Фармацевтически активные 1,4-дигидро-1,8-нафтиридины раскрыты в WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 и WO 99/07704.

Фосфодиэстеразы (PDE) действуют путем превращения сАМР или cGMP в AMP и GMP, или неактивные нуклеотидные формы, неспособные активировать лежащие ниже сигнальные пути. Ингибирование PDE приводит к накапливанию сАМР или cGMP и последующей активации лежащих ниже путей. PDE включают большое семейство вторичных мессенджеров с 11 семействами и более чем 50 изоформами. Кроме того, для каждой изоформы были описаны сплайс-варианты. PDE могут быть сАМР-специфическими (PDE4, 7, 8, 10), cGMP-специфическими (PDE5, 6, 9) или иметь двойную специфичность (PDE1, 2,3,11).

сАМР образуется из AMP на внутренней поверхности плазматической мембраны за счет действия GPCR-регулируемой аденилатциклазы (аденилатциклазы, регулируемой G-белок-сопряженными рецепторами). Как только образуется сАМР, единственный путь терминации сигнала заканчивается действием фосфодиэстеразы. разлагающей сАМР до 5'-АМР. Повышенные концентрации сАМР преобразуются в клеточные ответы в основном за счет активации сАМР-зависимой протеинкиназы (РКА). Специфическая активность РКА частично регулируется субклеточной локализацией РКА, которая ограничивает фосфорилирование РКА до субстратов в ее ближнем окружении. Последующие события, вызванные активацией РКА, плохо изучены и вовлекают многочисленные компоненты в инициацию сигнальных каскадов. Было показано, что PDE4 играет большую роль в регуляции клеточной десенсибилизации, адаптации, взаимодействии между сигнальными каскадами (signal cross-talk), компартментализации сАМР и петлях обратной связи, и являются важнейшими регуляторами гомеостаза сАМР.

Физиологическая роль, связанная с повышенными уровнями сАМР, включает: 1) широкую супрессию активности многочисленных иммунокомпетентных клеток; 2) индукцию расслабления гладких мышц дыхательных путей; 3) супрессию митогенеза гладких мышц; и 4) оказывает полезные модулирующие эффекты на активность легочных нервов.

Было обнаружено, что PDE4 является преобладающим сАМР-метализирующим изоферментным семейством в иммунных и воспалительных клетках и вместе с PDE3 семейством - главным участником метаболизма сАМР в гладких мышцах дыхательных путей.

В течение последних двух десятилетий значительное внимание уделялось разработке селективных ингибиторов PDE4 для лечения воспалительных и иммунных расстройств, включающих астму, ринит, бронхит, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), артрит и псориаз. Некоторые соединения (например ролипрам, тибенеласт и денбуфиллин), как известно, оказывают впечатляющие эффекты в животных моделях воспаления, особенно воспаления легких.

К сожалению, клиническое применение этих ингибиторов было ограничено связанными с PDE4 побочными эффектами, включая тошноту, рвоту и секрецию кислоты желудочного сока. Недавно было описано второе поколение ингибиторов PDE4 (например циломиласт, рофлумиласт и AWD 12-281), имеющих значительно сниженный риск рвотных побочных эффектов в животных моделях рвоты, обеспечивающих таким образом потенциал для повышенного терапевтического индекса.

Настоящее изобретение раскрывает новые пиридопиримидиновые производные, которые являются ингибиторами человеческого PDE4 и, следовательно, являются полезными в терапии.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):

где

А представляет собой СА¹;

Е представляет собой СЕ¹;

W представляет собой (СН₂)_n;

Y представляет собой (СН₂)_p;

n и p независимо равны 0 или 1;

R¹ представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), СO₂Н, С_1-4алкилом, С_1-4алкил-(N(С_1-4алкил)₂), С_1-4алкил(NН₂), С_1-4алкил(NН(С_1-4алкил)), С_1-4гидроксиалкилом, CF₃, С_1-4алкилтио, С_1-4алкил(гетероциклил) или С_1-4алкилNНС(O)O(С_1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C_1-6алкилом;

R² представляет собой NHC(O)R³; и R³ представляет собой С_1-4алкил {замещенный NR⁷R⁸ или гетероциклилом}, С_3-7циклоалкил (возможно замещенный группой NR⁴³R⁴⁴) или гетероарил; где R⁷, R⁸, R⁴³ и R⁴⁴ являются такими, как определено ниже; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С_1-4алкилом, СF₃, С_1-4алкокси, ОСF₃, гетероциклилом или группой амино(С_1-4алкил);

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой С_1-6алкил;

А¹, Е¹ и G¹ независимо представляют собой водород или галоген;

если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен С_1-6алкилом;

R²⁵ представляют собой С_1-6алкил;

R⁵⁰ представляет собой водород или C_1-6алкил (возможно, замещенный группой NR⁵¹R⁵²);

R³⁰, R³⁶, R⁴⁰, R⁴² или R⁴⁴ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио, С_3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR⁴⁵R⁴⁶), С_3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С_1-6алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С_1-6алкилом);

R²⁹, R³⁵, R³⁹, R⁴¹, R⁴³, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁵¹ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль;

где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и

где арил представляет собой фенил или нафтил; и

где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно, конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (таких как энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры или таутомеры). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси во всех пропорциях. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными. Находясь в твердой кристаллической форме, соединение формулы (I) может быть в форме сокристалла с другим химическим веществом, и изобретение охватывает все такие сокристаллы.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) включает соль, полученную из фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как неорганическое или органическое основание. Соль, полученная из неорганического основания, представляет собой, например, соль алюминия, кальция, калия, магния, натрия или цинка. Соль, полученная из органического основания, представляет собой, например, соль первичного, вторичного или третичного амина, такого как аргинин, бетаин, бензатин, кофеин, холин, хлорпрокаин, циклопрокаин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, третичный бутиламин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин или этаноламин.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) также включает четвертичную аммониевую соль, например, где аминная группа в соединении формулы (I) реагирует с С_1-10алкилгалогенидом (например, хлоридом, бромидом или йодидом) с образованием четвертичной аммониевой соли.

Фармацевтически приемлемая соль также включает соль фармацевтически приемлемой органической кислоты, такой как карбоновая или сульфоновая кислота, например: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат (такую как соль [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты), камзилат, цитрат, пара-хлорбензолсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлорбезилат, диглюконат, эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), эзилат, этансульфонат, фумарат, формиат, 2-фуроат, 3-фуроат, глюконат, глюкогептанат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гептаноат, гексаноат, гиппурат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), никотинат, олеат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, памовой кислоты, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, пиволат, пируват, сахаринат, салицилат, стеарат, сукцинат, тартрат, пара-толуолсульфонат, транс-коричной кислоты, трифторацетат, ксинафоат, ксинофолат, ксилат (пара-ксилол-2-сульфоновая кислота), ундеканоат, 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталинсульфонат, D-манделат, L-манделат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, циннамат или бензоат; или соль неорганической кислоты, такую как соль гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфат или сульфонат. В другом аспекте изобретения стехиометрия соли представляет собой, например, гемисоль, или моно- или дисоль, или трисоль.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть получена in situ во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно путем взаимодействия указанного соединения с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения соли, образованной таким образом.

В одном аспекте изобретения соли присоединения кислоты представляют собой, например, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, диацетат, фумарат, малеат, малонат, сукцинат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, камфорсульфонат (такой как соль [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты). Альтернативная соль присоединения кислоты представляет собой трифторацетатную соль.

Альтернативно, подходящая соль может представлять собой четвертичную аммониевую соль, образованную путем взаимодействия первичной, вторичной или третичной аминной группы в соединении формулы (I), например, с C_1-6алкилгалогенидом (таким как метилйодид или метилбромид).

Соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов (таких как гидраты), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Галоген представляет собой, например, фтор или хлор.

Алкильные группировки являются неразветвленными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил. Галогеноалкил представляет собой, например, C₂F₅, СF₃ или CHF₂. Алкокси представляет собой, например, метокси или этокси; и галогеноалкокси представляет собой, например, ОСF₃ или OCHF₂.

Циклоалкил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, которая является насыщенной или ненасыщенной, но не является ароматической. Он представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[3.1.1]гептенил. С_3-7Циклоалкил(С_1-4алкил) представляет собой, например, циклопентилСН₂. Циклоалкилокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклопентилокси или циклогексилокси. Циклоалкилалкокси представляет собой, например, (циклопропил)метокси или 2-(циклопропил)этокси.

Гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно, конденсированное с одним или более чем одним другим неароматическим кольцом и, возможно, конденсированное с бензольным кольцом, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород. Гетероциклил представляет собой, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, изоиндолил, морфолинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[2.2.2]октил, 2-окса-6-азабицикло[5.4.0]ундека-7,9,11-триенил, 7-окса-10-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триенил, 6-тиа-1,4-диазабицикло[3.3.0]окта-4,7-диенил, тетрагидропиранил, азабицикло[3.2.1]октил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,4-диазепинил, хинуклидинил, 9-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-7-енил, 1,2-дигидрохиназолинил, 2,4,10-триазабицикло[4.4.0]дека-1,3,5,8-тетраенил или 2-окса-5-аза-бицикло[4.4.0]дека-7,9,11-триенил. Другие примеры гетероциклила включают азепинил, гомопиперазинил, 1,4-оксазепинил или 1-азабицикло[2.2.2]октил. Другие примеры гетероциклила включают гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил, 4'-морфолин-4-пиперидинил, 4-пирролидин-1-илпиперидинил или гомоморфолинил.

Гидроксиалкил представляет собой, например, CH₂OH; С_1-6алкокси(С_1-6)алкил представляет собой, например, СН₃ОСН₂; и С_1-6алкокси(С_1-6)алкокси представляет собой, например, СН₃ОСН₂О. Диалкиламиноалкил представляет собой, например, (СН₃)₂NСН₂ или (СН₃)(СН₃СН₂)NСН₂. Амино(С_1-4алкил) представляет собой, например, СН₂NН₂. Амино(С_1-4алкокси) представляет собой, например, OCH₂NH₂. С_1-4Алкиламино(С_1-4алкокси) представляет собой, например, CH₃NHCH₂O.

Арил представляет собой, например, фенил или нафтил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. Арил(С_1-4алкил) представляет собой, например, бензил.

Гетероарил представляет собой, например, ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно, конденсированное с одним или более чем одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим, и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот. Гетероарил представляет собой, например, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, хиноксалинил, пиразолопиридин (например 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиридинил), имидазопиридин (например имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил), дигидропиридо[2,3-d]пиримидин (например 1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например [1,6]нафтиридинил, [1,7]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил) или 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил.

Возможно, замещена, например, незамещенная группировка или группировка, несущая 1, 2 или 3 заместителя.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где А представляет собой СН.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где n и p оба равны 1.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где А представляет собой СА¹; Е представляет собой СЕ¹; W и Y оба представляют собой СН₂; и G¹, А¹ и Е¹ независимо представляют собой водород или галоген.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Е представляет собой CF.

В другом аспекте А¹, Е¹ и G¹ независимо представляют собой водород или галоген (например, фтор).

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где Е представляет собой СЕ¹, и Е¹ представляет собой, например, водород или галоген (такой как фтор).

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где G¹ представляет собой водород или галоген (такой как фтор). Например, G¹ представляет собой водород.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где А представляет собой СА¹; Е представляет собой СЕ¹; W и Y оба представляют собой СН₂; и G¹, А¹ и Е¹ независимо представляют собой водород или галоген (такой как фтор) (например, G¹ и А¹ оба представляют собой водород, и Е¹ представляет собой водород или фтор (например, Е¹ представляет собой фтор)).

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, замещенный фенилом (замещенным группой С_1-4алкил(гетероциклил) [такой как СН₂(гетероциклил)] и, возможно, дополнительно замещенным группой гидрокси); при этом гетероциклил, возможно, замещен C_1-6алкилом.

В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, 1,4-оксазепинил, 1,4-диазепанил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.

В другом аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил.

В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.

В другом аспекте гетероциклил представляет собой, например, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил.

В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.

В другом аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил или пиперазинил.

В еще одном аспекте гетероциклил представляет собой, например, пирролидинил или пиперазинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 1,4'-бипиперидинил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой NHC(O)R³; и R³ представляет собой С_1-4алкил {замещенный NR⁷R⁸ или гетероциклилом}, С_3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR⁴³R⁴⁴) или гетероарил; где R⁷, R⁸, R⁴³ и R⁴⁴ являются такими, как определено выше (например, они независимо представляют собой водород или C_1-6алкил); при этом гетероарил, возможно, замещен галогено, С_1-4алкилом, СF₃, С_1-4алкокси, ОСF₃, гетероциклилом (таким как пирролидинил) или группой амино(С_1-4алкил).

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой NHC(O)R³, где R³ представляет собой гетероарил (например, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил, пиридинил, хиноксалинил или хинолинил), возможно замещенный галогеном (таким как фтор) или С_1-4алкилом.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), имеющее стереохимию, показанную ниже:

Соединения по изобретению описаны в Примерах. Каждое из соединений из Примеров представляет собой другой аспект настоящего изобретения. В другом аспекте настоящего изобретения предложено каждое индивидуальное соединение из Примера или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, когда индивидуальное соединение из Примера представляет собой соль соединения формулы (I), в изобретении дополнительно предложено каждое родительское соединение формулы (I) или его другая фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой:

6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (Пример 54);

6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-2,4-диоксо-1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил]-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (Пример 79);

6-фтор-N-{цис-4-[6-фтор-1-(4'-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}бифенил-3-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил]циклогексил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (Пример 96);

6-фтор-3-(цис-4-{[(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)-1-[4'-гидрокси-2'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (Пример 246); или

N-{цис-4-[6-фтор-1-{4'-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бифенил-3-ил}-2,4-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-3(2Н)-ил]циклогексил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид (Пример 308);

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой:

его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой:

его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже, путем адаптации способов, известных в данной области техники или путем использования или адаптации препаративных способов, описанных в Примерах.

В изобретении раскрыт способ получения соединения формулы (I), где R² представляет собой NHC(O)R³, включающий удаление защитной группы Boc из соединения формулы (II):

где R¹, G¹, Е, A, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), (например, с кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота) и взаимодействие образованного таким образом продукта с соединением формулы (IIIa, IIIb или IIIc):

где R³ является таким, как определено для формулы (I), и LG представляет собой уходящую группу. Способ с формулой (IIIa) (для которой LG представляет собой, например, галоген) осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N-метилпирролидинон. Способ с формулой (IIIb), возможно, осуществляют в присутствии основания и/или агента сочетания, такого как HATU, НОАТ, НОВТ или DIEA. (Когда используют агент сочетания, тогда LG представляет собой ОН, а когда не используют агент сочетания, тогда LG представляет собой, например, галоген.) Способ восстановительного аминирования с формулой (IIIс) осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, например, с использованием триацетоксиборогидрида натрия и каталитической уксусной кислоты.

Соединение формулы (II), где R¹, G¹, Е, A, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), и где R² представляет собой NHC(O)R³, может быть получено путем конденсации соединения формулы (IV):

где R¹, G¹, Е, А, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), с подходящим карбонилирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол или этилхлорформиат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Способ осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединение формулы (IV), где R¹, G¹, Е, А, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V):

где R¹, G¹, Е и А являются такими, как определено для формулы (I), с амином формулы (VI)

где Y и W являются такими, как определено для формулы (I). Способ осуществляют при подходящей температуре, обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Способ, возможно, осуществляют в присутствии основания и реагента сочетания, такого как HATU, НОАТ, НОВТ или DIEA.

Соединение формулы (V), где R¹, G¹, Е и А являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII):

где G¹, Е и А являются такими, как определено для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, с анилином (VIII):

,

где R¹ является таким, как определено для формулы (I). Способ осуществляют при подходящей температуре, обычно от 50°С до температуры кипения растворителя, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Способ, возможно, осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Соединение по изобретению также может быть получено с использованием препаративных способов, показанных на схемах ниже, где R' представляет собой заместитель на фенильной группе R¹:

Препаративные примеры различных промежуточных соединений описаны в литературе или могут быть получены путем рутинной адаптации способов, описанных в литературе.

В вышеописанных способах может быть желательно или необходимо защитить кислотную группу или гидроксигруппу, или другие потенциально реакционноспособные группы. Подходящие защитные группы и подробности способов добавления и удаления таких групп можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition (1999) by Greene and Wuts.

В настоящем изобретеним раскрыты способы получения соединений формулы (I).

В настоящем изобретении раскрыты промежуточные соединения, полезные в получении соединений по изобретению, например промежуточное соединение формулы (II):

или формулы (IV):

или формулы (V):

или

или

где R¹, R², G¹, E, A, Y и W являются такими, как определено для формулы (I), и R' представляет собой заместитель на фенильной группе R¹.

Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности рецептора PDE4, и могут быть использованы в лечении воспалительных заболеваний, астмы или COPD.

Примеры болезненных состояний, которые можно лечить соединением по изобретению, представляют собой:

1. Дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включающие астму, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физическим напряжением, индуцированную лекарствами (включая аспирин- и NSAID-индуцированную) и индуцированную пылью астму, как перемежающуюся, так и хроническую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; легкое фермера и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложняющие фиброз противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения при трансплантации легкого; васкулярные и тромботические расстройства легочной сосудистой системы и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включающую лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включающий медикаментозный и вазомоторный ринит; хронический и сезонный аллергический ринит, включающий нервный ринит (сенную лихорадку); полипоз носа; острую вирусную инфекцию, включающую насморк, и инфекцию вследствие респираторно-синцитиального вируса, гриппа, коронавируса (включая SARS) или аденовируса; или эозинофильный эзофагит;

2. Кости и суставы: поражения кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит, и боль в нижней части спины и шее; остеопороз; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включающие анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и костные расстройства, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический кристалл-индуцированный синовит, включающий уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, синовиальной сумки, связанное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченную склеродерму; системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включающие дерматомиозит и полимиозит; ревматическую полимиалгию; ювенильный артрит, включающий идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения независимо от распределения суставов и ассоциированных синдромов, и ревматическую атаку и ее системные осложнения; васкулиты, включающие гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросс, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэлса (Muckle-Wells) и семейную ирландскую лихорадку, болезнь Кикуши; индуцированные лекарствами артралгии, тендиниты и миопатии;

3. Боль и ремоделирование соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах вследствие травмы [например, спортивной травмы] или заболевания: артриты (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевание, ремодулирующее кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродерму, смешанное расстройство соединительной ткани, спондилоартропатии или периодонтальное заболевание (такое как периодонтит);

4. Кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себоррейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофирующий лишай, гангренозную пиодермию, саркоид кожи, дискоидную красную волчанку, пемфигус, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, подкожные эозинофилии, гнездную алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, мультиформную (экссудативную) эритему; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные лекарствами расстройства, включающие локальные лекарственные сыпи;

5. Глаза: блефарит; конъюнктивит, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, воздействующие на сетчатку; офтальмит, включающий симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включающие вирусную, грибковую и бактериальную;

6. Желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включающий язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; целиакию, синдром раздраженного кишечника и пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);

7. Абдоминальные: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;

8. Мочеполовые: нефрит, включающий интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включающий острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильнуюй дисфункцию (как у мужчин, так и у женщин);

9. Отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после трансфузии крови; или хроническую болезнь "трансплантат против хозяина";

10. ЦНС: болезнь Альцгеймера и другие демонтирующие расстройства, включающие CJD (болезнь Крейтцфельда-Якоба) и nvCJD (новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артерит; тяжелую миастению; острую и хроническую боль (острую, периодическую или постоянную, независимо от центрального или периферического происхождения), включающую висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие рака и опухолевой инвазии, невропатические болевые синдромы, включающие диабетическую, постгерпетическую и ВИЧ-ассоциированную невропатии; нейросаркоидоз; осложнения в центральной и периферической нервной системе при злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессах;

11. Другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включающие зоб Хасимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-IgE синдром, антифосфолипидный синдром;

12. Другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

13. Сердечно-сосудистые: атеросклероз, воздействующий на коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включающие миаокардиальный саркоид; ишемические поражения при реперфузии; эндокардит, вальвулит и аортит, включающий инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; расстройства проксимальных и периферических вен, включающие флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;

14. Онкология: лечение обычных видов рака, включающих опухоли и злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, воздействующие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включающие предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов, и паранеопластические синдромы; или

15. Желудочно-кишечный тракт: целиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, микроскопический колит, неопределенный колит, расстройство раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительную диарею, пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника, например, мигрень, ринит или экзема.

В настоящем изобретении раскрыт способ лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, такого как человек, стр