5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич

5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 5-амино-замещенным пиримидинам, обладающим способностью ингибировать репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), к их получению и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения.

Устойчивость ВИЧ вируса к доступным в настоящее время препаратам против ВИЧ остается основной причиной неуспешного лечения. Такая ситуация привела к разработке и внедрению в лечебную практику комбинированной терапии с использованием двух или более анти-ВИЧ агентов, которые обычно обладают разными профилями активности. Значительный прогресс был сделан при введении в практику HAART терапии (терапии с использованием высоко активных антиретровирусных средств), которая привела к существенному снижению заболеваемости и смертности в группах ВИЧ-пациентов, которые подвергались лечению данными препаратами. Стратегия HAART включает различные сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). Но даже использование такой многокомпонентной терапии не приводит к полному устранению ВИЧ, при этом длительное лечение с использованием таких препаратов зачастую ведет к развитию резистентности к множеству препаратов. Во многих случаях резистентный вирус переносится на вновь инфицированных индивидуумов, что приводит к ограничению возможностей лечения даже для пациентов, которые еще не использовали какие-либо препараты.

Таким образом, имеется насущная потребность в новых сочетаниях активных ингредиентов, которые были бы эффективны против ВИЧ. Необходимы новые типы анти-ВИЧ агентов, различающихся по химической структуре и профилю активности, которые смогли бы представить новые типы комбинированной терапии. В этой связи, обнаружение таких активных ингредиентов является чрезвычайно желательной целью всех исследований в этой области.

Настоящее изобретение относится к новому ряду пиримидиновых производных, обладающих свойствами по ингибированию репликации ВИЧ. В WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 описываются некоторые замещенные аминопиримидины, обладающие способностью к ингибированию репликации ВИЧ.

Соединения согласно настоящему изобретению отличаются от уже известных в данной области соединений по своей структуре, а также по фармакологическому профилю. Было обнаружено, что введение некоторых заместителей в 5-ое положение специфически замещенных пиримидинов приводит к образованию соединений, которые не только характеризуются нужным действием с точки зрения их способности ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также обладают усиленной способностью ингибировать репликацию мутантных штаммов, в частности штаммов, которые стали резистентными к одному или нескольким известным NNRTI препаратам, где указанные штаммы рассматриваются как штаммы ВИЧ, резистентные к одному или нескольким лекарственным средствам.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

их стереохимическим изомерным формам, их фармацевтически аддитивным солям, их фармацевтически приемлемым гидратам или сольватам, а также их N-оксидам, где

каждый R¹ независимо обозначает водород; арил; формил; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкил; C_1-6алкилоксикарбонил;

R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород; гидрокси; галоген; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; -C(=О)R¹⁰; C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, циано или -C(=О)R¹⁰; C_2-6алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано или -C(=О)R¹⁰; C_2-6алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано или -C(=О)R¹⁰;

R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидроксигруппу; галоген; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; формил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; -C(=О)R¹⁰; -S(=О)_rR¹⁰; -NH-S(=О)_rR¹⁰; -NHC(=О)H; -C(=О)NHNH₂; -NHC(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-12алкил, необязательно замещенный галогеном, циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het или C_1-6алкилокси; C_2-12алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het или C_1-6алкилокси; C_2-12алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het или C_1-6алкилокси;

R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидроксигруппы, C_1-6алкилокси, циано, амино, моно- и ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбонилом, C_1-6алкилоксикарбонила, арилС_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила; или R⁵ обозначает C_1-6алкил, замещенный двумя C_1-6алкилокси радикалами;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперазинил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбонилом;

каждый R¹⁰ независимо обозначает C_1-6алкил, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино или полигалоген-C_1-6алкил;

X обозначает -NR¹-, -О-, -C(=О)-, -CH₂-, -CHOH-, -S-, -S(=О)r-;

каждый Y независимо обозначает -NR¹-, -О-, -C(=О)-, -S-, -S(=О)r-;

каждый r независимо равен 1 или 2;

каждый Het независимо обозначает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил; где каждый радикал может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, галогена, гидрокси, циано, C_1-6алкилокси, C_2-12алкенила, замещенного галогеном, гидроксигруппой или цианогруппой;

каждый арил независимо обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикрабонила, аминосульфонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, фенила, Het и -Y-Het.

В контексте настоящего описания C_1-4алкил, применительно к группе или к части группы, обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, т-бутил; C_1-6алкил, применительно к группе или к части группы, обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для C_1-4алкила, а также 1-пентил, 2-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.; C_1-2алкил обозначает метил или этил; C_3-7циклоалкил обозначает в целом циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительными среди C_1-6алкилов являются C_1-4алкил или C_1-2алкил. Предпочтительными среди C_3-7циклоалкилов являются циклопентил и циклогексил.

Термин «C_2-6алкенил», применительно к группе или к части группы, обозначает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь, а также содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-метил-1-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-пентенил, 1,2-диметил-1-бутенил и т.п. Предпочтительными являются C_2-6алкенилы, содержащие одну двойную связь. Среди C_2-6алкенильных радикалов представляют интерес C_2-4алкильные радикалы. Термин «C_3-6алкенил» обозначает то же, что и C_2-6алкенил, но ограничивается ненасыщенными углеводородными радикалами, содержащими от 3 до 6 атомов углерода. В тех случаях, когда C_3-6алкенил соединен с гетероатомом, атом углерода, связанный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным. Термин «C_2-12алкенил» обозначает то же, что и C_2-6алкенил, но содержит от 2 до 12 атомов углерода и включает C_2-6алкенильные радикалы и их высшие гомологи, такие как 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-метил-1-гексенил, 1,2-диметил-1-пентенил, 2-метил-1-гексенил, 2-этил-2-пентенил, 3-пропил-2-гексенил, 1-октенил, 2-октенил, 1-ноненил, 1-деценил, 1-ундеценил, 1-додеценил и т.п. Предпочтительными C_2-12алкенилами являются C_2-6алкенильные радикалы.

Термин «C_2-6алкинил», применительно к группе или к части группы, обозначает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну тройную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2-метил-2-бутинил, 2-метил-2-пентинил и т.п. Предпочтительными C_2-6алкинилами являются C_2-6алкинилы, содержащие одну тройную связь. Среди C_2-6алкинильных радикалов представляют интерес C_2-4алкильные радикалы. Термин «C_3-6алкинил» обозначает то же, что и C_2-6алкинил, но ограничен ненасыщенными углеводородными радикалами, содержащими от 3 до 6 атомов углерода. В тех случаях, когда C_3-6алкинил соединен с гетероатомом, атом углерода, связанный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным. Термин «C_2-12алкинил» обозначает C_2-6алкинил, который содержит от 2 до 12 атомов углерода и включает C_2-6алкинильные радикалы и их высшие гомологи, такие как 1-гептинил, 2-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 1-нонинил, 1-децинил, 1-ундецинил, 1-додецинил и т.п. Предпочтительными C_2-12алкинилами являются C_2-6алкинильные радикалы.

В приведенном выше описании группа (=О) образует карбонильный фрагмент в случае присоединения к атому углерода, сульфоксидный фрагмент в случае присоединения к атому серы, и сульфонильный фрагмент в случае, когда две указанных группы присоединены к атому серы.

Термины «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относятся к группе -COOH.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «полигалогенС_1-6алкил», применительно к группе или к части группы, например, в случае полигалогенС_1-6алкокси, обозначает моно- или полигалоген-замещенный C_1-6алкил, в частности, C_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, такой как метил или этил, содержащий один или несколько атомов фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Данное определение также относится к перфторС_1-6алкильным группам, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами фтора, например, как в случае пентафторэтила. В тех случаях, когда более, чем один атом галогена присоединяется к алкильной группе в контексте полигалогенС_1-6алкила, указанные атомы галогена могут быть одинаковыми или могут различаться.

Любой из гетероциклов, охватываемый определением Het, обозначает любой изомер, так что, например, оксадиазол может представлять собой 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или 1,2,3-оксадиазол; аналогично, в случае тиадиазола указанное соединение может представлять собой 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол или 1,2,3-тиадиазол; аналогично, имидазол может представлять собой 1H-имидазол или 3H-имидазол.

Рассматриваемый радикал, как в определении соединения формулы (I), так и в случае определения любой из подгрупп, описывается приведенным выше определением соединения формулы (I) или более ограниченными определениями, приведенными ниже.

Следует отметить, что в используемых определениях положение радикала на любом фрагменте может быть любым, главное, чтобы полученное соединение было химически стабильным. Например, определение пиридина охватывает 2-пиридин, 3-пиридин и 4-пиридин; определение пентила включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

В том числе, когда какая-либо из переменных (например, атом галогена, C_1-6алкил, арил, Het и т.п.) в любом из фрагментов встречается более, чем один раз, каждое определение рассматривается как независимое.

Любые ограниченные определения описываемых радикалов применимы к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или указанной в настоящем описании.

Линии, проведенные от заместителей внутрь кольцевой системы, указывают, что такая связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.

Термин «соединения формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно настоящему изобретению» и т.п., обозначает также любые N-оксидные формы соединений формулы (I), которые являются соединениями формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до соответствующей N-оксидной формы.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть легко получены с использованием соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлороводородные или бромоводородные кислоты, серная кислота, гемисерная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные кислоты; или с использованием органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, аспарагиновая кислота, додецилсерная кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, никотиновая кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота и аналогичные кислоты. И, наоборот, указанные аддитивные солевые формы могут быть превращены путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые аддитивные соли металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п.; соли, полученные с использованием органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре бутиламиновых изомера, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли, образованные с использованием аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, солевая форма может быть превращена путем кислотной обработки в форму свободной кислоты.

Настоящее изобретение также относится к гидратам и формам добавления растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примеры таких форм включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Вполне очевидно, что некоторые соединения формулы (I) и их аддитивные соли могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимических изомерных форм. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Термин «стереохимически изомерные формы» в контексте приведенного описания обозначает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их аддитивные соли. Если особо не указано иное, химическое обозначение соединений охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные формы содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их соли или сольваты, по существу свободные, то есть ассоциированные с наличием менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности, менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, в том случае, когда соединение формулы (I) описано, например, как (E)-форма, это означает, что соединение по существу не содержит (Z) изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.

Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E (entgegen) или Z (zusammen) стереохимическую конфигурацию по указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалистам в данной области.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в виде своей таутомерной формы. Хотя такие формы явно не указаны в приведенных выше формулах, они, тем не менее, включаются в область настоящего описания.

Настоящее изобретение также относится к любым изотопам атомов, присутствующих в соединениях согласно настоящему изобретению. Так, например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают C-13 и C-14 атомы.

В тексте приведенного описания термин «соединения формулы (I)», «рассматриваемые соединения», «соединения согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины и, аналогично, термины «подгруппы соединений формулы (I)», «подгруппы рассматриваемых соединений», «подгруппы соединений согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины включают соединения общей формулы (I) или подгруппы соединений общей формулы (I), а также их соли и стереоизомеры.

Указанные в тексте всего описания заместители могут быть независимо выбраны из перечня определений, приведенного, в частности, применительно для R⁸ и R⁹, и любые возможные сочетания включают те из них, которые являются химически возможными или которые ведут к получению молекул с такой химической стабильностью, которая позволяет проводить их обработку в рамках стандартных фармацевтических процедур.

Вариант А осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любые подгруппы соединения формулы (I), где R¹ обозначает водород.

Вариант B осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), как и в варианте А, где

(a) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; гидрокси; галоген; C_1-6алкил; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; -C(=О)R¹⁰;

(b) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; гидрокси; галоген; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- и ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; -C(=О)R¹⁰;

(c) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; гидрокси; галоген; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил;

(d) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; галоген; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; циано;

(e) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; галоген; C_1-6алкил; циано;

(f) R² и R³ обозначают атом водорода и R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; галоген; циано.

Вариант С настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), как и в случае вариантов А или В, где

(a) R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидрокси; галоген; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; формил; циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; C(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-12алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, амино, моно- и ди-(C_1-6алкил)амино; -C(=О)R¹⁰, Het; C_2-12алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- и ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)R¹⁰; Het; C_2-12алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; -C(=О)R¹⁰, Het;

(b) R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидрокси; атом галогена; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; формил, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; -C(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-12алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)R¹⁰, Het; C_2-12алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het; C_2-12алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het независимо выбирают, в частности, из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, C_1-6алкилом, циано, карбоксилом, -C(=О)-R¹⁰;

(c) R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидрокси; галоген; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; -C(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-6алкил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; C₂-₆алкенил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; C_2-6алкинил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het независимо выбирают, в частности, из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, C_1-6алкилом, циано, карбоксилом, -C(=О)-R¹⁰;

(d) R⁴ и R⁹ независимо обозначают галоген; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано -C(=О)-R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-6алкил, необязательно замещенный циано, -C(=O)-R¹⁰, Het; C_2-12алкенил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het независимо выбирают, в частности, из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, C_1-6алкилом, циано, карбоксилом, -C(=О)-R¹⁰;

(e) R⁴ и R⁹ независимо обозначают циано; -C(=О)R¹⁰; Het; C_1-6алкил, необязательно замещенный циано, C(=О)-R¹⁰, Het; C_2-6алкенил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het, в частности, независимо обозначает тиенил или фуранил, каждый из которых может быть необязательно замещен циано, -C(=О)-R¹⁰;

(f) R⁴ и R⁹ независимо обозначают циано; C_1-6алкил, замещенный циано; C_2-6алкенил, замещенный циано.

Вариант D осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как соединения, относящиеся в вариантам A, B или C, где

(a) R⁵ обозначает C_3-7циаклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, амино, моно- и ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиеразинила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, C_1-6алкилоксикарбонила, арилС_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C_1-6алкилом;

(b) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперазинил, замещенный C_1-6алкилом;

(c) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, C_1-6алкилоксикарбонила;

R⁶ обозначает водород;

(d) R⁵ обозначает C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из циано, Het;

где в пунктах (a), (b), (c) или (d) арил и Het соответствуют определениям, данным для соединений формулы (I) или (I'), или применительно к подгруппам этих соединений; или где в пунктах (a), (b), (c) или (d) арил обозначает фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, C_1-6алкилокси, галогеном, аминосульфонилом, диС_1-6алкиламино; и/или Het обозначает пиридил, тиенил, фуранил, каждый их которых необязательно замещен C_1-6алкилом; или где в пунктах (a), (b), (c) или (d) Het предпочтительно обозначает пиридил; или где в пунктах (a), (b), (c) или (d) C_3-7циаклоалкил обозначает циклопоропил.

Вариант E осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C или D, где каждый арил независимо соответствует определению согласно настоящему описанию или где, в частности, каждый арил независимо может представлять собой фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, амино, моно- или ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилокси, аминосульфонилом, Het, где последний из радикалов чаще представляет собой тиадиазолил.

Вариант F осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D или Е, где каждый Het независимо соответствует определению согласно настоящему описанию или где, в частности, каждый Het независимо может представлять собой пиридил, тиенил, тиазолил, фуранил, каждый из которых может быть необязательно замещен C_1-6алкилом; или где, в особенности, каждый Het независимо может представлять собой пиридил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, тиенилом, тиазолилом, фуранилом, необязательно замещенными C_1-6алкилом.

Вариант G осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E или F, где каждый R¹⁰ независимо обозначает C_1-6алкил, амино, моно- или ди (C_1-6алкил)амино.

Вариант H осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F или G, где

X обозначает -NR¹-, -О-, -S-, -S(=О)r-;

X обозначает NR₁-, -O-;

X обозначает NR₁-;

X обозначает -NH-.

Вариант I осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G и H, где каждый Y независимо обозначает -NR¹-, -О-, -S-, -S(=О)_r; или где каждый Y независимо обозначает -NR¹-.

Вариант J осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G, H и I, где каждый r независимо равен 2.

Вариант K осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G, H, I и J, где каждый Het независимо обозначает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, галогена, гидрокси, циано, C_1-6алкилокси, C_2-12алкенила, замещенного галогеном, гидрокси или цианогруппой.

Вариант L осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и K, где каждый арил независимо обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из радикалов, указанных выше или, в частности, из следующих радикалов:

(a) галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, аминосульфонила, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, фенила, Het и -Y-Het; или из

(b) галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, циано, полигалогенС_1-6алкила, аминокарбонила.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы:

их фармацевтически приемлемым аддитивным солям или их стереохимически изомерным формам, где X, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены выше.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R⁹ в соединении формулы (I) или (I') или в любой их подгруппе обозначает -CH₂-CH₂-CN, -CH≡CH-CN или -C=C-CN. Особый интерес представляют такие соединения, в которых R⁹ обозначают (E)-изомер -CH=CH-CN.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) или (I') или к любой их подгруппе, где применяется одно или несколько из указанных выше ограничений:

(i) каждый R¹ независимо обозначает атом водорода, арил, формил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил;

(ii) R⁴ обозначает гидрокси, галоген, C_1-6алкил, карбоксил, циано, -C(=О)R¹⁰, нитро, амино, моно- или ди (C_1-6алкил)амино, полигалогенметил;

(iii) X обозначает -NR¹-,-О-,-S-,-S(=О)_r-;

(iv) R⁷ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(v) R⁸ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(vi) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, диС_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются как заместители, образуют морфолинил; пиперазинил, замещенный C_1-6алкилом;

(vii) R⁶ обозначает атом водорода или C_1-6алкил; или, в частности, R⁶ обозначает атом водорода;

(viii) каждый арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или (I') или к любой их подгруппе, где применимо одно или несколько из следующих ограничений:

(i) R⁹ обозначает -CH₂-CH₂-CN или -CH=CH-CN; или, в частности, где R⁹ обозначает -CH=CH-CN;

(ii) R¹ обозначает атом водорода, формил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил;

(ii-a) R¹ обозначает атом водорода, C_1-6алкил;

(ii-b) R¹ обозначает атом водорода, метил;

(ii-c) R¹ обозначает атом водорода;

(iii) R⁴ обозначает циано, аминокарбонил; или где (iii-a) R² обозначает циано;

(iv) X обозначает -NR¹-, -О-;

(iv-a) X обозначает -NR¹-,

(iv-b) X обозначает -NH-,-N(C_1-4алкил)-, -О-;

(iv-c) X обозначает -NH-;

(v) R⁷ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(v-a) R⁷ обозначает H, C_1-4алкил, галоген;

(v-b) R⁷ обозначает C_1-4алкил;

(vi) R⁸ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(vi-a) R⁸ обозначает H, C_1-4алкил, галоген;

(vi-b) R⁸ обозначает C_1-4алкил;

(vii) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, диС_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-4алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает атом водорода или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются как заместители, образуют морфолинил; пиперазинил, замещенный C_1-6алкилом;

(viii) R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил, или, в частности, R⁶ обозначает атом водорода.

Еще другие подгруппы соединений формулы (I) или (I') обозначают такие соединения формулы (I) или (I'), или любые их подгруппы, где

(a) R¹⁰ обозначает атом водорода, C_1-4алкил; или где (b) R¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-2алкил.

Другие подгруппы соединений формулы (I) обозначают такие соединения формулы (I) или (I') или любую их подгруппу, где

(a) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила;

(b) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила;

(c) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, циано, нитро, трифторметила;

(d) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано нитро, тритформетила.

Особый интерес представляют соединения №№ 9, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 23, 33, 37, 45, 46, 47, 49, 53, 54 и, в особенности, соединения №№ 15 и 46, перечисленные в таблицах, приведенных в эксперимент