Содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него

Содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к адгезивному препарату, содержащему донепезил, и его упаковке.

Уровень техники

Донепезил является основным лекарственным средством, которое обладает ингибирующим действием в отношении холинэстеразы и используется для лечения болезни Альцгеймера. Большинство страдающих болезнью Альцгеймера пациентов являются пожилыми людьми, и во многих случаях пожилые пациенты испытывают трудности с глотанием лекарственных препаратов, предназначенных для перорального приема. Кроме того, также существует много случаев, когда пациентам, у которых прогрессирует болезнь Альцгеймера, трудно брать лекарственные препараты, предназначенные для перорального приема. В таких случаях целесообразно использовать чрескожное, парентеральное введение донепезила.

Содержащие донепезил адгезивные препараты, имеющие содержащий донепезил адгезивный слой, нанесенный на основу, раскрыты, например, в выложенной заявке на патент Японии No. H11-315016 (Патентный Документ 1), заявках PCT WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и WO 2006/082728 (Патентный Документ 3) в качестве примеров осуществления такого чрескожного, парентерального введения донепезила.

Однако на основании полученных авторами настоящего изобретения результатов исследований было обнаружено, что при длительном хранении вышеуказанные адгезивные препараты, содержащие донепезил, подвергаются изменению цвета адгезивного слоя (такому как изменение тона, насыщенности или яркости). Даже если такое изменение цвета адгезивного слоя заключается только в незначительном изменении и совершенно не оказывает никакого отрицательного влияния на эффективность адгезивного препарата, оно вызывает у пациентов ощущение низкого качества этого препарата и заставляет их колебаться при принятии решения об его использовании. Более того, известные из уровня техники, содержащие донепезил адгезивные препараты, как описано выше, в свежеизготовленном состоянии обычно на вид имеют цвет от белого до светло-желтого (светло-коричневого), который крайне подвержен изменению цвета адгезивного слоя, которое легко распознается пациентами. Таким образом, несмотря на то что существует потребность в создании технологии по предотвращению изменения цвета адгезивного слоя, содержащего донепезил, с течением времени, его механизм до сих пор не изучен надлежащим образом.

С другой стороны, в области техники адгезивных препаратов известно, что при длительном хранении происходит изменение цвета адгезивного слоя, и известны технологии по его предотвращению, такие как те, которые раскрыты в патенте Японии No. 3124069 (Патентный Документ 4), выложенной заявке на патент Японии No. H11-047233 (Патентный Документ 5), японском переводе заявки PCT No. 2006-523637 (Патентный Документ 6) и японском переводе заявки PCT No. 2003-530442 (Патентный Документ 7). Однако в этих публикациях отсутствует любое указание на связанное со временем изменение цвета содержащего донепезил адгезивного препарата, или рекомендация, применимая к содержащему донепезил адгезивному препарату.

В то же время в выложенной заявке на патент Японии No. H3-034923 (Патентный Документ 8) раскрыт адгезивный препарат, содержащий эстрадиол, в котором содержание воды в адгезивном слое препарата предлагается сделать 1,0% по массе или меньше с целью усиления впитывания эстрадиола через кожу и повышения долговременной стабильности. Кроме того, в заявке PCT WO 1998/030210 (Патентный Документ 9) раскрыт адгезивный препарат, содержащий изосорбида нитрат, в котором содержание воды в адгезивной композиции предлагается сделать 0,5% по массе или меньше с целью усиления впитывания изосорбида нитрата через кожу. Однако во всех этих публикациях совершенно отсутствует любое упоминание о связанном со временем изменении цвета содержащего донепезил адгезивного препарата, или рекомендация, применимая к содержащему донепезил адгезивному препарату.

[Патентный Документ 1] Выложенная заявка на патент Японии No. H11-315016

[Патентный Документ 2] заявка PCT WO 2003/032960

[Патентный Документ 3] заявка PCT WO 2006/082728

[Патентный Документ 4] Патент Японии No. 3124069

[Патентный Документ 5] Выложенная заявка на патент Японии No. H11-047233

[Патентный Документ 6] Японский перевод заявки PCT No. 2006-523637

[Патентный Документ 7] Японский перевод заявки PCT No. 2003-530442

[Патентный Документ 8] Выложенная заявка на патент Японии No. H3-034923

[Патентный Документ 9] Заявка PCT WO 1998/030210

Раскрытие изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является создание содержащего донепезил адгезивного препарата, который предотвращает изменение цвета адгезивного слоя с течением времени, и упаковки для него. Кроме того, целью настоящего изобретения является создание содержащего донепезил адгезивного препарата, который обладает улучшенным высвобождением донепезила из адгезивного слоя, и упаковки для него.

Средства для решения проблем

В результате проведения обширных исследований механизма изменения с течением времени цвета адгезивного слоя содержащего донепезил адгезивного препарата авторы настоящего изобретения обнаружили, что в адгезивном препарате, содержащем акриловый адгезив и донепезил, существует статистически значимая корреляция между изменением цвета с течением времени и содержанием воды в адгезивном слое и что изменение с течением времени цвета адгезивного слоя и ухудшение высвобождения донепезила из адгезивного слоя можно предотвратить путем поддержания надлежащего содержания воды в адгезивном слое, посредством чего осуществляется настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение относится к следующим изобретениям (1)-(7):

(1) содержащий донепезил адгезивный препарат, включающий основу и адгезивный слой, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив, в котором содержание воды в адгезивном слое составляет 1000 частей/млн (ppm) или более;

(2) содержащий донепезил адгезивный препарат, описанный выше в (1), в котором содержание воды в адгезивном слое составляет 8000 частей/млн или менее;

(3) содержащий донпезил адгезивный препарат, описанный выше в (1), в котором содержание воды в адгезивном слое составляет 7000 частей/млн или менее;

(4) упаковка, включающая содержащий донепезил адгезивный препарат, имеющий основу и адгезивный слой, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив; и влагонепроницаемый карман, в которой адгезивный препарат помещен во влагонепроницаемый карман и содержание воды в адгезивном слое поддерживается на уровне 1000 частей/млн или более;

(5) упаковка, описанная выше в (4), в которой содержание воды в адгезивном слое поддерживается на уровне 8000 частей/млн или менее;

(6) упаковка, описанная выше в (4), в которой содержание воды в адгезивном слое поддерживается на уровне 7000 частей/млн или менее; и

(7) упаковка, описанная выше в любом из (4)-(6), в которой адгезивный препарат и сиккатив помещены во влагонепроницаемый карман.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к следующим изобретениям (8)-(14):

(8) упаковка, включающая содержащий донепезил адгезивный препарат, имеющий основу и адгезивный слой, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив; и влагонепроницаемый карман, в которой содержащий донепезил адгезивный препарат помещен во влагонепроницаемый карман и содержание воды в адгезивном слое поддерживается на уровне 1000 частей/млн или более;

(9) упаковка, включающая содержащий донепезил адгезивный препарат, имеющий основу и адгезивный слой, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив; и влагонепроницаемый карман; и сиккатив, в котором содержащий донепезил адгезивный препарат и сиккатив помещены во влагонепроницаемый карман и содержание воды в адгезивном слое поддерживается на уровне 1000 частей/млн или более;

(10) упаковка, описанная выше в (8) или (9), в которой содержание воды в адгезивном слое составляет 8000 частей/млн или менее;

(11) упаковка, описанная выше в (8) или (9), в которой содержание воды в адгезивном слое составляет 7000 частей/млн или менее;

(12) способ предотвращения изменения цвета адгезивного слоя с течением времени, включающий: поддержание содержания воды в адгезивном слое содержащего донепезил адгезивного препарата, имеющего адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, на уровне 1000 частей/млн или более;

(13) способ предотвращения ухудшения высвобождения донепезила из адгезивного слоя, включающий: поддержание содержания воды в адгезивном слое содержащего донепезил адгезивного препарата, имеющего адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, на уровне 8000 частей/млн или менее; и

(14) способ предотвращения ухудшения высвобождения донепезила из адгезивного слоя, включающий: поддержание содержания воды в адгезивном слое содержащего донепезил адгезивного препарата, имеющего адгезивный слой, содержащий донепезил и акриловый адгезив, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы, на уровне 7000 частей/млн или менее.

Полезный эффект от реализации изобретения

Так как в соответствии с настоящим изобретением изменение с течением времени цвета адгезивного слоя может быть предотвращено, то может быть получен содержащий донепезил адгезивный препарат, обладающий повышенной долговременной стабильностью и надежностью. Кроме того, в более предпочтительном аспекте высвобождение донепезила из адгезивного слоя является улучшенным, и его ухудшение с течением времени может быть предотвращено. Таким образом, доступность лекарственного средства эффективно повышается, и в результате этого также повышаются качество жизни и экономичность производства.

Описание вариантов осуществления изобретения

Ниже приводится объяснение изобретения с использованием предпочтительных вариантов его осуществления.

В настоящем варианте осуществления изобретения содержащий донепезил адгезивный препарат имеет основу и адгезивный слой, нанесенный, по меньшей мере, на одну сторону основы.

Основа

Несмотря на то что не существует особых ограничений для материала или формы основы, при условии, что она способна прочно удерживать на себе адгезивный слой, материал, который не позволяет донепезилу адгезивного слоя проникать через основу, что приводит к снижению процентного содержания донепезила в препарате (а именно, материал, который является непроницаемым для донепезила), является предпочтительным.

Конкретные примеры основы включают, в качестве неограничивающих примеров, простые пленки, сделанные из таких материалов, как полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (ПЭТ)), нейлон, поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, сополимер этилена и винилацетата, политетрафторэтилен или иономерная смола, металлическую фольгу и многослойные пленки, сформированные из одного или двух или более типов таких простых пленок.

Для улучшения сцепления с адгезивным слоем (адгезионных свойств) в качестве основы также могут быть использованы пористая пленка или слоистый материал, состоящий из пористой пленки и другой пленки или металлической фольги. Конкретные примеры пористых пленок включают бумагу, тканый материал, нетканый материал (такой как полиэфирный нетканый материал или полиэтилентерефталатный нетканый материал), простые пленки, сделанные из полиэфира, нейлона, Сарана (название продукта), полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена и винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена с этилакрилатом или политетрафторэтилена, металлическую фольгу или полиэтилентерефталат, и многослойные пленки, сформированные из одного или двух или более типов таких простых пленок, которые были подвергнуты механическому перфорированию. Для обеспечения гибкости основы предпочтительным является использование бумаги, тканого материала, нетканого материала (такого как полиэфирный нетканый материал или полиэтилентерефталатный нетканый материал). В случае использования такой пористой пленки, несмотря на то, что не существует особых ограничений для ее толщины, как правило, эта толщина составляет предпочтительно около 10-500 мкм, и в случае тонких адгезивных препаратов, наподобие пластыря или липкой ленты, эта толщина составляет предпочтительно около 1-200 мкм. Кроме того, в случае использования тканого материала или нетканого материала их плотность составляет предпочтительно от 5 до 30 г/м² для улучшения прочности сцепления.

Общая толщина основы, несмотря на то, что для нее не существует особых ограничений, составляет предпочтительно от 2 до 200 мкм и более предпочтительно от 10 до 50 мкм. Если общая толщина основы составляет менее 2 мкм, снижается удобство ее использования, например пригодность к длительной эксплуатации, тогда как, если общая толщина основы превышает 200 мкм, ухудшаются ее гибкость и способность принимать необходимую форму, что может стать причиной чувства неудобства (ощущения жесткости) при использовании.

Для улучшения сцепления между основой и адгезивным слоем основу предпочтительно изготавливать из многослойной пленки, состоящей из непористой и пористой пленок, полученных из вышеуказанных материалов, и адгезивный слой наносить на сторону, выполненную из пористой пленки.

Адгезивный слой

Адгезивный слой содержит, по меньшей мере, донепезил и акриловый адгезив. Адгезивный слой наносится, по меньшей мере, на одну сторону вышеуказанной основы и также может быть нанесен, например, на обе стороны основы.

Термин донепезил обозначает в настоящем изобретении понятие, которое охватывает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил) метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободная форма), но также его фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры. То есть, содержащийся в адгезивном слое донепезил может быть донепезилом (свободной формой), его фармакологически приемлемой солью или его сложным эфиром. Для усиления впитывания через кожу адгезивный слой предпочтительно содержит донепезил в свободной форме. Кроме того, далее в описании донепезил и донепезила гидрохлорид обобщенно именуются «донепезил», если специально не указано иное.

Несмотря на то что для содержания донепезила в адгезивном слое не существует особых ограничений, предпочтительно, чтобы оно находилось в диапазоне от 1 до 30% по массе и более предпочтительно в диапазоне от 3 до 20% по массе, принимая за основу общую массу адгезивного слоя. Если содержание донепезила составляет менее 1% по массе, то нельзя ожидать высвобождения эффективного для лечения количества донепезила, тогда как, если содержание донепезила превышает 30% по массе, то кроме достижения терапевтическим эффектом своего предела, это может быть также экономически невыгодно.

Под акриловым адгезивом, содержащимся в адгезивном слое, подразумевается такой адгезив, который содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты. Термин «(мет)акриловый» означает в настоящем изобретении как акриловый, так и метакриловый. Акриловый адгезив предпочтительно является сополимером, существенным компонентом которого является мономер, имеющий полярную группу (такую как карбоксильную группу), например (мет)акриловая кислота, и, более предпочтительно, основным компонентом (основной составляющей молекулой) которого является сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты.

С целью облегчения реакции сшивки, улучшения прилипания к коже человека или растворимости лекарственного средства и тому подобного акриловый адгезив предпочтительно является сополимером сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент) и винильного мономера, имеющего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивки (второй мономерный компонент), или сополимером, полученным путем дальнейшей сополимеризации этого полимера с еще одним другим мономером (третий мономерный компонент). Когда сополимер получают таким способом, то адгезионные свойства, растворимость лекарственного средства и тому подобное могут регулироваться в зависимости от типа и соотношения сополимеризуемых мономеров, что делает возможным увеличить количество модификаций получаемого сополимера.

Конкретные примеры сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (например, метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, циклогексильная, гептильная, октильная, 2-этилгексильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная или тридецильная группа). Среди них предпочтительными являются сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (например, бутильная, пентильная, гексильная, циклогексильная, гептильная, октильная, 2-этилгексильная, нонильная, децильная, ундецильная или тридецильная группа). Кроме того, для обеспечения адгезионных свойств при комнатной температуре более предпочтительным является использование мономерного компонента, который понижает температуру стеклования полимера, примеры таких мономерных компонентов включают сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (например, бутильная, пентильная, гексильная, циклогексильная, гептильная, октильная или 2-этилгексильная группа, более предпочтительно бутильная, 2-этилгексильная или циклогексильная группа и особенно предпочтительно 2-этилгексильная группа). Среди них бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат и циклогексилметакрилат являются особенно предпочтительными, тогда как 2-этилгексилакрилат является наиболее предпочтительным. При этом можно использовать как только один тип первого мономерного компонента, так и комбинацию из двух или более типов.

В вышеуказанном винильном мономере, имеющем функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивки (второй мономерный компонент), примеры функциональных групп, способных участвовать в реакции сшивки, включают гидроксильную группу, карбоксильную группу и винильную группу, и среди них гидроксильные группы и карбоксильные группы являются предпочтительными. Конкретные примеры второго мономерного компонента включают сложный гидроксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный гидроксипропиловый эфир (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту. Среди них акриловая кислота, метакриловая кислота, сложный гидроксиэтиловый эфир акриловой кислоты (и особенно сложный 2-гидроксиэтиловый эфир акриловой кислоты) являются предпочтительными с точки зрения пригодности, и акриловая кислота является наиболее предпочтительной. При этом можно использовать как только один тип второго мономерного компонента, так и комбинацию из двух или более типов.

Вышеуказанный другой мономер (третий мономерный компонент) используется главным образом для того, чтобы регулировать когезионную силу адгезивного слоя или чтобы регулировать растворимость и/или высвобождение донепезила. Конкретные примеры этого третьего мономерного компонента включают сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат или винилпропионат, простые виниловые эфиры, такие как простой метилвиниловый эфир или простой этилвиниловый эфир, виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон или N-винилкапролактам, сложные алкоксиэфиры (мет)акриловой кислоты, такие как сложный метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты или сложный тетрагидрофуриловый эфир (мет)акриловой кислоты, содержащие гидроксильную группу мономеры, такие как гидроксипропил(мет)акрилат или α-гидроксиметилакрилат (который не служит сайтом сшивки, поскольку он используется в качестве третьего мономерного компонента), производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид или N-оксиметил(мет)акриламид, сложные аминоалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как сложный аминоэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный диметиламиноэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты или сложный трет-бутиламиноэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложные алкоксиалкиленгликоевые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как сложный метоксиэтиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный метоксидиэтиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный метоксиполиэтиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты или сложный метоксиполипропиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты, (мет)акрилонитрилы, мономеры, содержащие сульфокислоту, такие как стиролсульфокислота, аллилсульфокислота, сульфопропил(мет)акрилат, акрилоил-оксинафталин-сулфокислота или акриламид-метилсульфокислота, и мономеры, содержащие винильную группу, такие как винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол или винилморфолин. Среди них сложные виниловые эфиры и виниламиды являются предпочтительными, в частности винилацетат является предпочтительным сложным виниловым эфиром, и N-винил-2-пирролидон является предпочтительным виниламидом. При этом можно использовать как только один тип третьего мономерного компонента, так и комбинацию из двух или более типов.

Среди перечисленного акриловый адгезив предпочтительно является сополимером сложного 2-этилгексилового эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимером сложного 2-этилгексилового эфира акриловой кислоты, сложного 2-гидроксиэтилового эфира акриловой кислоты и винилацетата или сополимером сложного 2-этилгексилового эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и более предпочтительно он является сополимером сложного 2-этилгексилового эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В случае, когда акриловый адгезив является сополимером сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивки (второго мономерного компонента), массовое отношение сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) к винильному мономеру, имеющему функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивки (второму мономерному компоненту), составляет предпочтительно 99-85:1-15 и более предпочтительно 99-90:1-10.

Кроме того, в случае, когда акриловый адгезив является сополимером сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивки (второго мономерного компонента), и еще одного другого мономера (третьего мономерного компонента), массовое отношение сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) к винильному мономеру, имеющему функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивки (второму мономерному компоненту), и к еще одному другому мономеру (третьему мономерному компоненту) составляет предпочтительно 40-94:1-15:5-50 и более предпочтительно 50-89:1-10:10-40.

Обычно температура стеклования акрилового адгезива, несмотря на то, что она меняется в зависимости от химического состава полимера, составляет предпочтительно от -100 до -10°С и предпочтительно от -90 до -20°С с точки зрения адгезионных свойств адгезивного препарата.

Несмотря на то что для содержания акрилового адгезива в адгезивном слое не существует особых ограничений, предпочтительно оно находится в диапазоне от 10 до 90% по массе, более предпочтительно в диапазоне от 20 до 80% по массе и еще более предпочтительно в диапазоне от 30 до 70% по массе, принимая за основу общую массу адгезивного слоя.

Акриловый адгезив может быть получен с использованием подходящих известных стандартных приемов в соответствии с обычными способами. Несмотря на то что не существует особых ограничений для способа, применяемого для полимеризации акрилового адгезива, пример способа полимеризации состоит из добавления инициатора полимеризации (такого как пероксид бензоила или азобисизобутиронитрил) к каждому из вышеуказанных мономеров в растворителе (таком как этилацетат) и последующего обеспечения протекания реакции в течение 5-48 часов при 50-70°С.

Кроме вышеуказанного акрилового адгезива, адгезивный слой может также содержать другие адгезивы. Примеры других адгезивов включают, в качестве неограничивающих примеров, адгезивы на основе каучука, такие как силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиенстирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блоксополимерный каучук или стирол-бутадиен-стирольный блоксополимерный каучук, силиконовые адгезивы и адгезивы на основе виниловых полимеров, такие как поливиниловый спирт, простые поливинилалкиловые эфиры или поливинилацетат. Предпочтительные примеры адгезивов на основе каучука включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольный блоксополимер (такой как стирол-бутадиен-стирольный блоксополимер (СБС) или стирол-изопрен-стирольный блоксополимер (СИС)). Можно использовать как только один тип этого другого адгезива, так и комбинацию из двух или более типов.

Для создания ощущения мягкости при использовании и уменьшения боли и раздражения кожи, возникающих при отделении препарата от кожи из-за действия силы адгезии, адгезивный слой также может содержать жидкий компонент. Жидкий компонент может быть включен для улучшения впитывания донепезила через кожу и повышения его стабильности при хранении или для повышения растворимости донепезила в адгезиве. Несмотря на то что не существует особых ограничений для жидкого компонента, при условии, что при комнатной температуре он представляет собой жидкость, он предпочтительно обладает пластифицирующим действием и совместим с вышеуказанным адгезивным полимером, входящим в состав адгезива.

Жидкий компонент является предпочтительно органическим жидким компонентом с точки зрения совместимости с адгезивным слоем. Конкретные примеры органического жидкого компонента включают сложные алкиловые эфиры жирных кислот (такие как сложные эфиры низших первичных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода), насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) или лауриновая кислота (С12)), гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или полипропиленгликоль, масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален или ланолин, органические растворители, такие как этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсулфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит или олеиловый спирт, жидкие поверхностно-активные вещества, пластификаторы, такие как диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты или диэтилсебацинат, и углеводороды, такие как жидкий парафин. Кроме того, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (те, которые остаются жидкими при комнатной температуре), изотридециловый миристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Среди них сложные алкиловые эфиры жирных кислот, насыщенные жирные кислоты, углеводороды и органические растворители являются предпочтительными с точки зрения стабильности препарата и тому подобного, при этом сложные алкиловые эфиры жирных кислот являются более предпочтительными. Можно использовать как только один тип этого органического жидкого компонента, так и комбинацию из двух или более типов.

С точки зрения совместимости с адгезивным слоем и тому подобного органический жидкий компонент является предпочтительно сложным алкиловым эфиром жирной кислоты и более предпочтительно сложным эфиром низшего первичного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. В настоящем изобретении насыщенная или ненасыщенная жирная кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, является предпочтительно насыщенной жирной кислотой, и низший первичный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть линейным или разветвленным. Предпочтительные примеры жирных кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода, включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14) и пальмитиновую кислоту (С16), тогда как предпочтительные примеры низших первичных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт. Особенно предпочтительные примеры сложных алкиловых эфиров жирных кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат.

Кроме того, в случае использования сложного алкилового эфира жирной кислоты, для улучшения впитывания донепезила через кожу жирная кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации со сложным алкиловым эфиром жирной кислоты.

Несмотря на то что для содержания жидкого компонента в адгезивном слое не существует особых ограничений, предпочтительно оно составляет от 10 до 80% по массе, более предпочтительно от 20 до 70% по массе и еще более предпочтительно от 30 до 60% по массе, принимая за основу общую массу адгезивного слоя. Если входящее в состав препарата количество жидкого компонента составляет менее 10% по массе, то удовлетворительное ощущение мягкости не может быть достигнуто из-за недостаточной пластификации адгезивного слоя, вследствие чего не достигается соответствующий эффект уменьшения раздражения кожи, и наоборот если входящее в состав препарата количество жидкого компонента превышает 80% по массе, то когезионная сила адгезивного слоя не может удержать в адгезивном слое жидкий компонент, что является причиной появления цветовых дефектов на поверхности адгезивного слоя, а также является причиной того, что сила адгезии становится чрезмерно слабой, вследствие чего увеличивается вероятность отклеивания препарата от поверхности кожи во время использования.

Адгезивный слой также может содержать хлорид металла. В результате содержания в адгезивном слое хлорида металла происходит уменьшение ослабления когезионной силы адгезивного слоя, когда адгезивный препарат прикреплен к коже человека, а также уменьшается вероятность когезионного разрушения при отклеивании препарата.

Конкретные примеры хлорида металла включают, в качестве неограничивающих примеров, хлориды щелочных металлов, такие как хлориды натрия или калия, хлориды щелочноземельных металлов, такие как хлориды кальция, магния или алюминия, хлорид олова и хлорид железа. С точки зрения наилучшей безопасности и способности предотвращать ослабление когезионной силы адгезивного слоя хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид олова и хлорид железа являются предпочтительными, хлорид натрия и хлорид кальция являются более предпочтительными и хлорид натрия является особенно предпочтительным. Можно использовать как только один из этих типов хлорида металла, так и комбинацию из двух или более типов.

Несмотря на то что для содержания хлорида металла в адгезивном слое не существует особых ограничений, предпочтительно, чтобы оно находилось в диапазоне от 0,1 до 20% по массе, более предпочтительно от 0,5 до 15% по массе и наиболее предпочтительно от 1 до 10% по массе, принимая за основу общую массу адгезивного слоя. Если входящее в состав препарата количество хлорида металла составляет менее 0,1% по массе, то эффект предотвращения ослабления когезионной силы адгезивного слоя может быть недостаточным, и наоборот, если входящее в состав препарата количество хлорида металла превышает 20% по массе, то, хотя эффект предотвращения достигается, хлорид металла не может быть равномерно распределен в адгезиве (адгезивном полимере), что является причиной плохого внешнего вида препарата.

Хлорид металла может быть образован в процессе формирования адгезивного слоя путем нейтрализации донепезила гидрохлорида содержащим металл неорганическим основанием, при смешивании их в растворителе и дальнейшем перемешивании. В результате раствор лекарственного средства, содержащий хлорид металла, может быть получен без добавления хлорида металла, и при использовании такого раствора лекарственного средства, содержащего хлорид металла, обеспечивается присутствие хлорида металла вместе с донепезилом в готовом адгезивном слое. Примеры таких содержащих металл неорганических оснований включают, в качестве неограничивающих примеров, неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия. С точки зрения уменьшения вероятности образования побочных продуктов гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов являются предпочтительными, гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния являются более предпочтительными, и гидроксид натрия является особенно предпочтительным. Кроме того, после образования хлорида металла путем нейтрализации донепезила гидрохлорида содержащим металл неорганическим основанием хлорид металла может быть дополнительно добавлен в получившийся в итоге раствор, содержащий лекарственное средство (донепезил).

Адгезивный слой при необходимости также может содержать сшивающий агент. Конкретные примеры сшивающих агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, пероксиды (такие как пероксид бензоила), оксиды металлов (такие как алюмометасиликат магния), полифункциональные изоцианатные соединения, металлорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, двойная глициновокислая соль цинка и аммония или соединения титана), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия или втор-бутрират алюминия) и металло-хелатные соединения (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат)титана, тетраоктиленгликоль титанат, изопропилат алюминия, диизопропилат этилацетоацетата алюминия, трис(этилацетоацетат)алюминия или трис(ацетилацетонат)алюминия). Среди них пероксиды, оксиды металлов, металлорганические соединения, алкоголяты металлов и металло-хелатные соединения являются предпочтительными с точки зрения способности эффективно образовывать сшивки в присутствии донепезила, тогда как алкоголяты металлов и металло-хелатные соединения являются более предпочтительными. С точки зрения облегчения получения сшитых структур, имеющих подходящую плотность сшивки, металло-хелатные соединения, такие как диизопропилат этилацетоацетата алюминия, являются особенно предпочтительными. Можно использовать как только один из этих типов сшивающего агента, так и комбинацию из двух или более типов.

Несмотря на то что для содержания сшивающего агента в адгезивном слое не существует особых ограничений, и его количество, входящее в состав препарата, меняется в зависимости от типа сшивающего агента и используемого адгезива, как правило, входящее в состав препарата количество сшивающего агента составляет предпочтительно от 0,1 до 1,0 массовых частей, более предпо