Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина

Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям хинолина. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и являются особенно подходящими для лечения заболеваний, которые развиваются в ответ на модуляцию рецептора 5-HT₆ серотонина.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), моноаминный нейромедиатор и местный гормон, образуется в результате гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Самая высокая концентрация обнаруживается в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, а остальная часть присутствует преимущественно в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5-HT участвует во множестве физиологических и патофизиологических путей. На периферическом уровне он обусловливает сокращение множества гладких мышц и вызывает эндотелий-зависимое сосудорасширение. Считается, что в ЦНС он участвует в осуществлении различных функций, включая регуляцию аппетита, настроения, тревожность, галлюцинации, сон, рвоту и восприятие боли.

Нейроны, которые секретируют 5-HT, называются серотонинэргическими. Функция 5-HT осуществляется после его взаимодействия с определенными (серотонинэргическими) нейронами. До настоящего времени были идентифицированы семь типов 5-HT рецепторов: 5-HT₁ (с подтипами 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E и 5-HT_1F), 5-HT₂ (с подтипами 5-HT_2A, 5-HT_2B и 5-HT_2C), 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅ (с подтипами 5-HT_5A и 5-HT_5B), 5-HT₆ и 5-HT₇. Большинство этих рецепторов связаны с G-белками, которые воздействуют на активность аденилатциклазы или фосфолипазы Cγ.

Человеческие 5-HT₆ рецепторы положительно связаны с аденилилциклазой. Они распределены в лимбической системе, полосатом теле и коре головного мозга и демонстрируют высокое сродство к нейролептикам.

Ожидается, что модуляция 5-HT₆ рецептора подходящими веществами позволит добиться улучшения при некоторых нарушениях, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, учения и научения, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, возрастным снижением когнитивной функции и умеренным ухудшением когнитивной функции, синдром дефицита внимания/гиперактивности, изменения личности, такие как шизофрения, в частности дефициты когнитивной функции, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения движение или моторные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройства пищевого поведения, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, спинная травма или травма головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, наркозависимость и ожирение.

Соединения хинолина, имеющие сродство к 5-HT₆ рецептору, были описаны в предшествующем уровне техники, например, в US 2007/0027161, WO 2007/039219, WO 2006/053785, WO 05/026125, WO 05/113539 и WO 03/080580.

Соединения, раскрытые в US 2007/0027161, WO 05/026125 и WO 03/080580, несут в случае необходимости замещенный пиперазин-1-ильный радикал или гомопиперазин-1-ильный радикал в положении 8 хинолина.

Соединения, раскрытые в WO05/113539, несут амино-замещенный пиперидин-1-ильный радикал или пирролидин-1-ильный радикал в положении 8 хинолина.

Соединения, раскрытые в WO05/113539, несут аминометильный или аминоэтильный радикал в положении 8 хинолина.

Однако сохраняется потребность в соединениях, имеющих высокое сродство к 5-HT₆ рецептору и которые демонстрировали бы высокую селективность по отношению к этому рецептору. В частности, эти соединения должны иметь низкое сродство к адренергическим рецепторам, таким как α₁-адренергический рецептор, рецепторам гистамина, таким как Н₁-рецептор, и допаминергическим рецепторам, таким как D₂-рецептор, чтобы позволить избежать или уменьшить побочные эффекты, связанные с модуляцией этих рецепторов, такие как постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия, потенцирование гипотензивного эффекта празозина, теразозина, доксазозина и лабеталола или головокружение, связанное с блокадой α₁-адренергического рецептора, увеличение массы тела, седативный эффект, сонливость или потенцирование депрессантов центрального действия, связанное с блокадой Н₁-рецептора, или экстрапирамидальные нарушения движения, такие как дистония, паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия или синдром кролика, или эндокринные эффекты, такие как повышение пролактина (галакторея, гинекомастия, менструальные изменения, половая дисфункция у мужчин), связанное с блокадой D₂-рецептора.

Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые имеют высокое сродство и селективность в отношении 5-HT₆ рецептора, что таким образом позволило бы осуществлять лечение нарушений, связанных с или опосредуемых 5-HT₆ рецептором.

Соединения должны также иметь хороший фармакологический профиль, например хорошее отношение мозг/плазма, хорошую биодоступность, хорошую метаболическая стабильность или сниженное ингибирование митохондриального дыхания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время обнаружено, что соединения хинолина формулы (I), определенные здесь, их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой и N-оксиды демонстрируют удивительное и неожиданно высокое селективное связывание с 5-HT₆ рецептором. Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой

R обозначает группу формулы

в которой * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом;

A обозначает (CH₂)_a, где a означает 0, 1, 2 или 3;

B обозначает (CH₂)_b, где b означает 0, 1, 2 или 3;

X' обозначает (CH₂)_x, где x означает 0, 1, 2 или 3;

Y обозначает (CH₂)_y, где y означает 0, 1, 2 или 3;

при условии, что а + b = 1, 2, 3 или 4, x + y = 1, 2, 3 или 4 и а + b + x + y = 3, 4, 5, 6 или 7;

Q обозначает N или CH;

R¹ обозначает водород, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, C₃-C₆-галогенциклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₄-алкил, арил-C₁-C₄-алкил, гетарил-C₁-C₄-алкил, С₃-С₆-алкенил, С₃-С₆-галогеналкенил, формил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, феноксикарбонил или бензилоксикарбонил, где фенильные кольца в последних двух указанных группах незамещены или несут 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₄-алкила или C₁-C₄-галогеналкила, в частности водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-гидроксиалкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкила, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-галогенциклоалкила, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₄-алкила, арил-C₁-C₄-алкила, гетарил-C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-алкенила, C₃-C₆-галогеналкенила, формила, C₁-C₄-алкилкарбонила или C₁-C₄-алкоксикарбонила;

R² обозначает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

R³ обозначает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

p = 0, 1 или 2;

q = 0, 1 или 2;

R⁴, в случае его присутствия, обозначает C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил и связан с X и/или Y,

или,

если p = 1 или 2, один радикал R⁴, который связан с атомом углерода X или Y, смежным с атомом азота, вместе с R¹ может также обозначать прямой C₂-C₅-алкилен, который может нести 1 или 2 радикала R⁶; или,

если p = 2, два радикала R⁴, которые связаны со смежными атомами углерода X или Y, вместе могут также обозначать прямой C₂-C₅-алкилен, который может нести 1 или 2 радикала R⁶;

R⁵, в случае его присутствия, обозначает C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил и связан с A и/или B;

R⁶ обозначает C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкокси или C₁-C₄-галогеналкокси;

n = 0, 1 или 2;

m = 0, 1, 2 или 3;

R^a, R^b независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, CN, C₁-C_4-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-галогеналкокси, C(O)R^aa, C(O)NR^ccR^bb и NR^ccR^bb; причем R^aa обозначает водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкокси или C₁-C₄-галогеналкокси, и R^cc, R^bb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-C₄-алкила;

X обозначает CH₂, C(O), S, S(O) или S(O)₂; который расположен в положениях 3 или 4 хинолина;

Ar обозначает радикал Ar¹, Ar²-Ar³ или Ar²-O-Ar³, причем Ar¹, Ar² и Ar³, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из арила или гетарила, причем арил или гетарил могут быть незамещенными или могут нести 1, 2, 3 заместителя R^x, причем R^x обозначает галоген, CN, NO₂, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-галогенциклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-галогеналкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-галогеналкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-галогеналкилсульфонил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-галогеналкилкарбонил, C₁-C₆-алкилкарбониламино, C₁-C₆-галогеналкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR^x1R^x2, NR^x1R^x2, NR^x1R^x2-C₁-C₆-алкилен, O-NR^x1R^x2, причем R^x1 и R^x2 в последних 4 указанных радикалах независимо друг от друга обозначают водород, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил или C₁-C₆-алкокси, или R^x1 и R^x2 в последних 4 указанных радикалах вместе с атомом азота образуют N-связанный 5-, 6- или 7-членный насыщенный гетероцикл или N-связанный 7-, 8-, 9- или 10-членный насыщенный гетеробицикл, которые являются незамещенными или которые несут 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-гидроксиалкила и C₁-C₄-алкокси, и причем 2 радикала R^x, которые связаны со смежными атомами углерода Ar, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое непосредственно может нести радикал R^x;

и к их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотой и N-оксидам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение хинолина формулы (I), и/или по меньшей мере одну физиологически приемлемую соль присоединения с кислотой соединения формулы (I), и/или по меньшей мере один N-оксид соединения формулы (I), в случае необходимости вместе с физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Настоящее изобретение далее относится к применению соединения хинолина формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей присоединения с кислотой этого и/или по меньшей мере одного N-оксида соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, в случае необходимости вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Соединения согласно настоящему изобретению (то есть соединения хинолина формулы (I), физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой соединения формулы (I), N-оксиды соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотой) являются селективными лигандами 5-HT₆ рецептора. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению являются особенно подходящими для использования в качестве лекарственного средства, в частности для лечения нарушений центральной нервной системы, заболеваний, связанных с зависимостью, или ожирения, поскольку эти нарушения и заболевания, по всей вероятности, отвечают на действие лигандов 5-HT₆ рецептора. Поэтому настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений у млекопитающих, включающему введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одной физиологически приемлемой соли присоединения с кислотой соединения формулы (I), и/или по меньшей мере одного N-оксида соединения формулы (I).

Изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения медицинского нарушения, как определено здесь и в формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению соединением согласно настоящему изобретению, включают, например, нарушения и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, учения и научения, в частности, связанный с болезнью Альцгеймера, возрастным снижением когнитивной функции и умеренным ухудшением когнитивной функции, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), изменения личности, такие как шизофрения, в частности дефициты когнитивной функции, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения движения или моторные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройства пищевого поведения, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, спинная травма или травма головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, наркозависимость и ожирение.

Согласно изобретению, по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, то есть соединение хинолина общей формулы (I), имеющей значения, определенные в начале, физиологически приемлемая соль присоединения с кислотой соединения формулы (I), N-оксид соединения формулы (I) или его физиологически приемлемая соль присоединения с кислотой используется для лечения по вышеуказанным показаниям. Если соединения формулы (I) данного строения могут существовать в различных пространственных конфигурациях, например, если они имеют один или более центров асимметрии, полизамещенных колец или двойных связей, или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в частности рацематы, диастереомерные смеси и таутомерные смеси, предпочтительно, однако, соответствующие по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы (I), и/или их солей, и/или их N-оксидов.

Аналогично возможно использовать физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), особенно соли присоединения с кислотой, полученные с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Аналогично возможно использовать N-оксиды соединений формулы (I), если эти соединения содержат основной атом азота, такой как атом азота хинолина.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть мечены путем введения по меньшей мере одного радионуклида, такого как ³H, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁵I и/или ¹³¹I. Введение по меньшей мере одного радионуклида может быть осуществлено стандартными способами введения радионуклидов, например по аналогии с описанным в WO2006/053785. Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться, например, для мечения 5-HT₆ рецепторов и для диагностического отображения 5-HT₆ рецепторов у млекопитающих, в частности у человека. Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для диагностического отображения ткани, экспрессирующей 5-HT₆ рецепторы у млекопитающих, в частности для диагностического отображения мозга.

Частные варианты меченных радиоактивным изотопом соединений согласно настоящему изобретению касаются соединений формулы I, которые включают по меньшей мере один позитрон-испускающий радионуклид, такой как ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O или ¹⁸F, в частности радионуклид, выбранный из ¹¹C и ¹⁸F. Особо предпочтительными вариантами меченных радиоактивным изотопом соединений согласно настоящему изобретению являются такие, в которых R¹ обозначает ¹¹C-метил, или Ar обозначает ¹⁸F-замещенный фенил. Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению, которые включают по меньшей мере один позитрон-испускающий радионуклид, являются особенно пригодными для мечения и диагностического отображения функциональности 5-HT₆ рецептора посредством позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Эти соединения также особенно пригодны для диагностического отображения ткани, экспрессирующей 5-HT₆ рецепторы у млекопитающих, в частности для диагностического отображения мозга посредством ПЭТ. ПЭТ может быть выполнена, например, по аналогии со способами, описанными в WO2006/053785.

Органические группы, указанные в приведенных выше определениях переменных, являются, как в случае термина «галоген», собирательными терминами для индивидуальных списков индивидуальных членов группы. Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин "галоген" обозначает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в частности фтор, хлор или бром.

Термин "C₁-C₆-алкил" в рамках изобретения и в алкильных группах C₁-C₆-гидроксиалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкила, C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинила, C₁-C₆-алкилсульфонила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₄-алкила, арил-C₁-C₄-алкила или гетарил-C₁-C₄-алкила обозначает в каждом случае алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Термин "C₁-C₆-галогеналкил" в рамках изобретения и в галогеналкильных группах C₁-C₆-галогеналкилтио, C₁-C₆-галогеналкилсульфинила, C₁-C₆-галогеналкилсульфонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбониламино обозначает в каждом случае алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, причем атомы водорода этой группы частично или полностью заменены атомами галогена. Предпочтительные галогеналкильные группы выбирают из C₁-C₄-галогеналкила, особенно предпочтительно из C₁-C₂-галогеналкила, такого как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.

Термин "C₁-C₄-алкилен" в рамках изобретения обозначает двухвалентную алкандиильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примеры которой включают метилен, 1,1-этилен (1,1-этандиил), 1,2-этилен (1,2-этандиил), 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил, 2,2-пропандиил, 1,3-пропандиил, 1,1-бутандиил, 1,2-бутандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил, 2,3-бутандиил, 2,2-бутандиил. Термин "прямой C₁-C₄-алкилен" в рамках изобретения обозначает двухвалентную алкандиильную группу с прямой цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примеры которой включают метилен, 1,2-этилен, 1,3-пропандиил и 1,4-бутандиил.

Термин "C₁-C₆-алкокси" в рамках изобретения и в алкокси-группах C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкила обозначает в каждом случае алкокси-группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкокси-группы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутилокси, 2-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, 1-метилбутилокси, 2-метилбутилокси, 3-метилбутилокси, 2,2-ди-метилпропилокси, 1-этилпропилокси, гексилокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-этилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропилокси, 1,2,2-триметилпропилокси, 1-этил-1-метилпропилокси и 1-этил-2-метилпропилокси.

Термин "C₁-C₆-галогеналкокси" в рамках изобретения и в галогеналкокси-группах C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₄-алкила обозначает в каждом случае алкокси-группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, причем атомы водорода этой группы частично или полностью заменены атомами галогена, в частности атомами фтора. Предпочтительные галогеналкокси-группы включают C₁-C₄-галогеналкокси, в частности C₁-C₂-фторалкокси, такой как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и т.п.

Термин "C₁-C₆-гидроксиалкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ гидроксиалкил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= C₁-C₃ гидроксиалкил), в которой один из атомов водорода заменен гидроксильной группой, такую как 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.

Термин "C₁-C₆-алкокси-C₁-C₄-алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в которой один из атомов водорода заменен C₁-C₆-алкокси-группой, такую как метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил, 2-этоксипропил, 3-метоксипропил или 3-этоксипропил.

Термин "C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₄-алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в которой один из атомов водорода заменен C₁-C₆-галогеналкокси-группой.

Термин "C₃-C₆-циклоалкил" в рамках изобретения и в циклоалкильных группах C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₄-алкила и C₃-C₆-галогенциклоалкила обозначает в каждом случае циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов C, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может нести 1, 2, 3 или 4 C₁-C₄-алкильных радикала, предпочтительно метильный радикал.

Термин "C₃-C₆-галогенциклоалкил" в рамках изобретения и в галогенциклоалкильных группах C₃-C₆-галогенциклоалкил-C₁-C₄-алкила обозначает в каждом случае циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов C, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, причем по меньшей мере один водород, например 1, 2, 3, 4 или 5 водорода заменены галогеном, в частности фтором. Примеры включают 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил и т.д,

Термин "C₂-C₆-алкенил" в рамках изобретения и в алкенильных группах C₃-C₆-галогеналкенила и арил-C₂-C₄-алкенила обозначает в каждом случае ненасыщенный углеводородный радикал с одной ненасыщенной связью, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомов, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил), 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил, 2-этилпроп-2-ен-1-ил и т.п.

Термин "арил" в рамках изобретения обозначает в каждом случае карбоциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из фенила и фенила, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным карбоциклическим кольцом, таким как нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил или инданил, при условии, что в конденсированных кольцах арил связан через фенильную часть конденсированных колец.

Термин "гетарил" в рамках изобретения обозначает в каждом случае гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, включающих в качестве кольцевых членов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом, где гетероциклическое кольцо включает в качестве кольцевых членов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Примеры 5- или 6-членных гетероароматических радикалов включают пиридил, то есть 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, то есть 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, то есть 3- или 4-пиридазинил, тиенил, то есть 2- или 3-тиенил, фурил, то есть 2- или 3-фурил, пирролил, то есть 2- или 3-пирролил, оксазолил, то есть 2-, 3- или 5-оксазолил, изоксазолил, то есть 3-, 4- или 5-изоксазолил, тиазолил, то есть 2-, 3- или 5-тиазолил, изотиазолил, то есть 3-, 4- или 5-изотиазолил, пиразолил, то есть 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, имидазолил, то есть 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, оксадиазолил, например 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, тиадиазолил, например, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазол)ил, триазолил, например 1Н-, 2H- или 3H-1,2,3-триазол-4-ил, 2H-триазол-3-ил, 1Н-, 2H- или 4H-1,2,4-триазолил и тетразолил, то есть 1Н- или 2H-тетразолил.

Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца, конденсированного с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом, включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, 1,8-нафтиридил, птеридил, пиридо[3,2-d]пиримидил или пиридоимидазолил и т.п. Эти конденсированные гетарильные радикалы могут быть связаны с остатком молекулы (точнее, с группой X) через любой кольцевой атом 5- или 6-членного гетероароматического кольца или через атом углерода конденсированной фенильной группы.

Примеры колец Ar, в которых 2 радикала R^x, которые связаны со смежными атомами углерода Ar, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, включают 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидробензоксазинил, тетрагидроизохинолинил, бензоморфолинил, хроменил, хроманил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил и инданил.

Термин "насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо" в каждом случае обозначает 3-7-членный циклический радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S. Примеры таких насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец включают насыщенные или ненасыщенные ароматический или неароматические гетероциклические кольца. Примеры поэтому включают, кроме определенных выше 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и т.п.

N-связанные 5-, 6- или 7-членные насыщенные гетероциклы представляют собой обычно насыщенные гетеромоноцикические радикалы, содержащие один атом азота в качестве кольцевого члена, который присоединен к остатку молекулы, и в случае необходимости один или более, например 1 или 2 других гетероатомов, таких как O, S или N, в качестве кольцевого члена, имеющие в общей сложности 5, 6 или 7 кольцевых атомов. Примерами "N-связанного 5-7-членного насыщенного гетероцикла" являются пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, имидазолидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил или гексагидродиазепин-1-ил, особенно пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил и морфолин-4-ил.

N-связанные 7-10-членные насыщенные гетеробициклы представляют собой обычно насыщенные гетеробициклы, содержащие один атом азота в качестве кольцевого члена, который присоединен к остатку молекулы, и в случае необходимости один или более, например 1 или 2 других гетероатомов, таких как O, S или N в качестве кольцевого члена, имеющие в общей сложности 7, 8, 9 или 10 кольцевых атомов. Примерами N-связанных 7-10-членных насыщенных гетеробициклических радикалов являются радикалы R, в которых Q обозначает N и a+b+x+y = 3, 4, 5 или 6.

Относительно их способности связываться с 5-HT₆ рецепторами предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которых переменные Ar, A, X, n, m, R¹, R², R³, R⁴, R^a и R^b имеют значения, приведенные ниже.

Замечания, сделанные далее относительно предпочтительных аспектов изобретения, например, в отношении предпочтительных значений переменных в соединении (I), предпочтительных соединений (I) и предпочтительных вариантов осуществления способа или применения согласно изобретению, применимы в каждом случае самостоятельно или в комбинациях.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные x и y = 0, 1 или 2. Предпочтительно x + y = 1, 2 или 3. В особенности x + y = 1 или 2.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные a и b = 0, 1 или 2. Предпочтительно а + b = 1, 2 или 3. В особенности а + b = 1 или 2.

Предпочтительно а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5.

Большее предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные a и b = 0, 1 или 2, x и y = 0, 1 или 2, а + b = 1, 2 или 3, x + y = 1, 2 или 3 и а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная Q обозначает N.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их солям, где в группе R переменная Q обозначает CH.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R¹ обозначает водород, C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-алкенил или циклопропилметил. В особенно предпочтительном варианте осуществления R¹ обозначает водород.

Аналогично предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R¹ обозначает бензил, бензилоксикарбонил или C₁-C₄-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. Эти соединения представляют собой промежуточные соединения, пригодные для получения соединений I, в которых R¹ обозначает водород.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R² обозначает водород. Предпочтение также отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная R³ обозначает водород. В частности, R² и R³ оба обозначают водород.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная q = 0.

Предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменная p = 0.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их солям, где p = 2 и два радикала R⁴, которые связаны со смежными атомами углерода X или Y, вместе обозначают прямой C₂-C₅-алкилен, который является незамещенным или может нести 1 или 2 радикала R⁶, как определено здесь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их солям, где p = 1 и радикал R¹ вместе с радикалом R⁴, который связан с атомом углерода X или Y, смежным с атомом азота, обозначают прямой C₂-C₅-алкилен, который является незамещенным или может нести 1 или 2 радикала R⁶, как определено здесь.

Особое предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых в группе R переменные a, b, x, y, p, q, Q, R¹, R² и R³ определены следующим образом:

а = 0, 1 или 2,

b = 0, 1 или 2,

x = 0, 1 или 2,

y = 0, 1 или 2,

при условии, что а + b = 1, 2 или 3, x + y = 1, 2 или 3 и а + b + x + y = 3, 4, 5 или 6, в частности 3, 4 или 5,

p = 0,

q = 0,

Q обозначает N,

R¹ обозначает водород, C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-алкенил или циклопропилметил, в частности водород, или R¹ обозначает бензил или бутоксикарбонил,

R² обозначает водород и

R³ обозначает водород.

Особое предпочтение отдают соединениям формулы I и их солям, в которых группа R обозначает радикал формул с R-1 по R-44:

причем R¹ имеет значения, определенные в п.1 формулы изобретения, и * указывает сайт связывания с хинолинильным радикалом.

Большее предпочтение отдают соединениям формулы I, их N-оксидам и их солям, в которых группа R выбрана из радикалов формул с R-1 по R-38 и R-44, в частности из радикалов формул R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 и R-44. Особое предпочтение отдают соединениям формулы I, их N-оксидам и их солям, в которых группа R выбрана из радикалов формул R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 и R-44, причем большее предпочтение отдают соединениям, в которых R выбран из R-11 и R-12. Особое предпочтение также отдают соединениям согласно настоящему изобретению, в которых R обозначает R-44.

В полициклических радикалах R образующий мостиковую связь атом углерода (то есть атомы углерода, несущие R² и R³, соответственно) может создавать центры хиральности. Изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой смесь энантиомеров, а также к соединениям, в которых R является энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым. Возможные энантиомеры радикалов R, в частности радикалов R-5, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 и R-44, показаны далее:

Особенно предпочтительный вариант осуществл