Новый состав

Новый состав

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к составу, содержащему ингибитор дипептитидилпептидазы IV (DPP-IV), предпочтительно вилдаглиптин и метформин, к таблеткам, содержащим указанные составы, и к способам их получения.

Метформин является широко используемым средством, предназначенным для снижения уровня глюкозы в крови пациентов, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом, и выпускается в виде лекарственных форм с содержанием активного компонента 500, 750, 850 и 1000 мг. Однако поскольку метформин является лекарственным средством краткосрочного действия, то его необходимо вводить два или три раза в сут (таблетки с содержанием активного компонента 500-850 мг 2-3 раза в сут или 1000 мг 2 раза в сут во время еды). Бигуанидный противогипергликемический агент метформин, описанный в патенте U.S. №3174901, в настоящее время выпускается в США в виде гидрохлорида (продукт Glucophage@ фирмы Bristol-Myers Squibb Company). Получение метформина (диметилдигуанида) хорошо известно в современном уровне техники и впервые было описано в статье Emil A.Werner и James Bell, J. Chem. Soc., т.121, сс.1790-1794 (1922). Метформйн можно вводить, например, в виде продукта GLUCOPHAGE™.

Метформйн повышает чувствительность периферических тканей организма хозяина к инсулину. Метформин также принимает участие в ингибировании абсорбции глюкозы из кишечника, подавлении печеночного глюконеогенеза и ингибировании окисления жирных кислот. Пригодные дозы введения метформина включают 500 мг от 2 до 3 раз в сут, а также до 5 раз в сут или 850 мг один или два раза в сут (см. Martindale, The Complete Drug Reference).

Термин «метформин», использованный в данном контексте, означает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформина (2:1), как описано в заявке U.S. №09/262526, поданной 4 марта 1999 г, гидробромид, пара-хлорфеноксиацетат или эмбонат, а также другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот, примеры которых описаны в патенте U.S. №3174901. В настоящее время предпочтительным является использование в качестве метформина его гидрохлорида, а именно продуктов GLUCOPHAGE-D или GLUCOPHAGE XR (фирмы Bristol-Myers Squibb Company).

Термины «ингибитор DPP-IV», «метформин», «глитазон» или любой другой глитазон, такой как «пиоглитазон», «розиглитазон», использованные в данном контексте, также означают их любые фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы, гидраты, сольваты, диастереоизомеры или энантиомеры.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV по настоящему изобретению описаны ниже.

Термин «ингибитор DPP-IV», использованный в данном контексте, означает также активные метаболиты и их пролекарства, такие как активные метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP-IV. Термин «метаболит» означает активное производное ингибитора DPP-IV, которое образуется в результате метаболизма ингибитора DPP-IV. Термин «пролекарство» означает соединение, из которого в результате метаболизма образуется ингибитор DPP-IV или в метаболит(ы), аналогичный(е) ингибитору DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV описаны в современном уровне техники. Например, ингибиторы DPP-IV в общем виде или подробно описаны в следующих документах: WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих документах: WO 02053548, прежде всего соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, прежде всего соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, прежде всего примеры, WO 02/068420, прежде всего все соединения, описанные в примерах I-LXIII, и их соответствующие аналоги, более предпочтительными являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), перечисленные в таблице, в которой указаны величины IC₅₀, WO 02083128, прежде всего примеры 1-13, US 2003096846, прежде всего описанные соединения, WO 2004/037181, прежде всего примеры 1 и 33 и соединения, описанные в пунктах 3-5, WO 0168603, прежде всего соединения, описаные в примерах 1-109, ЕР 1258480, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-60, WO 0181337, прежде всего примеры 1-118, WO 02083109, прежде всего примеры 1А-1D, WO 030003250, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-166, наиболее предпочтительно 1-8, WO 03035067, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, прежде всего соединения, описанные в примерах, US 2003216450, прежде всего примеры 1-450, WO 99/46272, прежде всего соединения, описанные в пунктах 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, прежде всего соединения, описанные в пункте 2, WO 03002553, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-33, WO 01/34594, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, прежде всего примеры 1-712, ЕР 1245568, прежде всего примеры 1-7, ЕР 1258476, прежде всего примеры 1-32, US 2003087950, прежде всего примеры, WO 02/076450, прежде всего примеры 1-128, WO 03000180, прежде всего примеры 1-162, WO 03000181, прежде всего примеры 1-66, WO 03004498, прежде всего примеры 1-33, WO 0302942, прежде всего примеры 1-68, US 6482844, прежде всего примеры, WO 0155105, прежде всего соединения, описанные в примерах 1 и 2, WO 0202560, прежде всего примеры 1-166, WO 03004496, прежде всего примеры 1-103, WO 03/024965, прежде всего примеры 1-54, WO 0303727, прежде всего примеры 1-209, WO 0368757, прежде всего примеры 1-88, WO 03074500, прежде всего примеры 1-72, примеры 4.1-4.23, примеры 5.1-5.10, примеры 6.1-6.30, примеры 7.1-7.23, примеры 8.1-8.10, примеры 9.1-9.30, WO 02038541, прежде всего примеры 1-53, WO 02062764, прежде всего примеры 1-293, предпочтительно соединение, описанное в примере 95, гидрохлорид (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолинил}окси}ацетамида), WO 02308090, прежде всего примеры 1-1-1-109, примеры 2-1 - 2-9, пример 3, примеры 4-1 - 4-19, примеры 5-1 - 5-39, примеры 6-1 - 6-4, примеры 7-1 - 7-10, примеры 8-1 - 8-8, примеры 7-1 - 7-7, стр.90, примеры 8-1-8-59, стр.91-95, примеры 9-1 - 9-33, примеры 10-1 - 10-20, US 2003225102, прежде всего соединения 1-115, соединения, описанные в примерах 1-121, прежде всего соединения а) - z), аа) - az), ba) - bz), ca) - cz) и da) - dk), WO 0214271, прежде всего примеры 1-320, US 2003096857, WO 2004/052850, прежде всего соединения, как описано в примерах 1-42, и соединения, описанные в пункте 1, DE 10256264 А1, прежде всего соединения, такие как описано в примерах 1-181, и соединения, описанные в пункте 5, WO 04/076433, прежде всего соединения, перечисленные в табл.А, предпочтительно соединения, перечисленные в табл.В, предпочтительно соединения I-XXXXVII, или соединения, описанные в пунктах 6 - 49, WO 04/071454, прежде всего, описанные соединения, например, соединения 1-53, или соединения, перечисленные в табл.Ia-If, или соединения, описанные в пунктах 2-55, WO 02/068420, прежде всего, подробно описанные соединения, например, соединения I-LXIII, или соединение, описанное в примере I, и его аналоги 1-140, или соединение, описанное в примере 2, и его аналоги 1-174, или соединение, описанное в примере 3, и его аналог 1, или соединение, описанное в примерах 4-5, или соединение, описанное в примере 6, и его аналоги 1-5, или соединение, описанное в примере 7, и его аналоги 1-3, или соединение, описанное в примере 8, и его аналог 1, или соединение, описанное в примере 9, или соединение, описанное в примере 10, и его аналоги 1-531, еще более предпочтительными являются соединения, описанные в пункте 13, WO 03/000250, прежде всего подробно описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно, соединения, описанные в примерах 1-9, WO 03/024942, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, перечисленные в табл.1(1-68), соединения, описанные в пунктах 6, 7, 8, 9, WO 03024965, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, перечисленные в табл.1 или в пунктах 2-15, WO 03037327, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, описанные в примерах 1-209, WO 03/000250, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-9, WO 03/024942, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, перечисленные в табл.1(1-68), соединения, описанные в пунктах 6, 7, 8, 9, WO 03024965, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, перечисленные в табл.1 или в пунктах 2-15, WO 03037327, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, описанные в примерах 1-209, WO 0238541, WO 0230890, заявка U.S. №09/788173, подданная 16 февраля 2001 г.(файл LA50), прежде всего примеры, WO 99/38501, прежде всего примеры, WО 99/46272, прежде всего примеры, а также DE 19616486 А1, прежде всего val-pyr, val-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирроллидид и соли фумаровой кислоты и изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирроллидида, WO 0238541, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, подробно описанные в примерах 1-53, WO 03/002531, прежде всего, описанные соединения, такие как соединения, перечисленные на стр.9-13, более предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-46, и наиболее предпочтительно соединение, описанное в примере 9, U.S. №6395767, предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-109, наиболее предпочтительно соединение, описанное в примере 60.

Дополнительные предпочтительные примеры ингибиторов DPP-IV включают также соединения, описанные в патентах US №6124305 и №6107317, заявках WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763, такие как 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)аминоэтиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и (2S)-I-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пирролидинкарбонитрил.

В заявке WO 9819998 описаны N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, прежде всего 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин. Предпочтительные соединения описаны в заявке WO 03/002553 на стр.9-11, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. В заявке WO 0034241 и опубликованном патенте US 6110949 описаны N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп.1-4. Прежде всего, в указанных заявках описано соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин (известный также под названием LAF237).

В заявке WO 9515309 описаны 2-цианопирролидинамиды аминокислот в качестве ингибиторов DPP-IV, а в заявке WO 9529691 описаны пептидилпроизводные диэфиров α-аминоалкилфосфоновых кислот, прежде всего включающие остаток пролина или аналогичные структуры. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, перечисленные в табл.1-8. В заявке WO 01/72290 описаны предпочтительные ингибиторы DPP-IV (пример 1 и пп.1, 4 и 6). В заявке WO 9310127 описаны эфиры бороновой кислоты и пролина, пригодные в качестве нгибиторов DPP-IV. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в примерах 1-19. В заявке WO 9925719 описан сульфостин, который является ингибитором DPP-IV, полученный из штамма Streptomyces. В заявке WO 9938501 описаны N-замещенные 4-8-членные гетероциклические кольца. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп.15-20.

В заявке WO 9946272 описаны фосфорсодержащие соединения в качестве ингибиторов DPP-IV. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп.1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формул I, II или III, описанные в заявке WO 03/057200 на стр.14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные на стр.28 и 29.

В заявках WO 9967278 и WO 9967279 описаны пролекарства и ингибиторы DPP-IV в форме А-В-С, где С означает стабильный или нестабильный ингибитор DPP-IV.

Предпочтительный N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где

j равно 0, 1 или 2,

R_ε1 означает боковую цепь природной аминокислоты и

R_ε2 означает (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоген или нитро,

или его фармацевтически приемлемой солью.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

N-Пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa, a также их получение описано в статье H.U.Demuth и др., J. Enzyme Inhibition, т.2, сс.129-142, прежде всего сс.130-132 (1988).

Наиболее предпочтительными ингибиторами являются N-(замещенный глицил)-2-цианопирролидины формулы (I)

где

R означает замещенный адамантил и

n равно от 0 до 3, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Термин «замещенный адамантил» означает, например, 1- или 2-адамантил, содержащий один или более, например, два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, -OR₁ или -NR₂R₃, где R₁, R₂ и R₃ независимо означают водород, алкил, С₁-С₈алканоил, карбамил или -CO-NR₄R₅, где R₄ и R₅ независимо означают алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R₄ и R₅ означает водород или R₄ и R₅ вместе означают С₂-С₇алкилен.

Термин «арил» предпочтительно означает фенил. Термин «замещенный фенил» предпочтительно означает фенил, содержащий один или более, например, два заместителя, которые выбирают из группы, включающей, например, алкил, алкокси, галоген или трифторметил.

Термин «алкокси» означает алкил-O-.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «алкилен» означает мостиковую группу с прямой цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 5 атомов углерода.

Предпочтительной группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), где заместитель в составе адамантила присоединен к концевому атому мостиковой группы или к метиленовой группе, соседней с концевым атомом мостиковой группы. В соединениях формулы (I), где остаток глицил-2-цианопирролидина связан с концевым атомом мостиковой группы, заместитель R' в составе адамантила предпочтительно означает 3-гидрокси. В соединениях формулы (I), где остаток глицил-2-цианопирролидина связан с метиленовой группой, соседней с концевым атомом мостиковой группы, заместитель R' в остатке адамантила предпочтительно означает 5-гидрокси.

Настоящее изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA) или (IB)

или

где

R' означает гидрокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₈алканоилокси или R₅R₄N-CO-O-, где R₄ и R₅ независимо означают С₁-С₇алкил или фенил, незамещенный или содержащий заместители, которые выбирают из группы, включающей C₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, галоген или трифторметил, и где R₄ означает водород, или R₄ и R₅ вместе означают С₃-С₆алкилен, и

R” означает водород, или

R' и R” независимо означают С₁-С₇алкил,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Такие ингибиторы DPP-IV формул (I), (IA) или (IB) описаны в патенте U.S. №6166063, выданном 26 декабря 2000 г., и в заявке WO 01/52825. Примеры таких ингибиторов включают (8)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (продукт LAF237). Они существуют в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые, т.е. нетоксичные и физиологически приемлемые соли, хотя можно использовать другие соли, например, при выделении или очистке соединений по настоящему изобретению. Хотя предпочтительными кислотно-аддитивными солями являются гидрохлориды, можно использовать также соли метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислот.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются ингибиторы, описанные в статье Mona Patel и др. Expert Opinion Investig Drugs., т.12, №4, с.623-633 (апрель 2003), абзац 5, прежде всего продукты Р32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, содержание которой, прежде всего описание ингибиторов DPP-IV, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Продукт FE-999011 описан в заявке WO 95/15309, стр.14, в качестве соединения 18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в патенте U.S. №6395767 (соединение, описанное в примере 60), то есть бензоат (1S,3S,5S)-2-[(28)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила (1:1) формулы М, описанной в заявке WO 2004/052850, стр.2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7}дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М') и его моногидрат (М") формулы М, описанной в заявке WO 2004/052850, стр.3. Другим названием соединения BMS-477118 является саксаглиптин.

Еще одним предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в заявке WO 03/002531 (пример 9, то есть гидрохлорид (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила).

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV по настоящему изобретению описаны в заявке WO 02/076450 (прежде всего в примерах 1-128), а также в статье Wallace Т. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, т.14, сс.859-863 (2004), прежде всего соединение 1 и соединения, перечисленные в табл.1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (табл.1) формулы

Продукт Р32/98 или Р3298 (номер CAS 251572-86-8, то есть 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидин) можно использовать в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), как показано ниже

и описано в заявке WO 99/61431 и статье Diabetes, т.47, сс. 1253-1258 (1998), под названием фирмы Probiodrug и соединения Р 93/01 той же фирмы.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в заявке WO 02/083128, такие как соединения, описанные в пп.1-5.

Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в примерах 1-13 и пп.6-10.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются ингибиторы, описанные в заявках WO 2004/037169, прежде всего в примерах 1-48, и WO 02/062764, прежде всего в примерах 1-293, более предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на стр.7, а также в заявке WO 2004/024184, прежде всего в примерах сравнения 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявке WO 03/004498, прежде всего в примерах 1-33, и наиболее предпочтительное соединение формулы

описано в примере 7 (продукт МК-0431 или зитаглипин).

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны также в заявке WO 2004/037181, прежде всего в примерах 1-33, наиболее предпочтительные соединения описаны в пп.3-5.

Предпочтительными игибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-аллоизолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и L-аллоизолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Прежде всего предпочтительным является дигидрохлорид 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино} ацетил-2-(S)-цианопирролидина (продукт DPP728) формулы

прежде всего его дигидрохлорид,

и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (продукт LAF237) формулы

а также L-треоизолейцилтиазолидин (код соединения по каталогу Probiodrug P32/98, как описано выше), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

DPP728 и LAF237 являются наиболее предпочтительными соединениями и подробно описаны в заявке WO 98/19998, пример 3, и в заявке WO 00/34241, пример 1 соответственно. Ингибитор DPP-IV P32/98 (см. выше) подробно описан в статье Diabetes, т.47, сс.1253-1258 (1998). DPP728 и LAF237 получают, как описано на стр.20 заявки WO 98/19998 или в заявке WO 00/34241. Предпочтительные составы, предназначенные для введения продукта LAF237, описаны в предварительной заявке US №60/604274.

Прежде всего предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV, которые являются активными при введении пероральным способом.

Во всех случаях, прежде всего для соединений, описанных в пунктах формулы изобретения, и конечных продуктов, описанных в рабочих примерах, предмет конечных продуктов, фармацевтических составов и пунктов формулы включен в настоящее описание в качестве ссылок на указанные публикации или заявки.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, с одним или более стандартными фармацевтическими адъювантами и вводить энтеральным способом, например, пероральным способом, в форме таблеток, капсул, мини-таблеток и т.п., или парентеральным способом, например, внутривенным способом, в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций. Композиции для введения энтеральным и парентеральным способом получают стандартными способами.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно перерабатывать в фармацевтические композиции для введения энтеральным и парентеральным способом, содержащие количество активного агента, которое является эффективным для лечения состояний, опосредованных ингибированием DPP-IV, и в указанные композиции в виде стандартной лекарственной формы и в указанные композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), в том числе описанные в настоящем описании и в каждом примере, можно вводить в энантиомерно чистой форме, например, содержащей более 98%, предпочтительно более 99% индивидуального энантиомера, или в комбинации с энантиомером R, например, в форме рацемата. Указанные выше дозы приведены в расчете на соединения формулы (I) и без учета количества энантиомера R.

В связи с ингибирующей активностью в отношении DPP-IV ингибиторы DPP-IV, например, содинения формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать для лечения состояний, опосредованных ингибированием DPP-IV. Принимая во внимание указанное выше, а также литературные данные, можно ожидать, что соединения, описанные в данном контексте, являются пригодными для лечения состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет, артрит, ожирение, пересадка аллотрансплантатов и кальцитонинзависимый остеопороз. Кроме того, принимая во внимание роль пептидов глюкагонового типа, таких как GLP-1 и GLP-2, и их взаимосвязь с ингибированием DPP-IV, можно ожидать, что соединения, описанные в данном контексте, можно использовать, например, для обеспечения успокаивающего действия, или для ослабления послеоперационных катаболических изменений или гормональной ответной реакции на стресс, или для снижения смертности и заболеваемости инфарктом миокарда, или для лечения состояний, связанных с указанными выше действиями, которые опосредованы изменениями уровней GLP-1 и/или GLP-2 в организме.

Более подробно, например, ингибиторы DPP-IV, например, содинения формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли улучшают первичную ответную реакцию на инсулин при введении провокационной дозы глюкозы пероральным способом и, следовательно, являются пригодными для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

Ингибиторы DPP-IV, прежде всего соединения формул I, IA или IB по настоящему изобретению, являются гигроскопичными, что приводит к возникновению проблем с устойчивостью, и, кроме того, сами по себе не поддаются уплотнению. Таким образом, существует необходимость в разработке когезионной композиции с достаточно высокой текучестью, которую можно прессовать в таблетки с приемлемым профилем растворения in vitro и достаточно высокой устойчивостью активных ингредиентов. Термин «таблетка» означает твердую лекарственную форму, содержащую лекарственное средство в присутствии или в отсутствие пригодных наполнителей. Таблетки получают прессованием или уплотнением композиции, содержащей активный компонент и определенные эксципиенты, которые выбирают для упрощения обработки и улучшения свойств продукта. Используют таблетки с покрытием или без покрытия, которые получают из порошкообразных кристаллических материалов. Таблетки могут включать различные разбавители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, глиданты и во многих случаях красители. Используемые эксципиенты классифицируют в зависимости от их функции. Например, глиданты используют для улучшения текучести порошкообразной смеси в бункере и пресс-форме машины для таблетирования.

Таблетки широко распространены с конца 19-го века, и в настоящее время основную часть лекарственных форм выпускают в виде таблеток. Основными причинами такой популярности таблеток являются простота введения, низкая себестоимость и высокая производительность при их получении. Другие причины включают устойчивость лекарственного средства, простые способы упаковки, транспортировки и распространения. Для пациентов и для потребителей применение таблеток связано с простым способом введения, точностью дозировки, компактностью, транспортабельностью, нейтральным вкусом, простотой введения и прекрасным внешним видом.

Таблетки получают в виде плоских таблеток с пленочным или сахарным покрытием, с насечкой, в виде выпуклых, многослойных таблеток и с замедленным высвобождением. Размеры, формы и цвет таблеток различаются в широком диапазоне. Таблетки предназначены для проглатывания, разжевывания или растворения в ротовой полости или под языком. Таблетки также растворяют в воде для введения местным способом. Стерильные таблетки обычно используют для получения растворов для введения парентеральным способом и для имплантации под кожу.

Кроме активных или лекарственных агентов таблетки могут содержать ряд инертных материалов, известных в качестве эксципиентов. Их классифицируют в зависимости от функции, которую они проявляют в конечной таблетке. Первичная композиция включает наполнитель, связующий агент, замасливатель и глидант. Другими эксципиентами, придающими определенные физические свойства конечной таблетке, являются красители и ароматизаторы в случае жевательных таблеток. В отсутствие эксципиентов большинство лекарственных средств и фармацевтических компонентов не поддаются прямому прессованию в таблетки в основном из-за низких текучести и когезионных свойств большинства лекарственных средств. Обычно эксципиенты добавляют в составы для придания материалу, предназначенному для прессования, достаточно высоких текучести и компрессионных характеристик. Такие свойства получают на стадиях предварительной обработки, таких как влажная грануляция, агрегирование, сферонизация или кристаллизация с распылительной сушилкой.

Замасливатели обычно добавляют для устранения прилипания материала при таблетировании к пуансону, сведения к минимуму трения в процессе прессования таблеток и для удаления прессованной таблетки из матрицы. Такие замасливатели обычно включают в конечную смесь для получения таблеток в количестве приблизительно 1 мас.%.

Ниже приведены другие требуемые свойства эксципиентов:

- Высокая способность к прессованию для обеспечения прочных таблеток при низких силах прессования.

- Придание порошкообразному материалу когезионных свойств.

- Приемлемые скорости дезинтеграции.

- Достаточно высокая текучесть, которая может улучшить текучесть других эксципиентов в составе и

- Когезионная способность (для предотвращения крошения таблетки при обработке, транспортировке и использовании).

Существует три коммерчески важных способа получения прессованных таблеток: влажная грануляция, прямое прессование и сухая грануляция (агрегирование или ротационное прессование). Способ получения и тип эксципиентов выбирают для придания составу, предназначенному для таблетирования, требуемых физических свойств, обеспечивающих быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны характеризоваться рядом дополнительных свойств, таких как внешний вид, твердость, способность к дезинтеграции и приемлемый профиль растворения. Выбор наполнителей и других эксципиентов зависит от химических и физических свойств лекарственного средства, поведения смеси в процессе обработки и свойств готовых таблеток. Для определения химической и физической совместимости активного компонента с предполагаемыми эксципиентами были проведены предварительные исследования.

Свойства лекарственного средства, его лекарственные формы и экономичность способа получения определяют наиболее пригодный способ таблетирования. В большинстве случаев для получения таблеток используют влажную грануляцию и прессование.

Сухую грануляцию используют, если один из компонентов, лекарственное средство или разбавитель, характеризуется когезионными свойствами, достаточными для таблетирования. Способ включает смешивание, агрегирование ингредиентов, сухое просеивание, добавление замасливателя и прессование.

Влажную грануляцию используют для переработки порошкообразной смеси в гранулы с пригодной для таблетирования текучестью и когезионными свойствами. Способ заключается в смешивании порошков в пригодном смесителе со сдвигом с последующим добавлением в смешанные порошки гранулирующего раствора, при этом происходит грануляция. Затем влажную массу просеивают через пригодное сито и сушат в сушильных лотках или в псевдоожиженном слое. В другом варианте влажную массу сначала сушат, а затем измельчают в мельнице. Весь процесс включает взвешивание, смешивание сухих порошков, влажную грануляцию, сушку, измельчение, смешивание с замасливателем и прессование.

В большинстве случаев порошки не обладают адгезионными или когезионными свойствами, достаточными для образования твердых, прочных гранул. Обычно вследствие низких когезионных свойств большинства порошков для агрегации частиц порошка требуется связующий агент. Лекарственные средства, чувствительные к нагреванию и влаге, нельзя перерабатывать влажной грануляцией. Множество стадий обработки и время обработки приводят к проблеме вследствие высокой стоимости переработки. Известно, что влажная грануляция снижает способность к прессованию некоторых фармацевтических эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза.

Прессование явлется относительно быстрым процессом, при котором порошкообразные материалы прессуются непосредственно без изменения физических и химических свойств лекарственного средства. Перед прессованием в таблетки активный компонент(ы), эксципиенты для прямого прессования и другие вспомогательные вещества, такие как глидант и замасливатель, смешивают в смесителе с двойным корпусом или в аналогичном устройстве с низким сдвигом. Такой тип смешивания является важным для получения фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Некоторые фармацевты полагают, что необходимо строго контролировать способ добавления замасливателя в композицию. Поэтому замасливатели обычно добавляют в композицию при слабом перемешивании. Полагают также, что продолжительное перемешивание замасливателя с раствором для грануляции может значительно влиять на твердость и время дезинтеграции полученных таблеток. Избыточное смешивание замасливателя с ингредиентами гранулята приводит к образованию водоотталкивающего гранулята и снижает твердость или прочность таблеток. В таких случаях для получения лекарственных форм прямым прессованием нельзя использовать смесители с высоким сдвигом.

Преимущество прямого прессования заключается в однородности смеси, в снижении число стадий переработки, т.е. весь процесс включает взвешивание порошков, смешивание и прессование, что приводит к снижению стоимости, исключению нагревания и влаги, первичной диссоциации частиц и физической устойчивости.

Фармацевты-производители предпочитают использовать прямое прессование вместо влажной или сухой грануляции вследствие снижения времени обработки и низкой стоимости. Однако прямое прессование можно использовать только в тех случаях, если лекарственное средство или активный ингредиент обладает физическими свойствами, необходимыми для получения фармацевтически приемлемых таблеток. Однако необходимо смешивать один или более эксципиентов с активным компонентом перед прямым прессованием, поскольку большинство компонентов не обладают требуемыми свойствами. Так как добавление каждого эксципиента в композицию приводит к возрастанию размера конечной таблетки, то изготовители часто ограничены в применении прямого прессования только для составов с низким содержанием активного компонента в таблетке.

Твердую лекарственную форму с высоким содержанием лекарственного средства, т.е. если лекарственное средство составляет основную массу прессованной таблетки, можно подвергать прямому прессованию только, если лекарственное средство обладает физическими свойствами, например, когезией, достаточными для прямого прессования ингредиентов, и если лекарственное средство характеризуется пригодным составом.

Например, ингибитор DPP-IV, например, соединение формулы (I), считается лекарственным средством с высокой дозой. Большинство составов таблеток содержат 70-85 мас.% ингибитора DPP-IV в одной таблетке. Такие лекарственные средства с высоким содержанием активного компонента и физическими свойствами, непригодными для прямого прессования, нельзя перерабатывать прямым прессованием в готовые таблетки. Кроме того, активные ингредиенты являются нестабильными в присутствии воды, что исключает использование влажной грануляции.

Другим ограничением применения прямого прессования для получения таблеток является размер прессованных таблеток. Если количество активного ингредиента является высоким, то следует выбрать влажную грануляцию активного ингредиента в смеси с другими эксципиентами для получения таблеток приемлемого размера с требуемым количеством активного ингредиента. Для влажной грануляциия требуются меньшие количества наполнителя, связующего агента или других эксципиентов по сравнению с прямым прессованием, поскольку способ влажной грануляции придает требуемые свойства таблетки.

Несмотря на преимущества прямого прессования, например, более короткий период обработки и низкая стоимость, для получения твердых лекарственных форм в промышленности широко используют влажную грануляцию. Влажную грануляцию часто используют вместо прямого прессования, поскольку первый способ позволяет с большей вероятностью исключить проблемы, связанные с физическими свойствами различных ингредиентов состава, и позволяет получить материал, обладающий требуемыми текучестью и когезионными свойствами, необходимыми для получения твердых лекарственных форм.

Популярность влажной грануляции по сравнению с прямым прессованием связана по крайней мере с тремя преимуществами. Во-первых, при влажной грануляции получают материал для прессования с лучшими смачивающими свойствами, прежде всего в случае гидрофобных лекарственных средств. Добавление гидрофильных эксципиентов приводит к гидрофилизации поверхности гидрофобного лекарственного средства, исключая проблемы, связанные с дезинтеграцией и растворением. Во-вторых, при влажной грануляции повышается однородность состава твердой лекарственной формы, поскольку все гранулы обычно содержат одинаковое количество лекарственного средства. Наконец, можно исключить сегрегацию лекарственного средства от эксципиентов.

Сегрегация является потенциальной проблемой при прямом прессовании. Размер и форму частиц, содержащих гранулят и предназначенных для прессования, оптимизируют при влажной грануляции, поскольку в процессе грануляции связующий агент «склеивает» частицы друг с другом и они образуют агломерат в виде сферическихе гранул.

Поскольку в составе по на