Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов

Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и терапевтическим комбинациям, включающим активатор(ы) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РАПП (PPAR)), и некоторый (некоторые) ингибитор(ы) всасывания стерина, предназначенным для лечения некоторых сосудистых и липидемических патологических состояний, таких как сопутствующие атеросклерозу, гиперхолестеринемии и других сосудистых патологических состояний у млекопитающих.

Предшествующий уровень техники

Атеросклеротическая ишемическая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной смерти и возникновения сосудистых заболеваний в западном мире. К факторам риска при атеросклеротической ишемической болезни сердца относятся гипертензия, сахарный диабет, семейный анамнез, мужской пол, курение и концентрация холестерина в сыворотке. Концентрация общего холестерина, превышающая 225-250 мг/дл, связывается со значительным увеличением риска ИБС.

Сложные эфиры холестерина являются основным компонентом атеросклеротических поражений и основной формой хранения холестерина в клетках стенок артерий. Образование сложных эфиров холестерина также является ключевой стадией всасывания пищевого холестерина в кишечнике. Таким образом, ингибирование образования сложного эфира холестерина и снижение концентрации холестерина в сыворотке может ингибировать прогрессирование образования атеросклеротического поражения, снижать накопление сложных эфиров холестерина в стенках сосудов и блокировать происходящее в кишечнике всасывание пищевого холестерина.

Регуляция гомеостаза холестерина во всем организме млекопитающих и животных включает регуляцию пищевого холестерина и модуляцию биосинтеза холестерина, биосинтеза желчных кислот и катаболизма содержащих холестерин липопротеинов плазмы. Печень является основным органом, обеспечивающим биосинтез и катаболизм холестерина, и по этой причине она в основном определяет концентрацию холестерина в плазме. Печень является местом синтеза и секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), которые затем в кровотоке подвергаются метаболизму в липопротеины низкой плотности (ЛНП). ЛНП являются основными содержащими холестерин липопротеинами плазмы и увеличение их концентрации коррелирует с усилением атеросклероза. Если, независимо от того, с помощью каких средств, всасывание холестерина в кишечнике снижается, в печень поступает меньше холестерина. Следствием этого является уменьшение продуцирования в печени липопротеина (ЛОНП) и увеличение печеночного клиренса холестерина плазмы, в основном в виде ЛНП. Таким образом, суммарным эффектом ингибирования всасывания холестерина в кишечнике является снижение концентрации холестерина в плазме.

Производные фибриновой кислоты ("фибраты"), такие как фенофибрат, гемфиброзил и клофибрат, используются для снижения концентрации триглицеридов, умеренного снижения концентрации ЛНП и повышения концентрации ЛВП. Также известно, что производные фибриновой кислоты являются активаторами рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом.

В патентах США №№5767115, 5624920, 5668990, 5656624 и 5688787 соответственно описаны гидроксизамещенные производные азетидинонов и замещенные β-лактамы, пригодные к использованию для снижения концентрации холестерина и/или ингибирования образования содержащих холестерин поражений в стенках сосудов млекопитающего. В патентах США №№5846966 и 5661145 соответственно раскрыты гидроксизамещенные производные азетидинонов и замещенные β-лактамы в комбинации с ингибиторами HMG СоА-редуктазы, предназначенные для предупреждения или лечения атеросклероза и снижения концентрации холестерина в плазме.

В заявке РСТ № WO 00/38725 описаны сердечно-сосудистые терапевтические комбинации, включая ингибитор транспорта желчных кислот в подвздошной кишке или ингибитор белка-переносчика сложного эфира холестерина в комбинации с производным фибриновой кислоты, производным никотиновой кислоты, антагонистом всасывания холестерина, фитостерином, станолом, гипотензивным препаратом или секвестрантом желчных кислот.

В патенте США №5698527 описаны производные эргостанона, содержащие дисахариды в качестве заместителей, предназначенные для применения в качестве ингибиторов всасывания холестерина, которые используются по отдельности или в комбинации с некоторыми другими препаратами, снижающими концентрацию холестерина, которые пригодны для использования при лечении гиперхолестеролемии и родственных заболеваний.

Несмотря на последние успехи в лечении заболеваний сосудов, в данной области техники сохраняется потребность в улучшенных композициях и способах лечения гиперлипидемии, атеросклероза и других заболеваний сосудов.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b), по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (I):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (I) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (I) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (I):

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из группы, включающей арил и R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

R и R² независимо выбраны из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и арил;

q равно 0 или 1;

r равно 0 или 1;

m, n и p независимо выбраны из группы значений, равных 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что, по крайней мере, один из q и r равен 1 и сумма m, n, p, q и r равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и при условии, что, если p равно 0 и r равно 1, то сумма m, q и n равна 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁴ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R⁵ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(СН₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил и

R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, одно производное фибриновой кислоты; и (b) соединение, представляющее собой соединение приведенной ниже формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или пролекарственную форму соединения формулы (II) или его соли или сольвата.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (III):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (III) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (III) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (III):

Ar¹ означает R³-замещенный арил; Ar² означает R⁴-замещенный арил; Ar³ означает R⁵-замещенный арил;

Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

А выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R¹ выбран из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷;

R² выбран из группы, включающей водород, низший алкил и арил; или R¹ и R² совместно означают =O;

q равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ означает 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-низший алкил, -NR⁶SO₂-арил, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-алкил, S(O)_0-2-арил, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, о-галоген, м-галоген, о-низший алкил, м-низший алкил, -(низший алкилен)-COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей R⁵, водород, п-низший алкил, арил, -NO₂, -CF₃ и п-галоген;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил; и

R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (IV):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (IV) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (IV) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (IV):

А выбран из группы, включающей R²-замещенный гетероциклоалкил, R²-замещенный гетероарил, R²-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероциклоалкил и R²-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил;

Ar¹ означает арил или R³-замещенный арил;

Ar² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Q означает связь или с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует спирановую группу

и

R¹ выбран из группы, включающей:

-(CH₂)_q-, где q равно 2-6 при условии, что если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1;

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-, где G означает -O-, -С(O)-, фенилен, -NR⁸- или -S(O)_0-2-, е равно 0-5 и r равно 0-5 при условии, что сумма е и r равна 1-6;

-((С₂-С₆)алкенилен)-; и

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R⁵ выбран из группы, включающей:

или

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R⁵ совместно с соседним R⁶, или R⁵ совместно с соседним R⁷ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что если R⁶ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1; при условии, что если R⁷ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1; при условии, что если а равно 2 или 3, то R⁶ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если b равно 2 или 3, то R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

и, если Q означает связь, то R¹ также может быть выбран из группы, включающей:

где М означает -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)- и -С(ди-(С₁-С₆)алкил);

R¹⁰ и R¹² независимо выбраны из группы, включающей -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ и -O(CO)NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил и арил; или R¹⁰ и R¹¹ совместно означают =O, или R¹² и R¹³ совместно означают =O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0 или 1; t равно 0 или 1; m, n и p независимо равны 0-4; при условии, что, по крайней мере, один из s и t равен 1 и сумма m, n, p, s и t равна 1-6; при условии, что если p равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и при условии, что если p равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

j и k независимо равны 1-5 при условии, что сумма j, k и v равна 1-5;

R² означает 1-3 заместителя у циклических атомов углерода, выбранные из группы, включающей водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С₂-С₁₀)алкенил, (С₂-С₁₀)алкинил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкенил, R¹⁷-замещенный арил, R¹⁷-замещенный бензил, R¹⁷-замещенный бензилоксил, R¹⁷-замещенный арилоксил, галоген, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵((С₁-C₆)алкилен)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)((C₁-C₆)алкилен)-, -NHC(O)R¹⁶, ОН, (С₁-С₆)алкоксил, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, NO₂, -S(O)_0-2R¹⁶, -SO₂NR¹⁴R¹⁵ и -((С₁-С₆)алкилен)COOR¹⁴; если R² означает заместитель гетероциклоалкильного кольца, то R² является таким, как он определен, или означает =O или ; и, если R² является заместителем у замещаемого атома азота цикла, то он означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил, (С₁-С₆)алкоксил, арилоксил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, арилкарбонил, гидроксил, -(CH₂)_1-6CONR¹⁸R¹⁸,

где J означает -O-, -NH-, -NR¹⁸- или -СН₂-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O(CH₂)_1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)_0-2R¹⁶, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁴, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁴R¹⁵, -((С₁-С₆)алкилен)-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R⁸ означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -C(O)R¹⁴ или -COOR¹⁴;

R⁹ и R¹⁷ независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, ОН и галоген;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (С₁-С₆)алкил;

R¹⁶ означает (С₁-С₆)алкил, арил или R¹⁷-замещенный арил;

R¹⁸ означает водород или (С₁-С₆)алкил; и

R¹⁹ означает водород, гидроксил или (С₁-С₆)алкоксил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (V):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (V) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (V) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (V):

Ar¹ означает арил, R¹⁰-замещенный арил или гетероарил;

Ar² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

Х и Y независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

R означает -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ или -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ означает водород, низший алкил или арил; или R и R¹ совместно означают =O;

q равно 0 или 1;

r равно 0, 1 или 2;

m и n независимо равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что сумма m, n и q равна 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁴ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶-, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -О(CH₂)_1-5OR⁶, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, галоген, -(низший алкилен)COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил;

R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил; и

R¹⁰ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, -S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (VI):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VI) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (VI) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (VI):

R₁ означает

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей: -СН₂-, -СН(низший алкил)-, -С(ди-(низший алкил))-, -СН=СН- и -С(низший алкил)=СН-; или R₁ совместно с соседним R₂, или R₁ совместно с соседним R₃ образуют группу -СН=СН- или -СН=С(низший алкил)-;

u и v независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что если R₂ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то v равно 1; при условии, что если R₃ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то u равно 1; при условии, что если v равно 2 или 3, то R₂ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если u равно 2 или 3, то R₃ могут быть одинаковыми или разными;

R₄ выбран из группы, включающей В-(СН₂)_mC(O)-, где m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; B-(CH₂)_q-, где q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, где Z означает -O-, -С(O)-, фенилен, -N(R₈)- или -S(O)_0-2-, е равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при условии, что сумма е и r равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; В-((С₂-С₆)алкенилен)-; В-((С₄-С₆)алкадиенилен)-; В-(СН₂)_t-Z-((С₂-C₆)алкенилен)-, где Z является таким, как определено выше, и где t равно 0, 1, 2 или 3 при условии, что сумма t и количества атомов углерода в алкениленовой цепи равна 2, 3, 4, 5 или 6; В-(СН₂)_f-V-(СН₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1, 2, 3, 4 или 5 и g равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при условии, что сумма f и g равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; В-(СН₂)_t-V-((С₂-С₆)алкенилен)- или В-((С₂-С₆)алкенилен)-V-(CH₂)_t-, где V и t являются такими, как определено выше, при условии, что сумма t и количества атомов углерода в алкениленовой цепи равна 2, 3, 4, 5 или 6; В-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-, где Z и V являются такими, как определено выше, и а, b и d независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 при условии, что сумма a, b и d равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и Т-(СН₂)_s-, где Т означает циклоалкил с 3-6 атомами углерода и s равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или R₁ и R₄ совместно образуют группу

В выбран из группы, включающей инданил, инденил, нафтил, тетрагидронафтил, гетероарил или W-замещенный гетероарил, где гетероарил выбран из группы, включающей пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, а для азотсодержащих гетероциклов - их N-оксиды, или

W означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, гидрокси-низший алкил, низший алкоксил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксил, алкоксикарбонилалкоксил, (низший алкоксиимино)-низший алкил, низший алкандиоил, низший алкил-низший алкандиоил, аллилоксил, -CF₃, -OCF₃, бензил, R₇-бензил, бензилоксил, R₇-бензилоксил, феноксил, R₇-феноксил, диоксоланил, NO₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈)(R₉)-низший алкилен-, N(R₈)(R₉)-низший алкиленилоксил-, ОН, галоген, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, R₁₁O₂SNH-, (R₁₁O₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)_0-2R₈, трет-бутилдиметилсилилоксиметил, -C(O)R₁₂, -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, -низший алкилен-C(O)R₁₂, R₁₀C(O)(низший алкиленилоксил)-, N(R₈)(R₉)С(O)(низший алкиленилоксил)- и в качестве заместителя для циклических атомов углерода, и заместители замещенных атомов азота гетероарильного кольца, если они имеются, выбраны из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, ОН, N(R₈)(R₉)-низший алкилен-, N(R₈)(R₉)-низший алкиленилоксил-, -S(O)₂NH₂ и 2-(триметилсилил)-этоксиметил;

R₇ означает 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, -СООН, NO₂, -N(R₈)(R₉), ОН, и галоген;

R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, включающей Н и низший алкил;

R₁₀ выбран из группы, включающей низший алкил, фенил, R₇-фенил, бензил или R₇-бензил;

R₁₁ выбран из группы, включающей ОН, низший алкил, фенил, бензил, R₇-фенил или R₇-бензил;

R₁₂ выбран из группы, включающей Н, ОН, алкоксил, феноксил, бензилоксил,

-N(R₈)(R₉), низший алкил, фенил или R₇ фенил;

R₁₃ выбран из группы, включающей -O-, -СН₂-, -NH-, -N(низший алкил)- или -NC(O)R₁₉;

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбраны из группы, включающей Н и группы, указанные в определении W; или R₁₅ означает водород и R₁₆ и R₁₇ совместно с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют диоксоланильное кольцо;

R₁₉ означает Н, низший алкил, фенил или фенил-низший алкил; и

R₂₀ и R₂₁ независимо выбраны из группы, включающей фенил, W-замещенный фенил, нафтил, W-замещенный нафтил, инданил, инденил, тетрагидронафтил, бензодиоксолил, гетероарил, W-замещенный гетероарил, сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил, W-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил и циклопропил, где гетероарил является таким, как определено выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а), по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (VII):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VII) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (VII) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (VII):

А означает -СН=СН-, -С≡С- или -(СН₂)_p-, где p равно 0, 1 или 2;

В означает

Е означает алкил от С₁₀ до С₂₀ или -С(O)-(от С₉ до С₁₉)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным, насыщенным или содержащим одну или большее количество двойных связей;

R означает водород, (С₁-С₁₅)алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или большее количество двойных связей, или В-(CH₂)_r-, где r равно 0, 1, 2 или 3;

R₁, R₂, и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкоксил, карбоксил, NO₂, NH₂, ОН, галоген, (низший алкил)-аминогруппу, (ди-(низший алкил))-аминогруппу, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- и -S(O)₂NH₂;

R₄ означает

где n равно 0, 1, 2 или 3;

R₅ означает низший алкил; и

R₆ означает ОН, низший алкил, фенил, бензил или замещенный фенил, в котором заместителями являются 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, карбоксил, NO₂, NH₂, ОН, галоген, (низший алкил)-аминогруппу и (ди-(низший алкил))-аминогруппу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (VIII):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VIII) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (VIII) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (VIII):

R²⁶ означает Н или OG¹;

G и G¹ независимо выбраны из группы, включающей

H,

при условии, что если R²⁶ означает H или ОН, то G означает не Н;

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NH₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил и -W-R³⁰;

W независимо выбран из группы, включающей -NH-С(О)-, -О-С(О)-, -О-С(О)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- и -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a и R^4a независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -С(O)(С₁-С₆)алкил и -С(O)арил;

R³⁰ выбран из группы, включающей R³²-замещенный Т, R³²-замещенный-Т-(C₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(C₂-C₄)алкенил, R³²-замещенный-(С₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(С₃-С₇)циклоалкил и R³²-замещенный-(C₃-C₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил;

R³¹ выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₄)алкил;

Т выбран из группы, включающей фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил и пиридил;

R³² независимо выбран из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-C₄)алкил, -ОН, феноксил, -CF₃, -NO₂, (С₁-С₄)алкоксил, метилендиоксил, оксогруппу, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-C₄)алкилсульфинил, (С₁-C₄)алкилсульфонил, -N(СН₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)алкил, -С(O)-N((С₁-С₄)алкил)₂, -С(O)-(С₁-С₄)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкоксил и пирролидинилкарбонил; или R³² означает ковалентную связь и R³¹, атом азота, к которому он присоединен, и R³² образуют пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу, или (С₁-С₄)алкоксикарбонилзамещенную пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу;

Ar¹ означает арил или R¹⁰-замещенный арил;

Ar² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

Q означает связь или с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует спирановую группу

и

R¹ выбран из группы, включающей -(CH₂)_q-, где q равно 2-6, при условии, что если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1; -(СН₂)_е-Е-(СН₂)_r-, где Е означает -O-, -С(O)-, фенилен, -NR²²- или -S(O)_0-2-, е равно 0-5 и r равно 0-5, при условии что сумма е и r равна 1-6; -(С₂-С₆)алкенилен-; и -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R¹² означает

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -CH((C₁-C₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R¹² совместно с соседним R¹³, или R¹² совместно с соседним R¹⁴ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю;

при условии, что если R¹³ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1;

при условии, что если R¹⁴ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1;

при условии, что если а равно 2 или 3, то R¹³ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если b равно 2 или 3, то R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

и, если Q означает связь, то R¹ также может означать:

M означает -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -CH₂-, -СН(С₁-С₆)алкил- и -С(ди-(С₁-С₆)алкил);

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -((С₁-С₆)алкилен)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R¹⁵ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, включающей -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ и -O(СО)NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и арил; или R¹⁵ и R¹⁶ совместно означают =O, или R¹⁷ и R¹⁸ совместно означают =O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0 или 1; t равно 0 или 1; m, n и p независимо равны 0-4;

при условии, что, по крайней мере, один из s и t равен 1 и сумма m, n, p, s и t равна 1-6;

при условии, что если p равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и

при условии, что если p равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

j и k независимо равны 1-5 при условии, что сумма j, k и v равна 1-5;

и, если Q означает связь и R¹ означает

то Ar¹ также может означать пиридил, изоксазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (С₁-С₆)алкил;

R²¹ означает (С₁-С₆)алкил, арил или R²⁴-замещенный арил;

R²² означает Н, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -C(O)R¹⁹ или -COOR¹⁹;

R²³ и R²⁴ независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH и галоген; и

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой формулу (IX):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (IX) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (IX) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (IX):

R²⁶ выбран из группы, включающей:

a) ОН;

b) ОСН₃;

c) фтор и

d) хлор.

R¹ выбран из группы, включающей

H,

-SO₃H; природные и неприродные аминокислоты.

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NH₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил и -W-R³⁰;

W независимо выбран из группы, включающей -NH-С(О)-, -О-С(О)-, -О-С(О)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- и -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a и R^4a независимо выбраны из группы, включающей Н, (C₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -С(O)(С₁-С₆)алкил и -С(O)арил;

R³⁰ независимо выбран из группы, включающей R³²-замещенный Т, R³²-замещенный-Т-(С₁-С₆)алк