Спироциклические производные циклогексана

Спироциклические производные циклогексана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к спироциклическим производным циклогексана, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению спироциклических производных циклогексана для получения лекарственных средств.

Гептадекапептид ноцицептин является эндогенным лигандом рецептора ORL1 (Opioid-Receptor-Like) (Meunier et al., Nature 377, 1995, S.532-535), который относится к семейству опиоидных рецепторов и может быть обнаружен в большинстве участках головного мозга и спинного мозга и обладает высоким сродством к рецептору ORL1. Рецептор ORL1 является гомологом µ, κ и δ опиоидных рецепторов и аминокислотная последовательность пептида ноцицептина обладает сильным сходством с последовательностями известных опиоидных пептидов. Индуцированная ноцицептином активность рецептора путем сопряжения с G_i/o-белками приводит к ингибированию аденилатциклазы (Meunier et al., Nature 377, 1995, с.532-535).

Пептид ноцицептин после интрацеребровентрикулярного применения показывает проноцицептивную и гиперальгетическую активность в различных экспериментальных моделях (животные) (Reinscheid et al., Science 270,1995, с.792-794). Эти данные могут быть объяснены как ингибирование стресс-индуцированной анальгезии (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, с.333-337). В связи с этим также могла быть доказана анксиолитическая активность ноцицептина (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

С другой стороны, в различных экспериментальных моделях, в особенности после интратекального применения, можно было также продемонстрировать антиноцицептивный эффект ноцицептина. Ноцицептин действует антиноцицептивно в различных моделях боли, например в тесте «отдергивание хвоста» (tail flick) на мышах (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). В моделях для невропатических болей равным образом можно было доказать антиноцицептивное действие ноцицептина, которое в этом отношении является особенно интересным, что эффективность ноцицептина увеличивается после аксотомии спинно-мозговых нервов. Что в противоположность к классическим опиоидам, уменьшает их эффективность при этих условиях (Abdulla и Smith, J. Neurosci., 18, 1998, с.9685-9694).

Кроме того, ORL1-рецептор участвует еще в регуляции других физиологических и патофизиологических процессов. В частности сюда относятся обучение и формирование памяти (Manabe etal., Nature, 394,1997, с.577-581), слуховая способность (Nishi et al., EMBO J., 16,1997, с.1858-1864), а также многочисленные другие процессы. В обзорной статье Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) предоставлен обзор показаний или биологических процессов, для которых ORL1-рецептор имеет большое значение или мог бы иметь с большой вероятностью. В частности упоминаются: анальгезия, стимуляция и регуляция приема пищи, влияние на µ-агонисты, такие как морфин, лечение явлений синдрома отмены, снижение наркотического потенциала опиоидов, анксиолизис, модуляция двигательной активности, нарушения памяти, эпилепсия; модуляция нейромедиаторного распределения, в особенности глутамата, серотонина и допамина, и вместе с этим нейродегенеративные заболевания; воздействие на сердечно-сосудистую систему, возникновение эрекции, диурез, антинатрийурез, электролитный баланс, артериальное кровяное давление, заболевания, связанные с задержкой воды, желудочно-кишечная подвижность (диарея), расслабляющие эффекты на дыхательные пути, мочеиспускательный рефлекс (недержание мочи). Далее обсуждается применение агонистов и антагонистов в качестве аноретиков, анальгетиков (также при совместном приеме с опиоидами) или ноотропов.

Соответственно являются разносторонними возможности применения соединений, которые привязаны к ORL1-рецептору и его активируют или ингибируют. Однако наряду с этим именно в области болевой терапии, а также и другие из приведенных показаний, имеют большое значение опиоидные рецепторы, такие как µ-рецептор, но и другие подтипы этих опиоидных рецепторов, а именно δ и κ. Соответственно является благоприятным, если соединение также оказывает действие на эти опиоидные рецепторы.

В WO 2004043967 раскрываются спироциклические производные циклогексана, которые обладают высоким сродством к ORL1-рецептору, а также к µ-опиоидному рецептору. WO 2004043967 также, в общем, описывает группу, в которой R³ означает алкил или циклоалкил. Однако не раскрыты примерные соединения, которые являются составной частью этой подгруппы.

Растворимость является важным свойством для биодоступности и решающим фактором в отношении активности и вместе с тем также для успеха разработки лекарственных средств. Для того, чтобы повысить растворимость применяют дорогостоящие процессы, такие как, например, получение микрочастиц или наночастиц (например, Exp. Op. Dug Disc. 2007, 2, 145), однако более простой и спланированной является разработка соединений, которые при одновременной эффективности обладают высокой растворимостью.

Недостатком раскрытых в WO 2004043967 примерных соединений является незначительная растворимость соединений.

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить в распоряжение лекарственные средства, которые оказывают действие на систему ноцицептин/ORL1-рецептор и имеют более высокую растворимость, чем соединения, известные из WO 2004043967.

Неожиданно теперь было обнаружено, что определенные соединения, которые хотя, в общем, и описаны в WO 2004043967, однако не раскрыты при помощи примерных соединений, обладают более высокой растворимостью, чем приведенные там примерные соединения.

Поэтому объектом изобретения являются производные циклогексана общей формулы I

в которой

R¹ и R², независимо друг от друга означают Н; С_1-5-алкил каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; C_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; арил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный;

или остатки R¹ и R² вместе означают CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6.

причем R¹¹ означает Н; С_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; арил-, или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный;

R³ означает С_1-8-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; C_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный;

R⁵ означает =O; Н; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; COOR¹³, CONR¹³, OR¹³; C_3-8-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

R⁶ означает H; F, Cl, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

или R⁵ и R⁶ совместно означают (CH₂)_n с n=2, 3, 4, 5 или 6, причем отдельные атомы водорода также могут быть замещены посредством F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, CN или С_1-5-алкил;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают

Н, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³ SO₂OR¹³, NHC(=O)NR¹⁴R¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; С_1-5-алкил, C_3-8-циклоалкил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

причем R¹³ означает Н; С_1-5-алкил каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, C_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга означают Н; С_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе образуют CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁶CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

причем R¹⁶ означает Н; С_1-5-алкил насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

X означает О, S, SO, SO₂ или NR¹⁷;

R¹⁷ означает Н; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный; COR¹² или SO₂R¹²,

причем R¹² означает H; С_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; арил-, или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; OR¹³; NR¹⁴R¹⁵;

в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

При комбинации различных остатков, например R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, а также комбинации остатков с их заместителями, как, например, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³ или COOR¹³, один заместитель, например, R¹³, в пределах одного вещества может принимать различные значения для двух или нескольких остатков, например R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰.

Соединения согласно изобретению показывают хорошее связывание с OR^L1-рецептором, а также с другими опиоидными рецепторами.

Выражения "С_1-8-алкил" "С_1-5-алкил" и "С_1-3-алкил" в смысле данного изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью, а также незамещенными или моно- или полизамещенными, с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами соответственно с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами соответственно 1, 2 или 3 С-атомами, т.е. С_1-8-алканилы, С_2-8-алкенилы и С_2-8-алкинилы соответственно С_1-5-алканилы, С_2-5-алкенилы и С_2-5-алкинилы соответственно С_1-3-алканилы, С_2-3-алкенилы и С_2-3-алкинилы. При этом алкенилы имеют по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и алкинилы по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Преимущественно алкил выбран из группы, которая включает метил, этил, n-пропил, 2-пропил, n-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, n-пентил, изо-пентил, нео-пентил, n-гексил, 2-гексил; этиленил (винил), этинил, пропенил (-CH₂CH=CH₂, -СН=СН-CH₃, -С(=CH₂)-CH₃), пропинил (-СН-С≡СН, -С≡С-CH₃), 1,1-диметилэтил, 1,1-диметилпропил, бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексил, гексенил, гексинил, гептил, гептенил, гептинил, октил, октенил или октинил. Особенно предпочтительны в смысле данного изобретения метил, этил, n-пропил и n-бутил.

Выражение "циклоалкил" или "С_3-8-циклоалкил" для целей этого изобретения означает циклические углеводороды с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Выгодно С_3-8-циклоалкил выбран из группы, содержащей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Особенно предпочтительны в смысле данного изобретения циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Под обозначением (СН₂)_3-6 следует понимать -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- и CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-.

Выражение "арил" в смысле данного изобретения означает карбоциклические кольцевые системы с по меньшей мере одним ароматическим циклом, но без гетероатомов только в одном из колец, в частности фенилы, нафтилы и фенантренилы, фторантренилы, фторенилы, индалилы и тетралинилы. Арильные остатки могут также быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила. Особенно предпочтительными являются остатки фенила или нафтила.

Выражение "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит, по меньшей мере, 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы являются одинаковыми или различными и гетероцикл может быть незамещенныйм или моно- или полизамещенным; в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении гетероарила. Гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероарильный остаток был выбран из группы, которая включает пирролил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиоксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил или оксадиазолил, причем связь к соединениям общей структуры I может осуществляться через любой и возможный кольцевой член гетероарильного остатка.

В связи с определениями заместителей „алкил" означает „C_1-5-алкил", если „алкил" не обозначен подробнее отдельно.

В связи с "алкил" и „циклоалкил" под понятием "замещенный" в смысле данного изобретения понимают замещение одного или нескольких водородных остатков посредством F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-циклоалкил, NH-алкил-арил, NH-алкил-гетероарил, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, N(алкил-арил)₂, N(алкил-гетероарил)₂, N(циклоалкил)₂, N(алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкил-арил, S-алкил-гетероарил, S-циклоалкил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, О-алкил, О-арил, О-гетероарил, О-алкил-арил, О-алкил-гетероарил, О-циклоалкил, О-алкил-ОН, СНО, C(=O)C_1-6-алкил, С(=S)С_1-6-алкил, С(=O)-арил, С(=S)арил, С(=O)С_1-6-алкил-арил, С(=S)С_1-6-алкил-арил, С(=O)-гетероарил, С(=S)-гетероарил, С(=O)-циклоалкил, С(=S)-циклоалкил, СО₂Н, СО₂-алкил, CO₂-алкил-арил, C(=O)NH₂, C(=O)NH-алкил, С(=O)NHарил, С(=O)NH-циклоалкил, С(=O)N(алкил)₂, С(=O)N(алкил-арил)₂, С(=O)N(алкил-гетероарил)₂, С(=O)N(циклоалкил)₂, SO-алкил, SO₂-алкил, SO₂NH₂, SO₃H, РО(O-С_1-6-алкил)₂ =O, =S, причем под полизамещенными остатками следует понимать те остатки, которые или в различных, или в одинаковых атомах замещены многократно, например, дважды или трижды, например, трижды в одинаковом С-атоме, как в случае CF₃ или -CH₂CF₃ или в различных местах, как в случае -СН(OH)-СН=СН-CHCl₂. Многократное замещение может происходить с одинаковыми или с различными заместителями. При необходимости один заместитель со своей стороны также может быть замещенным, так что -О-алкил в частности включает также -О-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-ОН. В смысле данного изобретения является предпочтительным, если алкил или циклоалкил замещены с помощью F, Cl, Br, I, CN, CH₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃ ОН, OCH₃, циклопентил, циклогексил, ОС₂Н₅ или N(CH₃)₂, предпочтительно F, Cl, Br, I, CN, CH₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, OCH₃, ОС₂Н₅ или N(CH₃)₂. В высшей степени является предпочтительным, если алкил или циклоалкил замещены посредством ОН, OCH₃ или ОС₂Н₅.

Что касается "арил" или "гетероарил", то в смысле данного изобретения под "моно- или полизамещенный" понимают однократное или многократное, например, двух-, трех- четырех- или пятикратное замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы посредством F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкил-арил, NH-алкил-гетероарил, NH-циклоалкил, NH-алкил-ОН, NH(алкил)₂, NH(алкил-арил)₂, N(алкил-гетероарил)₂, N(циклоалкил)₂, N(алкил-OH)₂, NO₂, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкил-арил, S-алкил-гетероарил, S-циклоалкил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, О-алкил, О-циклоалкил, О-арил, О-гетероарил, О-алкил-арил, О-алкил-гетероарил, О-циклоалкил, O-алкил-ОН, СНО, C(=O)C_1-6-алкил, С(=S)С_1-6-алкил, С(=O)арил, С(=S)арил, С(=O)-С_1-6-алкил-арил, С(=S)С_1-6-алкил-арил, С(=O)-гетероарил, С(=S)-гетероарил, С(=O)-циклоалкил, С(=S)-циклоалкил, CO₂H, CO₂-алкил, CO₂-алкил-арил, C(=O)NH₂, C(=O)NH-алкил, С(=O)NН-арил, С(=O)NH-циклоалкил, С(=O)N(алкил)₂, С(=O)N(алкил-арил)₂, С(=O)N(алкил-гетероарил)₂, С(=O)N(циклоалкил)₂, S(O)-алкил, S(O)-арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, SO₂NH₂, SO₃H, CF₃; алкил, циклоалкил, арил и/или гетероарил; в одном или при необходимости различных атомах (причем один заместитель при необходимости в свою очередь может быть замещен). При этом многократное замещение происходит с одинаковым или с различными заместителями. Особенно является предпочтительным в смысле данного изобретения, если арил или гетероарил замещены посредством F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, OCH₃, ОС₂Н₅ или N(CH₃)₂.

Под понятием соль следует понимать всякую форму действующего вещества согласно изобретению, в котором оно принимает ионную форму соответственно заряжено и спарено с противоионом (катионом или анионом) соответственно находится в растворе. Под эти также следует понимать комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, в особенности комплексы, которые комплексованы ионными взаимодействиями. В особенности под этим понимают (и это также является предпочтительной формой осуществления этого изобретения) физиологически совместимые соли, в особенности физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами, или также соль, образованную с физиологически совместимой кислотой или физиологически совместимым катионом.

Под понятием физиологически совместимой соли с анионами или кислотами в смысле данного изобретения понимают соли, по меньшей мере, одного из соединений согласно изобретению - в большинстве случаев, например в азоте, протонированном - как катион с, по меньшей мере, одним анионом, которые являются совместимыми физиологически - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего животного. В особенности под этим в смысле данного изобретения понимают соль, образованную с помощью физиологически совместимой кислоты, то есть соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами, которые физиологически - в особенности при применении человеком и/или млекопитающим животным - являются совместимыми. Примерами физиологически совместимых солей определенных кислот являются соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, сахариновой кислоты, монометилсебациновой кислоты, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфокислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- или 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметил-бензойной кислоты, α-липоновой кислоты, ацетилглицин, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Особенно предпочтительны хлористоводородная соль, цитрат и полуцитрат.

Под понятием соли, образованной физиологически совместимой кислотой, в смысле данного изобретения понимают соли соответствующего действующего вещества с неорганическими соответственно органическими кислотами, которые совместимы физиологически - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего животного. Особенно предпочтителен гидрохлорид и цитрат. Примерами физиологически совместимых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, сахариновая кислота, монометилсебациновая кислота, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфокислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметил-бензойная кислота, α-липоновая кислота, ацетилглицин, ацетилсалициловая кислота, гиппуровая кислота и/или аспарагиновая кислота.

Под понятием физиологически совместимой соли с катионами или основаниями в смысле данного изобретения понимают соли, по меньшей мере, одного из соединений согласно изобретению - большей частью одной (депротонированной) кислоты - как анион с, по меньшей мере, одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые совместимы физиологически - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего животного. Особенно предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также аммониевые соли, и в особенности (моно-) или (ди-) натриевые-, (моно-) или (ди-) калиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием соли, образованной с физиологически совместимым катионом, в смысле данного изобретения понимают соли, по меньшей мере, одного из соответствующих соединений как анион с по меньшей мере одним неорганическим катионом, который совместим физиологически - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего животного. Особенно предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но в особенности (моно-) или (ди-) натриевые, (моно-) или (ди-) калиевые, магниевые или кальциевые соли.

Предпочтительны соединения общей формулы I,

в которой

R¹ и R², независимо друг от друга означают Н; С_1-5-алкил каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; арил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или С_1-3-алкилом связанный арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный;

или остатки R¹ и R² вместе означают CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

причем R¹¹ означает Н; С_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; арил-, или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный;

R³ означает С_1-8-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный;

R⁵ означает =O; Н; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; COOR¹³, CONR¹³, OR¹³; С_3-8-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

R⁶ означает Н; F, Cl, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

или R⁵ и R⁶ совместно означают (CH₂)_n с n=2, 3, 4, 5 или 6, причем отдельные атомы водорода также могут быть замещены посредством F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, CN или С_1-5-алкил;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают

Н, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, NHC(=O)NR¹⁴R¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; С_1-5-алкил, С_3-8-циклоалкил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

причем R¹³ означает Н; С_1-5-алкил каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга означают Н; С_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; арил-, или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе образуют CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁶CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

причем R¹⁶ означает Н; С_1-5-алкил насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный;

X означает О, S, SO, SO₂ или NR¹⁷;

R¹⁷ означает Н; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный; COR¹² или SO₂R¹²,

причем R¹² означает Н; С_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; арил-, или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, C_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; OR¹³; NR¹⁴R¹⁵.

причем „алкил замещенный" или „циклоалкил замещенный" означает алкил или циклоалкил, замещенный с помощью F, Cl, Br, I, CN, CH₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃ ОН, ОСН₃, циклопентил, циклогексил, ОС₂Н₅ или N(CH₃)₂ и „арил замещенный или „гетероарил замещенный" означает арил или гетероарил, замещенный с помощью F, Cl, Br, I, CN, CH₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃ ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(CH₃)₂,

в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

Для предпочтительной формы осуществления изобретения спироциклических производных циклогексана согласно изобретению относится, что

R¹ и R² независимо друг от друга означают Н, С_1-5-алкил, разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, или фенил или бензил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный,

или совместно означают кольцо и означают (CH₂)_3-6,

в особенности

R¹ и R² независимо друг от друга означают Н, метил, этил, n-пропил, или совместно -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-, причем предпочтительно только один из остатков R¹ и R² означает Н.

Особенно предпочтительно R¹ и R² независимо друг от друга означают Н, CH₃ или С₂Н₅, причем не оба остатка R¹ и R² означают Н,

или R¹ и R² образуют кольцо и означают -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-.

В высшей степени предпочтительно R¹ и R² означают Н или CH₃, причем R¹ и R² не одновременно означают CH₃, в особенности CH₃.

Также предпочтительны спироциклические производные циклогексана общей формулы I, в которой

R³ означает этил, n-пропил, 2-пропил, аллил, n-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, n-пентил, изо-пентил, нео-пентил, n-гексил, метилциклопентил, метилциклогексил, циклопентил или циклогексил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный с помощью ОН, ОСН₃ или ОС₂Н₅. в особенности

R³ означает этил, n-пропил, 2-пропил, аллил, n-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, n-пентил, изо-пентил, нео-пентил, n-гексил циклопентил или циклогексил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный с помощью ОН, ОСН₃ или ОС₂Н₅.

Особенно предпочтительны замещенные производные циклогексана общей формулы I, в которой R³ означает этил, n-пропил или n-бутил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный с помощью ОСН₃, ОН или ОС₂Н₅, в особенности посредством OCH₃.

К предпочтительной форме осуществления спироциклических производных циклогексана согласно изобретению относится, что

остаток R⁵ означает Н, CH₃, СООН, COOCH₃, CH₂Офенил, причем фенильный остаток может быть замещен посредством F, Cl, Br, I, CN, CH₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃ ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅или N(CH₃)₂, или CH₂OH.

Особенно предпочтительны замещенные производные циклогексана, в которых R⁵ означает Н.

Предпочтительны также замещенные производные циклогексана общей формулы I, в которой R⁶ может означать Н; метил, этил, CF₃, бензил или фенил, причем бензильный или фенильный остаток может быть замещен посредством F, Cl, Br, I, CN, CH₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃ ОН, OCH₃, ОС₂Н₅ или N(CH₃)₂.

Особенно предпочтительны спироциклические производные циклогексана, в которых R⁶ означает Н.

Далее предпочтительны спироциклические производные циклогексана, в которых R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают Н; С_1-5-алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; F, Cl, Br, I, CF₃, ОН, OCH₃, NH₂, СООН, COOCH₃, NHCH₃ тиенил, пиримидинил, пиридил, N(CH₃)₂ или NO₂

предпочтительно

один из остатков R⁷ R⁸, R⁹ и R¹⁰ означает Н; С_1-5-алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; F, Cl, Br, I, ОН, OCH₃, СООН, COOCH₃, NH₂, NHCH₃ или N(CH₃)₂ или NO₂, в то время как остальные остатки представляют собой Н,

или

два из остатков R⁷ R⁸ R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают Н; С_1-5

алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; F, Cl, Br, I, ОН, OCH₃, СООН, COOCH₃, NH₂, NHCH₃ или

N(CH₃)₂ или NO₂, в то время как остальные остатки представляют собой Н.

Особенно предпочтительны спироциклические производные циклогексана, в которых R⁷ R⁸, R⁹ и R¹⁰ означают Н, F, ОН, Cl или OCH₃.

Соединения, в которых X означает О, являются совершенно особенно предпочтительными. Далее в высшей степени особенно предпочтительны соединения общей формулы I, где X означает NR¹⁷.

При этом предпочтительны спироциклические производные циклогексана, в которых R¹⁷ означает COR¹² и R¹² означает Н; С_1-5-алкил; С_3-8-циклоалкил;

или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный или полизамещенный или незамещенный; NR¹⁴R¹⁵;

в особенности R¹² означает Н; бензил, фенэтил, фенэтенил; каждый раз незамещенный или замещенный с помощью ОСН₃; CH₃, 2,2-диметилпропил или циклопентил.

В высшей степени предпочтительны соединения из группы:

4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-этил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

6'-фтор-4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-этил-спиро[циклогексан-1,1'(3'H)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-этил-спиро[циклогексан-1,1'(1'H)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-бутил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

6'-фтор-4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-бутил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

6'-фтор-4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-бутил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

6'-гидрокси-4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-бутил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2,2,2-трифторацетат

6'-гидрокси-4',9'-дигидро-N,N-диметил-4-бутил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-бутил-спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-пиридо[3,4-b]индол]-4-амин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

2',3',4',9'-тетрагидро-N,N-диметил-4-бутил-2'-метилкарбонил-спиро[циклогексан-1,1'(1'Н)-пи