Циклические индол-3-карбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных препаратов
Патент 2485102
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
- A61P9/12 - антигипертензивные средства
- C07D209/42 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
- C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D405/04 - связанные непосредственно
- C07D409/04 - связанные непосредственно
Циклические индол-3-карбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных препаратов
Иллюстрации
Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I):
где значения A, R, R10, R20, R30, R40, n, p и q определены в п. 1 формулы изобретения. Соединения обладают ингибирующей ренин активностью, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с активностью ренина. Описан способ их получения. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 127 пр.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль: ,в которой А выбирают из О, S, N ((C1-C4)-алкила) и С(Ra)2;Ra представляет собой водород;R выбирают из водорода, (C1-C4)-алкила, гидрокси-(C1-C4)-алкила- и фенил-(C1-C4)-алкила-, где все группы R являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;R10 выбирают из водорода и (С1-С6)-алкил-О-СО-;R20 выбирают из фенила и гетероарила, которые необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-;R30 выбирают из (С3-С7)-циклоалкила, (С5-С7)-циклоалкенила, тетрагидропиранила, фенила и гетероарила, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, гидрокси-(С1-С6)-алкила-, (C1-C4)-алкил-O-(С1-С6)-алкила-, гидрокси, (C1-С6)-алкил-O-, гидрокси-(С1-С6)-алкил-O- и (C1-C4)-алкил-O-(С1-С6)-алкил-O-;R40 выбирают из галогена, (C1-C4)-алкила, фенил-(C1-C4)-алкила-, гидрокси-(C1-C4)-алкила-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкила-, фенил-O-(C1-C4)-алкила-, НО-СО-(C1-C4)-алкила-, (C1-C4)-алкил-O-СО-(C1-C4)-алкила-, гидрокси, (C1-C4)-алкил-O-, гидрокси-(C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-O-, фенил-O-(C1-C4)-алкил-O-, ди((C1-C4)-алкил)N-(С1-C4)-алкил-O-, НО-СО-(C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-O-СО-(C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, (C1-C4)-алкил-СО-NH-, НО-СО-, (C1-C4)-алкил-O-СО-, H2N-CO- и циано, где все заместители R40 являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую, 5-членную или 6-членную, гетероциклическую группу, которая содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N и S, где кольцевой атом азота может нести атом водорода или (C1-C4)-алкильную группу, и в которой гетероарильная группа присоединена через кольцевой атом углерода;m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;n выбирают из 0, 1, 2 и 3;р и q, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными, выбирают из 2 и 3;где все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более атомами фтора;где все фенильные и гетероарильные группы, присутствующие в R и R40, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O.
2. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где р равно 2 и q выбирают из 2 и 3.
3. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где R40 выбирают из галогена, (C1-C4)-алкила, фенил-(C1-C4)-алкила-, гидрокси-(C1-C4)-алкила-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкила-, гидрокси, (C1-C4)-алкил-O-, гидрокси-(C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-O-, фенил-O-(C1-C4)-алкил-O-, ди((C1-C4)-алкил)N-(С1-С4)-алкил-O-, НО-СО-(С1-С4)-алкил-O-, (С1-С4)-алкил-O-СО-(C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, НО-СО-, (C1-C4)-алкил-O-СО-, H2N-CO- и циано, где все заместители R40 являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными.
4. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, гдеА выбирают из О, S и C(Ra)2;Ra выбирают из водорода;R выбирают из водорода, (C1-C4)-алкила, гидрокси-(C1-C4)-алкила- и фенил-(C1-C4)-алкила-, где все группы R являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;R10 выбирают из водорода и (С1-С6)-алкил-O-СО-;R20 выбирают из фенила и гетероарила, которые необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-;R30 выбирают из (С3-С7)-циклоалкила, (С5-С7)-циклоалкенила, тетрагидропиранила, фенила и гетероарила, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, (C1-C4)-алкил-O-(С1-С6)-алкила-, гидрокси, (С1-С6)-алкил-О-, (C1-C4)-алкил-O-(С1-С6)-алкил-O-;R40 выбирают из галогена, (C1-C4)-алкила, гидрокси-(C1-C4)-алкила-, (C1-С4)-алкил-O-(C1-C4)-алкила-, гидрокси, (C1-C4)-алкил-O-, гидрокси-(C1-C4)-алкил-O-, (С1-С4)-алкил-O-(С1-С4)-алкил-O-, фенил-O-(С1-С4)-алкил-O-, ди((C1-C4)-алкил)N-(C1-C4)-алкил-O-, НО-СО-, (C1-C4)-алкил-O-СО- и H2N-СО-, где все заместители R40 являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;гетероарил выбирают из тиофенила и пиридинила;m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;n выбирают из 0, 1 и 2;р и q равны 2;где все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или несколькими атомами фтора;где все фенильные группы, присутствующие в R и R40, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-O-.
5. Соединение формулы I по п.4 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где одну, две или три группы R, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, (C1-C4)-алкила, гидрокси-(C1-C4)-алкила- и фенил-(C1-C4)-алкила- и все другие группы R представляют собой водород.
6. Соединение формулы I по п.5 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где R20 представляет собой фенил, который необязательно замещают одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C1-C4)-алкила и (С1-С4)-алкил-O-.
7. Способ получения соединения формулы I или его физиологически приемлемой соли по любому одному или нескольким из пп.1-6, включающий взаимодействие соединения формулы XIV с соединением формулы Х для получения соединения формулы XIII: где A, R, R20, R30, R40, n, p и q определяют, как в пп.1-6, и R50 определяют, как R10 в пп.1-6 за исключением водорода, или она представляет собой защитную группу, и удаление защитной группы R50 в случае получения соединения формулы I, в котором R10 представляет собой водород.
8. Соединение формулы I по любому одному из пп.1-6 или его физиологически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего ингибирующей ренин активностью.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ренин активностью, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I по одному или более из пп.1-6 или его физиологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Применение соединения формулы I по одному или более из пп.1-6 или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей ренин активностью для лечения заболеваний, связанных с активностью ренина.
11. Применение по п.10, где указанное заболевание выбирают из гипертензии, порока сердца, инфаркта миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, сосудистой гипертрофии, дисфункции левого желудочка, рестеноза, почечного фиброза, почечной ишемии, почечной недостаточности, нефропатии, ретинопатии, ишемического расстройства или обструктивного расстройства периферического кровообращения, глаукомы или повреждения органа-мишени.