Фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р

Фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модулятор рецептора сфингозин-1 фосфата, прежде всего, агонист рецептора сфингозин-1 фосфата.

Сфингозин-1 фосфат (S1P) является природным сывороточным липидом. В настоящее время известны восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Агонисты рецептора S1P ускоряют хоминг лимфоцитов.

Агонисты рецептора S1P представляют собой иммуномодуляторы, вызывающие лимфопению в результате перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфатические ткани, и не вызывающие при этом генерализованного иммунодепрессантного действия. Наивные клетки секвестируются и стимулируется миграция Т-клеток CD4 и CD8 и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (ЛУ) и пееровые бляшки (ПБ), таким образом, подавляется инфильтрация клеток в трансплантированные органы.

Различные известные модуляторы рецептора S1P характеризуются сходной структурой, что приводит к возникновению аналогичных проблем при получении пригодного состава. Существует необходимость в разработке состава, содержащего модулятор рецептора S1P, пригодного для перорального введения в твердой форме, например, таблетки или капсулы. Кроме того, пероральный способ обычно является наиболее приемлемым для введения лекарственного средства, однако, к сожалению у многих пациентов возникают проблемы при проглатывании, например, вследствие неприятного вкуса лекарственного средства или отсутствия воды во время приема лекарственно средства. Таким образом, существует необходимость в разработке модулятора рецептора S1P в виде перорального состава, который легко проглатывается, например, детьми или пожилыми пациентами. Более того, существует необходимость в разработке простого способа получения лекарственных форм модулятора рецептора S1P, содержащих различные дозы.

В настоящем изобретении предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие модулятор рецептора S1P и соответствующие приведенным критериям. Состав композиции позволяет вводить простым системным способом агонист рецептора S1P и другие модуляторы, при этом исключены недостатки жидких составов для инъекций или перорального введения. Композиции по настоящему изобретению характеризуются улучшенными физико-химическими свойствами и стабильностью при хранении. Прежде всего, композиции по настоящему изобретению характеризуются высоким уровнем однородности распределения модулятора рецептора S1P в составе композиций, а также высокой стабильностью. Композиции по настоящему изобретению получают при использовании автоматического оборудования с высоким сдвигом, при этом не требуется проводить инкапсулирование вручную.

В некоторых объектах настоящего изобретения предлагаются быстро диспергирующиеся лекарственные формы, которые быстро распадаются во ротовой полости и при этом не требуется применения подсластителей или ароматизаторов, маскирующих вкус, а также присутствия жидкости для смывания лекарственной формы. Указанные лекарственные формы способны распадаться в ротовой полости, прежде всего, в слюне. Предпочтительно лекарственные формы характеризуются приятным вкусовым ощущением и при этом исключено преждевременное высвобождение лекарственного средства в ротовой полости. Быстрая распадаемость твердой фармацевтической композиции увеличивает растворимость активного ингредиента(ов). Прежде всего, такая распадаемость приводит к повышенной растворимости лекарственного средства в слюне по сравнению с растворимостью в тонком кишечнике.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием стандартных методов, например, стандартным смешиванием, грануляцией, растворением или лиофилизацией. Используемые методы известны в данной области техники и описаны, например, в книге L.Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд. (1986), H.Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, Thieme (1991), Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., Springer Verlag (1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., Mack Publ., Co. (1970) или в более поздних изданиях.

Композиции по настоящему изобретению могут характеризоваться достаточно высокой стабильностью, по данным стандартных испытаний на стабильность, например, срок хранения составляет до одного, двух или трех лет и даже более. Предпочтительно композиции стабильны в течение по крайней мере шести месяцев при КТ. Стабильность можно определить, например, при оценке продуктов разложения активного агента методом ЖХВР после хранения в течение определенного времени при определенной температуре, например, 20°, 40° или 60°C.

Композиции, содержащие покрытие

Фармацевтические композиции будут легче проглатываться, если на ядро таблетки, пеллета или поверхность капсулы наносить покрытие, при этом повышается степень согласия пациентов с курсом лечения, так как уменьшается или маскируется неприятный вкус.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается пероральная фармацевтическая композиция, включающая модулятор рецептора S1P, например, агонист рецептора S1P, при этом композиция включает покрытие, состоящее из следующих компонентов:

(а) одна или более полимерных смол

(б) один или более оксидов металла.

Твердые композиции представлены в форме пеллетов различного размера, при этом покрытие наносят на каждый пеллет, множество которых находится, например, в капсуле или пакетике.

Твердые композиции получают из порошкообразных ингредиентов, которые необязательно тонко измельчают и прессуют в композиции, характеризующиеся различной твердостью.

В одном варианте на порошкообразные компоненты прессованной композиции перед прессованием наносят покрытие.

В другом варианте на прессованную композицию наносят покрытие после прессования.

В еще одном варианте покрытие наносят как до прессования, так и после него.

Жидкие пероральные композиции включают капсулы, заполненные жидкой композицией, при этом на капсулу нанесено покрытие.

В другом варианте покрытие наносят на внешнюю часть капсулы.

В еще одном варианте покрытие диспергируют в составе внешней фазы капсулы.

Однако, капсулы не ограничиваются капсулами с жидким содержимым и кроме гомогенного жидкого содержимого могут содержать твердые композиции в форме порошков, пеллетов или гетерогенных суспензий.

Если твердая композиция находится в форме пеллетов или гранул, то после нанесения покрытия, как описано выше, ее используют саму по себе или перед введением заполняют полученной смесью капсулы, например, твердые желатиновые капсулы или другие емкости для хранения, например, пакетики.

Пеллеты и гранулы характеризуются диаметром от 2 до 0,3 мм, например, «стандартные пеллеты» характеризуются размером от 1 до 0,6 мм, а «гранулированные» пеллеты характеризуются размерами от 0,4 до 0,8 мм.

Композиции для покрытия по настоящему изобретению прежде всего пригодны для нанесения на таблетки, как описано в данном контексте, например, на ядра таблеток.

В одном варианте композиции для покрытия наносят на прессованные таблетки, включающие модулятор S1P, например, агонист S1P.

Ядро таблетки представляет собой любую твердую композицию, предназначенную для перорального введения.

Термин «ядро» включает в широком смысле не только таблетки, пеллеты или гранулы, но и капсулы, например, мягкие или твердые желатиновые или крахмальные капсулы. Ядра получают по известным методикам.

При использовании ядер таблеток они предпочтительно характеризуются твердостью от приблизительно 10 до 70 Н. Прочность на разрыв ядра таблетки составляет менее 38 Н/см², например, менее 22 Н/см².

Твердость ядра таблетки, включающего модулятор S1P, например, агонист S1P, можно повысить при нанесении покрытия, как описано в данном контексте. Покрытие позволяет получить таблетки, характеризующиеся достаточно высокой структурной целостностью ядер, прочность на разрыв которых составляет менее 38 Н/см² (2,5 кПа), т.е. таких ядер, которые в ином случае считаются слишком непрочными для практического применения. Прочность на разрыв ядер может составлять менее 30 Н/см² (2,0 кПа), предпочтительно менее 22 Н/см² (1,5 кПа).

Ядра получают при прессовании с низкой степенью сжатия, что позволяет использовать компоненты с покрытием и хрупкие компоненты, такие как капсулы, в составе смеси для прессования с минимальным повреждением или без повреждений.

Ядро таблетки может содержать адьювант и модулятор S1P, например, агонист S1P.

Ядро таблетки может содержать пригодный ингредиент для таблетирования, включая разбавители, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, смачивающие агенты, глиданты, ПАВ, агенты, ускоряющие высвобождение, красители, шипучие агенты и т.п.

Ядро таблетки можно получить при использовании любого состава, известного специалистам в данной области.

Ядра таблеток могут включать, без ограничения перечисленным, наполнители, такие как полиолы, например, порошкообразный маннит, или другие сахариды или сахара, альдиты, и т.п., например, лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит и крахмал.

Состав ядра таблетки может также включать или в другом варианте включать связующие, такие как ПВП, например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, крахмальный клейстер, аравийская камедь, альгининовая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза, магнийалюмосиликат, кальтодекстрин, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, альгинат натрия и гидрированные растительные масла.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать дезинтегрирующие агенты (содержащие или не содержащие шипучие агенты), например, сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (кросскарамелозу), кроссповидон или натриевую соль гликолята крахмала.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать замасливатели, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, коллоидный гидроксид кремния или тальк.

В одном варианте ядро таблетки включает от 1,5 до 2% замасливателя, например, стеарата магния или кальция.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать глиданты, например, диоксид кремния.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать ПАВ, например, лаурилсульфат натрия или докузат натрия.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать ароматизаторы.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать шипучие агенты, например, бикарбонат натрия или лимонную кислоту.

Композиции для ядер таблеток могут также или в другом варианте включать подсластители.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать регулирующие pH агенты, например, лимонную или фумаровую кислоты.

Композиции для ядер таблеток могут также включать или в другом варианте включать добавки для контролируемого высвобождения. Например, лекарственное средство включают в гидрофобную полимерную матрицу, которая обеспечивает постепенное высвобождение активного агента из нее при контактировании с жидкими средами организма.

В другом варианте лекарственное средство включают в гидрофильную матрицу, которая постепенно или быстро растворяется в присутствии жидких сред организма. Ядро таблетки может включать два или более слоя с различной скоростью высвобождения. Слои могут быть гидрофильными, гидрофобными или представлять собой смесь гидрофильного и гидрофобного слоев. Соседние слои в многослойном ядре таблетки можно отделять друг от друга с использованием нерастворимого защитного слоя или гидрофильного слоя. Нерастворимый защитный слой может состоять из материалов, используемых для формирования нерастворимой оболочки. Гидрофильный разделяющий слой можно формировать из материалов, обладающих большей растворимостью по сравнению с другими слоями ядра таблетки и, таким образом, сначала растворяется разделяющий слой, затем экспонируются слои, высвобождающие лекарственное средство.

Пригодные контролирующие скорость высвобождения полимеры включают, полиметакрилаты, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полимер акриловой кислоты, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, каррагинан, ацетат целлюлозы, зеин и т.п.

Ядро таблетки может, кроме того, включать материалы, набухающие при контактировании с водными растворами, и которые можно включать в композицию, включая полимерные материалы, например, сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметиламид, калиевую соль сополимера метакрилата и дивинилбензола, полиметилметакрилат, сшитый поливинилпирролидон и высокомолекулярные поливиниловые спирты.

Ядра таблеток могут включать дополнительные фармацевтически активные ингредиенты, наряду с модулятором S1P, например, агонистом S1P.

В одном варианте, если композиция ядра таблетки представляет собой стандартную лекарственную форму, каждая стандартная доза включает от 0,5 до 10 мг модулятора рецептора S1P, например, агониста S1P.

Пригодные способы получения ядер таблетки включают смешивание всех ингредиентов и прессование в таблетки, а, кроме того, грануляцию и прессование гранул в таблетки.

В одном варианте предлагается композиция ядра таблетки, включающая альдит. Пример состава ядра таблетки, включающей модулятор рецептора S1P, например, агонист S1P, приведен в патенте WO 2004/089341, в котором описан состав, включающий модулятор S1P и альдит.

Альдит можно использовать в качестве разбавителя, носителя, наполнителя или придающего объем агента, и соответственно он представляет собой маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит, предпочтительно в основном негигроскопичный альдит, например, маннит (D-маннит). Используют один альдит или смесь двух или более альдитов, например, смесь маннита и ксилита, например, в соотношении от 1:1 до 4:1.

В одном варианте предлагается композиция ядра, включающая микрокристаллическую целлюлозу и модулятор рецептора S1P, например, агонист S1P, в отсутствие альдита.

Предпочтительно компоненты ядра и покрытия таблетки тонко измельчены.

В другом варианте твердый состав характеризуется высокой скоростью распадаемости.

Предпочтительно количество активного ингредиента составляет от 0 до 1000 мг.

Покрытие получают на порошкообразной или жидкой основе.

Покрытие может характеризоваться пригодными электрическими свойствами и плавиться при температуре, пригодной для его применения в качестве материала для покрытия при нанесении покрытия на ядра фармацевтических таблеток.

Примеры полимерных смол включают, без ограничения перечисленным, полиметакрилаты, например, метакрилат аммония, целлюлозу и ее производные, простые и сложные эфиры целлюлозы и фталат-ацетат целлюлозы.

Предпочтительно полимерные смолы не обладают проводящими свойствами.

Композиции для покрытия могут включать полиэтиленгликоль или альдит, например, ксилит.

Композиции для покрытия могут также или в другом варианте, кроме того, включать другие пригодные материалы, включая воски и масла или алкоголяты восков и масел, полоксамеры, алкилфталаты, например, диэтилфталат, лимонную кислоту или сложные эфиры.

Композиции для покрытия могут также включать или в другом варианте, кроме того, включать один или более полимеров или сополимеров акриловой кислоты, и их производные, например, полиметилакрилат, полиалкены и их производные, включая сложные эфиры и ариловые сложные эфиры и их производные, поливиниловые спирты и сложные эфиры, целлюлозу и ее производные, например, простые и сложные эфиры целлюлозы (сшитые или несшитые), например, этилцеллюлозу, и один или более энтеросолюбильных полимеров, например, фталат-ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, один или более биодеградабельных полимеров, например, один или более полилактидов, полигликолидов, полигидроксибутиратов, полигидроксивалиратов, сополимеры этилена и винилацетата и полиангидриды (гомо- или гетерополимеры) или полиэтиленоксид.

Композиции для покрытия могут также включать или в другом варианте, кроме того, включать диспергирующий агент, например, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, твины (сложные эфиры сорбита и жирных кислот), полоксамеры и цетостеариловый спирт.

Композиции для покрытия могут также включать или в другом варианте, кроме того, включать кондиционеры текучести для снижения трения и/или других сил, возникающих между частицами порошкообразного материала покрытия, для улучшения текучести порошка, например, диоксид титана, коллоидный диоксид кремния, тальк или их комбинации.

Композиции для покрытия могут также включать или в другом варианте включать дезинтегрирующий агент, например, натриевую соль гликолята крахмала (сшитую), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (сшитую), природный крахмал, сшитый поливинилпирролидон (кроссповидон), карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или глицинат натрия.

Композиции для покрытия могут также включать или в другом варианте, кроме того, включают красители, например, оксиды металлов или пигменты (например, пигменты на основе алюминия), оксид железа или другие красители.

Композиции для покрытия могут также включать или в другом варианте, кроме того, включать модификаторы вкуса, например, аспартам, ацесульфам К, цикламаты, сахарин, сахара или альдиты.

Композиции для покрытия могут, кроме того, включать ароматизаторы.

В одном варианте композиция для покрытия включает:

(а) сополимер метакриловой кислоты

(б) целлюлозу

(в) один или более оксидов металла.

В настоящем изобретении, кроме того, предлагается способ получения фармацевтических композиций с покрытием для перорального введения, который заключается

(а) в получении ядра таблеток, включающего модулятор рецептора S1P и

(б) нанесение покрытия, как описано выше.

В одном варианте способ заключается:

(а) в смешивании агониста рецептора S1P или другого модулятора с альдитом,

(б) в измельчении и/или грануляции смеси, полученной в п. (а) и

(в) в смешивании измельченной смеси, полученной в п. (б) с замасливателем

(г) в смешивании необязательно с другим растворителем, ароматизатором или консервантом в пропиленгликоле и в добавлении глицерина и

(д) в нанесении композиции для покрытия по настоящему изобретению.

При использовании указанного способа получают композиции, характеризующиеся достаточно высокими содержанием и однородностью (например, в основном однородным распределением модулятора рецептора S1P в композиции), временем растворения и стабильностью.

В случае композиции ядра таблетки, включающего агонист рецептора S1P, например, гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, перед стадией (а) для удаления крупных агрегатов композицию необязательно тонко измельчают и/или предварительно просеивают, например, через сито с диаметром ячеек от 400 до 500 мкм. Смешивание на стадии (а) может включать смешивание агониста рецептора S1P и альдита, например, маннита в пригодном смесителе или миксере, например, при скорости от 100 до 400 оборотов.

Способ можно проводить при смешивании сухих компонентов. В этом варианте измельчение на стадии (б) может включать пропускание полученной на стадии (а) смеси через сито предпочтительно с диаметром ячеек от 400 до 500 мкм. Стадия (а) может включать смешивание всего количества агониста рецептора S1P или другого модулятора сначала с небольшим количеством альдита, например, от 5 до 25 мас.% в расчете на общую массу альдита, при этом получают предварительную смесь. Затем в предварительную смесь добавляют остальное количество альдита. Стадия (а) может, кроме того, включать добавление в смесь связующего раствора, например, метилцеллюлозы и/или ксилита, например, водного раствора.

Измельченную смесь, полученную на стадии (б), можно снова перемешивать перед добавлением замасливателя. Замасливатель, например, стеарат магния, перед смешиванием предпочтительно предварительно просеивают, например, через сито с диаметром ячеек от 800 до 900 мкм.

В другом варианте применяют способ влажной грануляции. В этом варианте модулятор рецептора S1P предпочтительно предварительно смешивают в сухом состоянии с требуемым альдитом, например, маннитом, и полученную смесь альдита с модулятором рецептора S1P затем смешивают в сухом состоянии со связующим, таким как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Затем добавляют воду и смесь гранулируют, например, в автоматическом грануляторе. Гранулят сушат и измельчают.

При необходимости в полученную на стадии (б) смесь на стадии (в) добавляют дополнительное количество связующего.

Способ может включать стадию таблетирования или инкапсулирования смеси, полученной на стадии (в), например, в твердые желатиновые капсулы при использовании автоматической машины для инкапсулирования. Капсулы необязательно окрашивают или маркируют для придания индивидуального внешнего вида и быстрого распознавания. Для улучшения внешнего вида и распознавания капсул используют красители. Пригодные для использования в фармацевтике красители включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Предпочтительно капсулы маркируют с использованием кода.

Прежде всего, в случае ядер таблеток с покрытием смесь для покрытия можно получать экструзией из расплава смеси полимера, красителя и других добавок при необходимости с последующим тонким измельчением полученного экструдата (от 7 до 10 мкм). Порошки для покрытия стабильны в пригодной упаковке и их можно использовать для нанесения на продукт в течение по крайней мере одного года после их получения.

Покрытие на ядро таблетки наносят методом электростатического осаждения порошка, содержащего легкоплавкие частицы.

Указанный способ позволяет получать тонкую непрерывную пленку на поверхности ядра таблетки. В общем случае пленка покрывает от 25 до 100%, предпочтительно от 50 до 100% поверхности ядра таблетки. Прочность на разрыв ядра таблетки составляет по крайней мере 50 Н/см², 60 Н/см², наиболее предпочтительно по крайней мере 70 Н/см².

В одном варианте применяют следующий способ нанесения покрытия.

Сначала ядро фиксируют (в вакууме) на вращающемся диске, придают ядру заряд, пропускают через камеру для нанесения покрытия, при этом противоположно заряженный порошок для покрытия осаждается на поверхности ядра. Затем ядро, покрытое слоем порошка, перемещают на диске к инфракрасной лампе, при этом покрытие плавится. Затем ядро переносят на второй вращающийся диск и способ повторяют для нижней части ядра таблетки.

Толщина пленки: 20-50 мкм.

Обычно масса покрытия составляет 3-4% в расчете на массу ядра, например, покрытие массой 6 мг наносят на двояковыпуклую таблетку диаметром 10 мм. Максимальная масса покрытия для круглого ядра диаметром 12 мм составляет 20 мг. Покрытие предпочтительно является высокогомогенным и характеризуется равномерной толщиной.

Стадия нагрева включает нагревание таблетки от КТ до температуры поверхности таблетки приблизительно 100°C, а температура ядра таблетки составляет приблизительно 70°C в течение приблизительно 20 с. Общее время воздействия температуры значительно меньше по сравнению со стандартным покрытием пленкой (от 60 до 70°C в течение 1-2 ч).

Предпочтительно композиция для покрытия не обладает проводящими свойствами и характеризуется температурой плавления ниже 103°C, например, плавится в течение 5 с при 130°C.

Предпочтительно ядро обладает проводящими свойствами. Если ядро не является проводящим, то предпочтительно включает от 3 до 5% соли, например, NaCl, KCl, лактита или лимонной кислоты.

В одном объекте модулятор S1P придает проводящие свойства ядру таблетки.

Таким образом, предлагается способ получения композиций с покрытием, включающих модулятор S1P, который заключается:

(а) в получении композиции, включающей модулятор S1P, например, агонист S1P,

(б) в нанесении электростатического покрытия на композицию,

(в) в фиксации покрытия.

В одном предпочтительном варианте способа содержание модулятора S1P составляет по крайней мере 50% в расчете на массу проводящего компонента композиции ядра, например, по крайней мере 60%, обычно более 75%.

Модулятор S1P необязательно является единственным проводящим компонентом композиции ядра.

Покрытие, кроме того, можно наносить методом распыления. Ядра можно обрабатывать при КТ или перед распылением их нагревают до 40°C, например, в потоке теплого воздуха при температуре от 40°-70°C. Чтобы исключить слипание ядер распыление предпочтительно прерывают через определенные интервалы и ядра снова нагревают. Однако, можно проводить распыление без прерывания, например, с использованием автоматического регулирования количества распыляемого вещества с учетом температуры отработанного воздуха и/или ядер.

Для придания конечному продукту с покрытием определенного внешнего вида используют различные варианты дизайна, печати, формы и т.п.

Давление при распылении может изменяться в широких пределах, в общем случае удовлетворительные результаты получают при распылении при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 бар.

Композиции, содержащие дезинтегрирующий агент

Упростить проглатывание можно также при использовании быстро распадающихся лекарственных форм, например, быстро распадающихся таблеток.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается быстро распадающихся твердая фармацевтическая композиция, включающая

(а) модулятор S1P, например, агонист S1P

(б) силикат щелочноземельного металла

(в) дезинтегрирующий агент

где соотношение силикат/дезинтегрирующий агент составляет от 2:1 до 10:1.

Силикат щелочноземельного металла включает силикат кальция или магния.

Дезинтегрирующий агент может, кроме того, содержать шипучие агенты.

Примеры дезинтегрирующих агентов включают, без ограничения перечисленным, кросскармеллозу, целлюлозу, кроссповидон и натриевую соль гликолята крахмала.

Композиция, кроме того, может содержать наполнители, выбранные из группы, включающей, например, желатин, альдиты, например, маннит, сорбит, декстрозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, мальтодекстрины, твердый кукурузный сироп или другие сахариды или сахара, трегалозу, поливинилпирролидон, полиэлектролитный гель хондроитинсульфата A, целлюлозу, производные крахмала, пуллулан, глицин, докузат Na, поливиниловый спирт, HPC-SL, маннит & глицерин, ксантановую камедь/каррагинан/аравийскую камедь/гуаровую камедь/трагакант, маннит, полисорбат 60, додецилсульфат натрия, жирные кислоты, соли желчных кислот, метилгидроксибензоат натрия, пропилгидроксибензоат натрия и крахмал.

Композиции также включают или в другом варианте, кроме того, могут содержать замасливатели, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, коллоидный диоксид кремния или тальк.

Композиция, кроме того, может включать дополнительные связующие, такие как ПВП, например, целлюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, крахмальный клейстер, аравийскую камедь, альгининовую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, магнийалюмосиликат, кальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон, альгинат натрия или гидрированные растительные масла.

Композиция, кроме того, также включает или в другом варианте может включать ПАВ, например, лаурилсульфат натрия или докузат натрия.

Композиция, кроме того, также включает или в другом варианте может включать шипучие вещества, например, бикарбонат натрия или лимонную кислоту.

Композиция, кроме того, также включает или в другом варианте может включать ароматизаторы.

Композиция, кроме того, также включает или в другом варианте может включать глиданты, например, диоксид кремния.

Композиция, кроме того, также включает или в другом варианте может включать подсластители.

Композиция, кроме того, также включает или в другом варианте может включать агенты, регулирующие pH, например, лимонную или фумаровую кислоты.

В одном варианте предлагается композиция, включающая:

от 0,1 до 1% модулятора S1P, например, агониста S1P,

от 60 до 90% наполнителя, например, альдита,

от 20 до 45% силиката и

от 4 до 10% дезинтегрирующего агента.

Композиции по настоящему изобретению представляют собой, например, таблетки, капсулы, микротаблетки, лепешки, пиллюли, минитаблетки, пеллеты, шарики или гранулы.

Если твердая композиция находится в форме пеллетов или гранул, такую композицию можно использовать саму по себе или для заполнения капсул, например, твердых желатиновых капсул, или других емкостей для хранения перед введением, например, пакетиков.

Пеллеты и гранулы характеризуются диаметром от 2 до 0,3 мм, например, «стандартный пеллет» характеризуется размером от 1 до 0,6 мм, а «гранулированный пеллет» характеризуется размером от 0,4 до 0,8 мм.

Композицию необязательно включают в гидрофильную матрицу, которая постепенно или быстро растворяется в присутствии физиологической жидкости.

Композиция может, кроме того, включать материалы, набухающие при контактировании с водными растворами, которые включены в композицию, включая полимерные материалы, выбранные из группы, включающей сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметиламид, калиевую соль сополимера метакрилата и дивинилбензола, полиметилметакрилат, сшитый поливинилпирролидон и высокомолекулярные поливиниловые спирты.

Предпочтительно время распадаемости (BP) композиции составляет менее 60 с при контактировании с жидкостью, например, водой или слюной.

Предпочтительно BP составляет 30 с.

Твердость таблеток можно изменять, чтобы конкретная композиция характеризовалась определенным значением BP. Композиции по настоящему изобретению могут характеризоваться различной твердостью.

Соответственно, композиции по настоящему изобретению могут характеризоваться, например, прочностью на разрыв от 30 Н/см² до 80 Н/см².

Предпочтительно после распада композиции образуются частицы размером от 1 нм до 10 мм, например, от 50 нм до 200 нм, которые могут растворяться или образовывать тонкую суспензию.

Для обеспечения быстрой распадаемости соотношение силиката, например, силиката кальция и дезинтегрирующего агента составляет от 2:1 до 10:1, например, от 3:1 до 7:1, обычно 6:1, 5:1 или 4:1.

В одном варианте соотношение силиката кальция и дезинтегрирующего агента составляет 5:1. Например, соотношение силиката кальция и кроссповидона или кроскармеллозы может составлять 5:1.

В другом варианте предлагается капсула, содержащая множество пеллетов, характеризующихся быстрой распадаемостью по настоящему изобретению.

Быстрая распадаемость или повышение эффективности распадаемости может обеспечивать более высокую растворимость активного агента. Повышенная растворимость лекарственного соединения может приводить к более высокой биодоступности, так как снижается риск осаждения в жидких средах организма.

Биодоступность модуляторов рецептора S1P, прежде всего агонистов рецептора S1P, можно повысить при добавлении участка буккальной абсорбции к участку пероральной абсорбции, что позволяет снизить пресистемный метаболизм. Если модуляторы рецептора S1P абсорбируются через буккальный участок подъязычным способом, через слизистую оболочку ротовой полости, пищевода и/или миндалин, то биодоступность повышается, поскольку буккальная абсорбция происходит раньше, чем абсорбция в желудочно-кишечном тракте и снижается эффект пресистемного метаболизма в печени. Увеличение биодоступности позволяет снизить дозу, что приводит к улучшению профиля безопасности.

Фармацевтические лекарственные формы, предназначенные для применения в медицине для введения в ротовую полость для буккальной, сублингвальной или десенной абсорбции, можно использовать в присутствии или в отсутствии усилителей абсорбции, таких как, без ограничения перечисленным, описанные в разделе Примеры.

Примеры указанных лекарственных форм включают, без ограничения перечисленным, буккальный спрей, шипучие таблетки, гранулы, пероральные распадающиеся таблетки, тонкие пленки или пластинки и мукоадгезивные диски или пластыри.

Предпочтительно доза активного ингредиента составляет от 0 до 1000 мг, например, от 0 до 500 мг.

Композиции, включающие лиофильно высушенные лекарственные формы

В другом объекте настоящего изобретения предлагается быстро распадающаяся фармацевтическая композиция, содержащая лиофильно высушенную лекарственную форму модулятора S1P, например, агониста S1P.

В одном варианте композиции содержат лиофильно высушенную лекарственную форму, содержащую один или более модуляторов S1P, например, агонист S1P, на частицы которого не нанесено или нанесено покрытие из полимера или липидного материала, что обеспечивает минимальное высвобождение лекарственного средства в ротовой полости.

Этот эффект достигается, например, при использовании крупных частиц лекарственного средства с покрытием и изменении вязкости суспензии за счет снижения температуры во время обработки суспензии, чтобы свести к минимуму осаждение частиц без изменения физических свойств высушенных частиц.

Полученная лекарственная форма характеризуется замедленным высвобождением лекарственного средства в течение времени, достаточного по крайней мере для маскирования вкуса в ротовой полости перед проглатыванием, и обычно в течение более продолжительного периода времени для обеспечения контролированного или замедленного высвобождения лекарственного средства после проглатывания.

Материал носителя, образующий сетку или матрицу, содержащую модулятор S1P, например, агонист S1P, после лиофильного высушивания, представляет собой любой фармацевтически приемлемый водорастворимый или диспергируемый в воде материал, инертный в отношении фармацевтически активного соединения, который способен образовывать быстро распадающуюся сетку, т.е. способен распадаться в ротовой полости в течение, например, 10 с или менее.

Действие лиофильно высушенной лекарственной формы заключается в том, что такая лекарственная форма быстро диспергируется и в результате способна быстро распадаться. Таким образом, композиции могут образовывать тонкие суспензии или растворы при контактировании со слюной в ротовой полости.

Предпочтительный материал носителя представляет собой желатин, обычно фармацевтически чистый желатин. Другие вещества, которые можно использовать в качестве носителей, включают, например, гидролизованную декстрозу, декстран, декстрин, мальтодекстрин, альгинаты, гидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, твердый кукурузный сироп, пектин, каррагинан, агар, хитозан, смолу плодов рожкового дерева, ксантановую камедь, гуаровую камедь, аравийскую камедь, трагакант, муку конджак, рисовый порошок, клейковину пшеницы, натриевую соль гликолята крахмала, протеин соевых волокон, протеин картофеля, папаин, пероксидазу хрена, глицин и маннит.

Композиция, кроме того, может содержать дополнительные эксципиенты, например, целлюлозу или альдит.

Можно использовать дополнительные эксципиенты, не используемые в качестве носителей, их выбирают, например, из группы, включающей альдиты, например, маннит, сорбит, декстрозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, мальтодекстрины, твердый кукурузный сироп, трегалозу, поливинилпирролидон, полиэлектролитный гель хондроитинсульфата А, целлюлозу, производные крахмал