Тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии

Тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Это изобретение относится к способу улучшения характеристик водной суспензии лекарственных тонких гранул и новым тонким гранулам, приготовленным этим способом. В частности, это изобретение относится к способу улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, содержащих цефкапенпивоксилхлоргидрат в качестве активного ингредиента и новым тонким гранулам, приготовленным этим способом.

Уровень техники

Порошки являются полезной формой дозировки, которая, как можно ожидать, будет поглощаться более быстро, чем таблетки или капсулы, когда медицинский препарат будет применяться перорально. В частности, тонкие гранулы широко используются, потому что с ними легче работать, чем с порошками. Однако, если медицинский препарат имеет неприятный вкус, такой как горький вкус, то применение тонких гранул часто затруднено. Поэтому способ покрытия поверхности тонких гранул для того, чтобы избавиться от неприятного вкуса уже разработан (например, см. Патентный Документ 1 ниже).

Цефкапенпивоксилхлоргидрат является пролекарством, которое усиливает пероральное поглощение за счет пивалоилоксиметиловой этерификации цефкапена. Оно имеет широкое антибактериальное действие от грамположительных бактерий до грамотрицательных бактерий. Однако существует проблема, что мелкие гранулы не могут подавить горький вкус, при их введении. Так, разработан способ удаления неприятного вкуса покрытием поверхности тонких гранул гидрированным касторовым маслом, наносимым из расплава (см. Патентный Документ 2 ниже).

Предшествующая технология

Патентные документы

[Патентный документ 1] JP-A-2004-300821

[Патентный документ 2] WO2005/039538

Раскрытие задачи изобретения, которая будет решена

Когда пациент является пожилым человеком или ребенком, наиболее часто используются тонкие гранулы в виде суспензии в небольшом количестве воды или горячей воды. Однако, если поверхность тонких гранул покрывают гидрофобным веществом, таким как гидрированное касторовое масло для удаления неприятного запаха, большинство тонких гранул может всплыть на поверхности воды, и часть всплывшего вещества может удерживаться на внутренней поверхности сосуда. Адгезия также возникает за счет электростатического притяжения к сосуду. Таким образом, трудно втянуть необходимое количество суспензии, например, в шприц для того, чтобы набрать ее.

Известно, что определенный вид лекарственных препаратов проявляет побочное действие во время получения при смешивании с добавками, с помощью которых получаются аналоги. Целью настоящего изобретения является обеспечить способ улучшения смачиваемости водой и свойств суспензии тонких гранул в воде без побочной реакции, описанной выше, а также не ослабляя эффект устранения неприятного вкуса.

Средства для решения задачи

Цефкапенпивоксилхлоргидрат, покрытый гидрированным касторовым маслом, коммерчески доступен как тонкие гранулы Фломокс (Flomox - зарегистрированная торговая марка) для детей. После рассмотрения различных суспендирующих агентов и поверхностно-активных веществ изобретатели обнаружили, что характеристики водной суспензии тонких гранул могут быть улучшены всего лишь добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества. Далее, изобретатели завершили настоящее изобретение ниже после подтверждения, что эта методика может широко применяться, в целом, для тонких гранул, которые имеют плохие характеристики суспензий. Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующих пунктах:

(1) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества и тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, в которых частицы активного ингредиента покрыты гидрофобным веществом.

(2) Тонкие гранулы по п.(1), в которых указанным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат.

(3) Тонкие гранулы по п.(1) или (2), в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.

(4) Тонкие гранулы по п.(3), в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.

(5) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(4), в которых диоксид кремния содержится в количестве 0,1-5 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.

(6) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(5), в которых точка плавления указанного поверхностно-активного вещества 30°C или выше.

(7) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(6), в которых указанным поверхностно-активным веществом является неионогенное поверхностно-активное вещество.

(8) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(7), в которых указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена.

(9) Тонкие гранулы по п.(8), в которых указанным поверхностно-активным веществом является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтилен(40)моностеарата, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоля.

(10) Тонкие гранулы по п.(9), в которых указанным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль.

(11) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(10), в которых поверхностно-активное вещество содержится в количестве 0,025-2 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.

(12) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(11), в которых указанным гидрофобным веществом является гидрированное масло.

(13) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°C или выше, и тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрофобным веществом.

(14) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием гидрированного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества с цепью полиоксиэтилена и имеющего точку плавления 30°C или выше, и тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрированным маслом.

(15) Тонкие гранулы согласно п.п.(13) или (14), содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат в количестве 1-20 вес.%; гидрированное масло в количестве 1-50 вес.%; гидрированный диоксид кремния в количестве 0,1-5 вес.%; и поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена, имеющее точку плавления 30°C или выше, в количестве 0,025-2 вес %.

(16) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(15), в которых тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, далее содержат разрыхлитель и (или) инертный наполнитель.

(17) Суспензия, которая содержит любые из тонких гранул по п.п.(1)-(16).

(18) Способ улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, характеризующийся добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества в тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в котором частицы активного ингредиента покрыты гидрофобным веществом.

Эффект изобретения

Согласно настоящему изобретению, характеристики водной суспензии тонких гранул, покрытых гидрофобным покрытием, могут быть улучшены. В результате обеспечивают тонкие гранулы, которые могут быть применены, будучи легко суспендируемыми в воде. Кроме того, поскольку нет никакого разрушения эффекта маскировки неприятного вкуса активного ингредиента покрытием, тонкие гранулы по настоящему изобретению являются особенно пригодными для использования в препаратах для детей. Тонкие гранулы по настоящему изобретению превосходны, потому что образование веществ-аналогов также подавляется.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - Способ (1) производства тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент (хлоргидрат цефкапенпивоксила).

Фиг.2 - Способ (2) производства тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент (хлоргидрат цефкапенпивоксила).

Фиг.3 - Способ производства суспендирующего средства карп-порошок.

Фиг.4 - Способ смешивания суспендирующего средства карп-порошок и тонких гранул.

Фиг.5 - Общее количество аналогичных веществ, которые были произведены после двух недель при условиях, когда температура составляет 40°C и влажность составляет 75%.

Лучший вариант выполнения изобретения

Большое разнообразие лекарственных соединений, которые применяют как тонкие гранулы, может использоваться в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, например, включая лекарственное соединение, описанное в патенте WO2005/039538. Предпочтительно, что активный ингредиент имеет неприятный вкус. Может использоваться плохо растворимый в воде ингредиент. Более предпочтительно, активным ингредиентом является цефалоспориновое бактерицидное средство. Например, активные ингредиенты включают пенициллиновые антибиотики, такие как флуклоксациллиннатрий, талампициллинхлоргидрат, сультамициллинтозилат и бакампициллинхлоргидрат; цефемовые антибиотики, такие как цефаклор, цефподоксимпроксетил, цефотиамгексетил, цефуроксимаксетил, цефкапенпивоксилхлоргидрат и цефтерампивоксил; или макролидные антибиотики, такие как эритромицин; хинолоновые антимикробные средства, такие как ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пипемидовая кислота и т.д.; противокашлевые отхаркивающие средства, такие как декстрометорфанбромгидрат, изоаминилцитрат, димеморфанфосфат и т.д.; жаропонижающие/успокаивающие/ противовоспалительные препараты, такие как ацетаминофен, кетопрофен, толфенамовая кислота и т.д.; антигистаминовые средства, такие как дифенилгидраминхлоргидрат, прометазинхлоргидрат и т.д.; и дицетиаминхлоргидрат. В частности, превосходный эффект, то есть подавление неприятного вкуса, при гарантии хорошего элюирования, может быть достигнут тонкими гранулами по настоящему изобретению, когда применяют лекарственное соединение, имеющее низкую растворимость.

Поэтому особенно предпочтительным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат (химическое название: (+)- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-пентенамидо]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота пивалоилоксиметиловый эфир моногидрат хлоргидрат).

Количество активного ингредиента составляет приблизительно 1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-17,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-15 вес.% в расчете на общее количество состава.

Восковое вещество, описанное в патенте WO2005/039538, является примером гидрофобного вещества, которое ниже иногда упоминается или как гидрофобное вещество или как восковое вещество.

Гидрофобное вещество находится конкретно в твердом состоянии в пределах комнатной температуры. Однако может использоваться большое разнообразие фармацевтически приемлемых гидрофобных веществ, которые легко размягчаются и плавятся нагреванием. Например, такие вещества включают гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное соевое масло и гидрированное масло канолы; высшие спирты, такие как стеариловый спирт и цетанол; высшие жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и пальмитиновая кислота; твердые растительные жиры или животные жиры, такие как говяжий жир и карнаубский воск; воск и полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ: макрогол 4000, макрогол 6000; и т.д. Гидрофобное вещество, имеющее точку плавления приблизительно между 40°C и приблизительно 100°C, предпочтительны в промышленном использовании. В частности, гидрированное масло предпочтительно, а гидрированное касторовое масло наиболее предпочтительно.

Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 50-200 вес.%, предпочтительно приблизительно 75-175 вес.% и более предпочтительно приблизительно 100-150 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 5-40 вес.%, и более предпочтительно приблизительно 10-30 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент. Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-25 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-20 вес.% в расчете на общее количество состава. Гидрофобное вещество показывает маскирующий эффект, когда активный ингредиент имеет неприятный вкус. Если количество гидрофобного вещества больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы становятся более устойчивыми к распаду и, следовательно, элюирование внутренних ингредиентов становится меньше. Напротив, если количество гидрофобного вещества меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что подавление утечки активного ингредиента в полости рта становится недостаточным.

Предпочтительно, диоксид кремния является гидрофильным диоксидом кремния. Любой гидрированный диоксид кремния, такой как гидрированный диоксид кремния, изготовленный влажным способом, например, могут использоваться Карплекс (Carplex (зарегистрированная торговая марка, DSL. Japan Co. Ltd.) или легкая безводная кремневая кислота, сделанная сухим методом (например, Aerosil (зарегистрированная торговая марка, DSL. Japan Co. Ltd.). Гидрофильный гидрированный диоксид кремния (например, Carplex (зарегистрированная торговая марка)) более предпочтителен. Гидрофильный гидрированный диоксид кремния включает, например, Carplex #67 (удельная поверхность: приблизительно 429 м²/г, средняя величина частиц: приблизительно 6,4 мкм), Carplex #80 (удельная поверхность: приблизительно 193 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 8,1 мкм), Carplex #1120 (удельная поверхность: приблизительно 109 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 8,1 мкм), Carplex FPS-1 (удельная поверхность: приблизительно 199 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 2,1 мкм), Carplex FPS-2 (удельная поверхность: приблизительно 242 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 1,8 мкм), и Carplex CS-5 (удельная поверхность: приблизительно 154 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 2,3 мкм) (все Карплекс изготовлены DSL. Japan Co. Ltd.). Carplex #67 предпочтителен.

Количество диоксида кремния составляет приблизительно 1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-17,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-15 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество диоксида кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,25-4,75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,3-4,5 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество диоксида кремния больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы разрушаются, когда состав применяют. Если количество диоксида кремния меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы не будут достаточно суспендироваться в воде. Лаурилсульфат натрия и неионогенные поверхностно-активные вещества могут использоваться в качестве поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активные вещества с цепью полиоксиэтилена предпочтительны в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества и конкретно включают полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль. Поверхностно активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или выше, более предпочтительны, а поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или выше и с цепью полиоксиэтилена еще более предпочтительны (например, полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль. В частности, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль предпочтителен. Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль является самым подходящим с точки зрения стабильности. Есть возможность, в зависимости от типа поверхностно-активного вещества, что будут образовываться аналогичные вещества. Стабильность активного ингредиента может быть оценена, например, по получении аналогичного вещества.

Количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,25-15 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,5-10 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,025-2 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,05-1,75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,1-1,5 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество поверхностно-активного вещества больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что будет образовываться повышенное (количество) аналогичных веществ. Если количество поверхностно-активного вещества меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы недостаточно суспендируются в воде.

Как описано выше, особенно полезными добавками для суспендирования тонких гранул является смесь диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, которую, в дальнейшем, иногда называют "суспендирующее средство карп-порошок" («карп» соответствует «Carplex»). Если тонкие гранулы, то есть поверхность тонких гранул покрывают этими смесями, тонкие гранулы могут легко суспендироваться в воде. В частности, когда тонкие гранулы покрывают гидрофобным веществом, тонкие гранулы легко суспендируются в воде, покрывая поверхность гидрофобного вещества суспендирующим средством карп-порошок. Отношение диоксида кремния и поверхностно-активного вещества в смеси 1: приблизительно 0,1-2, предпочтительно приблизительно 0,5-2. Если отношение диоксида кремния к поверхностно-активному веществу является более высоким, чем вышеупомянутое отношение, есть возможность, что тонкие гранулы разрушаются. Если отношение диоксида кремния к поверхностно-активному веществу ниже, чем вышеупомянутое отношение, есть возможность того, что тонкие гранулы образуют агрегаты в результате увеличенной адгезии между тонкой гранулой и другой тонкой гранулой.

Количество смеси диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, то есть суспендирующего средства карп-порошок, составляет 0,125-7 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,3-6,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,4-6 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество суспендирующего средства карп-порошок больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы разрушаются диоксидом кремния. Если количество суспендирующего средства карп-порошок меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность того, что достаточная суспендируемость не может быть получена.

Состав по настоящему изобретению может далее содержать следующие фармацевтически приемлемые добавки.

Разрыхлители включают, например, вещества, набухающие в воде, описанные в патенте WO2005/039538. Разрыхлитель, в дальнейшем, иногда упоминается как вещество, набухающее в воде. Указанное вещество плохо растворимо в воде. Однако оно формирует матричную структуру, абсорбируя воду и набухая с сохранением формы состава. Вещества, набухающие в воде, включают производные целлюлозы, такие как кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (КМЦ-Na), натрийкроскармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Н-ГПЦ); и много крахмалов, таких как частично предварительно желатинизированный крахмал (ПЖК), натрийкарбоксиметилкрахмал (КМК-Na).

Количество разрыхлителя составляет приблизительно 50-250 вес.%, предпочтительно приблизительно 75-200 вес.% и более предпочтительно приблизительно 100-175 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество разрыхлителя составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-40 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-30 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент.

Количество разрыхлителя составляет приблизительно 1-30 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-25 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-20 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество разрыхлителя меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы становятся менее разрыхляющимися, а затем и профиль высвобождения внутренних ингредиентов становится пониженным. Если количество разрыхлителя больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что подавление утечки активного ингредиента в полости рта становится недостаточным.

Подслащивающие вещества включают, например, вещества, описанные в патенте WO2005/039538. Подслащивающие вещества в частности включают лактозу, сукрозу, порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, глюкозу, ксилит, D-маннит, маннит, сорбит, мальтозу, эритрит, аспартам, сахарин, сахариннатрий, ацесульфамкалий или глицирризинатдикалий и т.д. Предпочтительны порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит, аспартам. Количество подслащивающего вещества составляет приблизительно 100-800 вес.%, предпочтительно приблизительно 200-750 вес.% и более предпочтительно приблизительно 300-700 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество подслащивающего вещества составляет приблизительно 10-80 вес.%, предпочтительно приблизительно 20-75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 30-70 вес.% в расчете на общее количество состава.

Связующие компоненты включают, например, водорастворимые связующие компоненты, описанные в патенте WO2005/039538. В частности, связующие компоненты, имеющие действие поверхностно-активного вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), предпочтительны. Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) более предпочтительна.

Количество связующего компонента составляет приблизительно 5-40 вес.%, предпочтительно приблизительно 7,5-35 вес.% и более предпочтительно приблизительно 10-30 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество связующего компонента составляет приблизительно 0,1-10 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,5-8 вес.% и более предпочтительно приблизительно 1-7,5 вес.% в расчете на общее количество сладких тонких гранул. Количество связующего компонента составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,5-4,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 1-4 вес.% в расчете на общее количество состава.

Другие добавки включают эфирные масла, такие как земляничное эфирное масло, смазочные материалы, такие как стеарат магния, и инертные наполнители, такие как тальк.

Эти фармацевтически приемлемые добавки могут существовать внутри и (или) за пределами тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент. Например, часть этих фармацевтически приемлемых добавок может быть смешана с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент после приготовления в качестве тонких гранул, отдельных от гранул главного активного ингредиента. Когда главный активный ингредиент имеет неприятный вкус, подслащивающее вещество, такое как сахар, может содержаться в тонких гранулах, содержащих главный активный ингредиент. Сладкие тонкие гранулы, содержащие подслащивающее вещество, отличные от тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, могут быть приготовлены.

Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, более предпочтительными вариантами по настоящему изобретению являются следующие. Каждое количество выражают как количество относительно общего количества состава. Таким образом, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 1-20 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 1-50 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,025-2 вес.% (особенно приблизительно 0,125-7 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 1-50 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 10-80 вес.%. Предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет 2,5-17,5 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 2,5-25 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,25-4,75 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,05-1,75 вес.% (особенно приблизительно 0,3-6,5 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 5-30 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 20-75 вес.%. Более предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 5-15 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 5-25 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,3-4,5 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,1-1,5 вес.% (особенно, приблизительно 0,4-6 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 5-20 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 30-70 вес.%.

Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, особенно предпочтительные варианты по настоящему изобретению следующие. Каждое количество выражают как количество относительно общего количества состава. Таким образом, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 1-20 вес.%, гидрированное масло составляет приблизительно 1-50 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль составляет приблизительно 0,025-2 вес.% (особенно приблизительно 0,125-7 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза составляет приблизительно 1-50 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит и аспартам составляют приблизительно 10-80 вес.%. Предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 2,5-17,5 вес.%, гидрированное масло составляет 2,5-25 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,25-4,75 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (стеарат магния) составляет приблизительно 0,05-1,75 вес.% (особенно приблизительно 0,3-6,5 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза составляет приблизительно 5-30 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит и аспартам составляют приблизительно 20-75 вес.%. Более предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 5-15 вес.%, гидрированное масло составляет 5-20 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,3-4,5 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиокспропилен(30)гликоль составляет приблизительно 0,1-1,5 вес.% (особенно приблизительно 0,4-6 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза составляет приблизительно 5-20 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннитол, ксилит и аспартам составляют приблизительно 30-70 вес.%.

Состав по настоящему изобретению составляют тонкие гранулы, и больше 85% состава составляют тонкие гранулы, имеющие диаметр 75-500 мкм.

Состав по настоящему изобретению может применяться перорально с водой. Однако он может применяться как суспензия в воде, молоке или соке. Состав по настоящему изобретению имеет хорошую суспендируемость в воде, и поэтому может быть достаточно суспендирован в жидкости.

Тонкие гранулы могут быть получены обычно следующим способом. Начальные гранулы получают, смешивая активный ингредиент, фармацевтически приемлемые добавки, описанные выше, если желательно, и гидрофобные вещества. Затем тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в котором частицы активного ингредиента покрывают гидрофобным веществом, получают термической обработкой начальных гранул. Термическую обработку выполняют в соответствии со способом, описанным, например, в патенте JP-A-H04-300821. Таким образом, покрытый состав по настоящему изобретению может быть легко получен способом, который характеризуется тем, что смешанный порошок, включающий лекарственное соединение, в частности, лекарственное соединение, которое имеет неприятный вкус и (или) легко разрушается растворителем; восковое вещество; вещество, набухающее в воде; диоксид кремния и поверхностно-активное вещество; а также другие добавки, если желательно, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент, подвергают сухому гранулированию, включающему, например, литье под давлением, дробление и стабилизацию величины частиц для того, чтобы изготовить гранулы, и затем подвергают термической обработке таким образом, чтобы, по меньшей мере, поверхность каждой гранулы была покрыта восковым веществом.

Смешивание, уплотнение и стабилизация величины частиц каждого компонента порошка могут быть выполнены в соответствии с обычными методами. Например, порошки уплотняют до кусочков или чешуек таблетировочной машиной или роликовым прессом при давлении 500-1000 кг/см², и затем подвергают стабилизации величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц регулятором системы разбивания корок. Предполагают, что начальные гранулы, что означает в дальнейшем "гранулы перед термической обработкой", полученные этим методом, находятся в состоянии, в котором восковое вещество и вещество, набухающее в воде, которые являются компонентами гранул, равномерно диспергированы, и часть воскового вещества выравнивается. Затем начальные гранулы подвергают термической обработке для получения плавких гранул, что означает в дальнейшем "гранулы после термической обработки". Процесс термической обработки выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного времени, чтобы, по, меньшей мере, размягчить восковое вещество. Обычно такой температурой является приблизительно 40°C или выше и таким временем является приблизительно 10-90 минут, предпочтительно, приблизительно 20-60 минут. Таким образом, только необходимая достаточная температура позволяет, по меньшей мере, поверхности каждой гранулы быть смоченной восковым веществом во время этого процесса. Хотя нагревание может быть выполнено на полке, сушка в псевдоожиженном слое предпочтительна. Восковое вещество, которое было диспергировано в матрице, расплавляется при этой обработке, чтобы покрыть равномерно и непрерывно тонкие гранулы, имеющие неприятный вкус. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления воскового вещества. Точка плавления воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и более предпочтительно приблизительно 50-85°C.

Кроме того, способ, описанный в патенте WO2005/039538, более предпочтителен. Таким образом, оба процесса, добавление гидрофобного вещества и термическая обработка могут быть повторены дважды. Покрывающий состав по настоящему изобретению может быть легко приготовлен способом, который, например, характеризуется тем, что смешанный порошок, включающий лекарственное соединение, в частности, лекарственное соединение, которое имеет неприятный вкус; восковое вещество; вещество, набухающее в воде; диоксид кремния и поверхностно-активное вещество; а также другие добавки, если желательно, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент, подвергают мокрому или сухому гранулированию для того, чтобы сделать гранулы и стабилизацию величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц, и затем подвергают термической обработке таким образом, чтобы восковое вещество служило связующим компонентом, и далее, подвергают покрытию расплавом приблизительно 5-25 вес.% порошкового воскового вещества.

Смешивание, уплотнение и стабилизация величины частиц каждого порошкового компонента могут быть выполнены в соответствии с обычными методами. Например, когда применяют сухой метод, порошки уплотняют до кусочков или чешуек в прессовальной машине, такой как таблетирующая машина или роликовый пресс при давлении 50-100 МПа, и затем подвергают стабилизации величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц регулятором системы разрушения корки. Предполагается, что начальные гранулы, которые означают в дальнейшем "гранулы перед термической обработкой", полученные этим методом, находятся в состоянии, в котором восковое вещество и вещество, набухающее в воде, которые являются компонентами гранул, равномерно диспергированы, и часть воскового вещества выравнивается.

Затем начальные гранулы подвергают термической обработке и затем порошковое восковое вещество добавляют к нагретым гранулам для получения гранул, покрытых расплавом, которые в дальнейшем обозначают "гранулы после термической обработки и обработки восковым покрытием".

Нагревание до и после добавления порошкового воскового вещества в процессе плавления и покрытия выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного количества времени, чтобы размягчить внутреннее восковое вещество. Обычно такая температура составляет приблизительно 40°C или выше. Точка плавления внутреннего воскового вещества такая же или ниже предпочтительна. Таким образом, только необходимо достаточная температура позволяет поверхности каждой гранулы быть смоченной внутренним восковым веществом во время этого процесса. Внутреннее восковое вещество действует как связующий компонент для внешнего воскового вещества на поверхности каждой начальной гранулы. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления внутреннего воскового вещества. Точка плавления внутреннего воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и более предпочтительно приблизительно 50-85°C.

Нагревание до и после добавления порошкового воскового вещества выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного количества времени, чтобы размягчить внешнее восковое вещество. Обычно такая температура составляет приблизительно 40°C или выше. Точка плавления внешнего воскового вещества такая же или ниже предпочтительна. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления внешнего воскового вещества. Точка плавления внешнего воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и наиболее предпочтительно приблизительно 50-85°C.

В процессе покрытия, наносимого из расплава, если температура нагрева слишком высока, внутреннее восковое вещество и внешнее восковое вещество полностью сплавляются, и затем гранулы полностью покрываются восковыми веществами. В результате, элюирование внутренних ингредиентов становится пониженным, потому что гранулы становятся менее разрушающимися. Напротив, если температура нагрева слишком низка, внутреннее восковое вещество не действует как связующий компонент для внешнего воскового вещества, и внешнее восковое вещество недостаточно выравнивается на поверхности каждой начальной гранулы. Как результат, подавление утечки в полости рта становится недостаточным, потому что гранулы не полностью покрыты.

Когда температура нагрева достигает соответствующего значения, порошковые восковые вещества добавляют, и покрытие расплавом реализуют на поверхности каждой начальной гранулы. Время покрытия составляет предпочтительно приблизительно 10-90 минут и наиболее предпочтительно приблизительно 20-60 минут. Оборудование, пригодное для покрытия, наносимого из расплава, включает сушку в псевдоожиженном слое.

Обычно, когда порошки покрывают в состоянии псевдоожиженного слоя, очень трудно сделать покрытие равномерным. Однако, даже если покрытие наносится неоднородным немедленно после добавления порошкового воскового вещества, восковое вещество размягчается и выравнивается на поверхности каждой начальной гранулы при нагревании и плавлении, используя сушку в псевдоожиженном слое (Установка для нанесения покрытия поливом типа ФЛО-5: Корпорация Okawara), и затем достигают однородности. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает очень легкий способ внешнего покрытия.

Способ приготовления покрывающего состава по настоящему изобретению описан подробно ниже. В описании, если иначе не определено, применяют известные процессы составления лекарственного средства.

(1) Изготовление тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент.