Соединение 2н-хромена и его производное

Соединение 2н-хромена и его производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединению 2Н-хромена и его производному, которые являются полезными в качестве активного ингредиента для фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, или заболеваний, вызванных аномальной пролиферацией или аккумуляцией клеток.

Предшествующий уровень техники

Сфингозин-1-фосфат является метаболитом сфинголипида, который представляет собой физиологически активное вещество, секретируемое из активированных тромбоцитов (Annual Review Biochemistry, 2004, Vol. 73, pp. 321-354). Рецептор сфингозин-1-фосфата представляет собой связывающийся с G-белком тип рецептора и относится к Edg-семейству, которое представляет собой ген дифференциации эндотелиальных клеток. До сих пор были обнаружены пять рецепторов S1P₁ (Edg1), S1P₂ (Edg5), S1P₃ (Edg3), S1P₄ (Edg6) и S1P₅ (Edg8). Все эти рецепторы широко распространены в клетках и тканях по всему организму, но S1P₁, S1P₃ и S1P₄ преимущественно экспрессируются в лимфоцитах и эндотелиальных клетках, S1P₂ преимущественно экспрессируется в клетках гладких мышц сосудов, S1P₅ преимущественно экспрессируется в головном мозге и селезенке, и его аминокислотные последовательности хорошо сохранены у людей и грызунов (Annual Review Biochemistry 2004, Vol. 73, pp. 321-354).

Многие рецепторы связываются с G-белками в результате стимуляции сфингозин-1-фосфата. S1P₁ связывается с G_i/0, S1P₂ и S1P₃ связываются с G_i/0, G_q, G_12/13 и G_s, S1P₄ связывается с G_i/0, G_12/13 и G_s, S1P₅ связывается с G_i/0 и G_12/13, и индуцируются клеточная пролиферация, вызываемая активацией MAPK, изменения в цитоскелетной системе и клеточная инфильтрация, вызываемые активацией Rac (и/или Rho), и продукция цитокинов и медиаторов, вызываемая активацией PLC и притоком кальция в клетку, и т.п. (Annual Review Biochemistry, 2004, Vol. 73, pp. 321-354).

Известно, что через стимуляцию действия S1P₁ сфингозин-1-фосфата индуцируются миграция лимфоцитов, ингибирование апоптоза, продукция цитокинов и секвестрация лимфоцитов в тимусе и других вторичных лимфоидных тканях, и это способствует ангиопластике в эндотелиальных клетках сосудов (Nature Review Immunology, 2005, Vol. 5, pp. 560-570). С другой стороны, экспрессия S1P₃ также обнаружена на кардиомиоцитах, и наблюдается временное снижение частоты сердечных сокращений (редкий пульс) или кровяного давления через стимуляцию сфингозин-1-фосфата (Japanese Journal of Pharmacology, 2000, Vol. 82, pp. 338-342). Редкий пульс не наблюдается при стимуляции сфингозин-1-фосфата у мышей с “нокаутом”, где имеется генетическая недостаточность S1P₃ (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Vol. 309, pp. 758-768).

Известно, что FTY720 и FTY720 фосфат, который является его активным основным членом, обладают отличным действием агониста S1P₁ и, таким образом, индуцируют секвестрацию лимфоцитов, и сообщалось об их эффектах на кожный трансплантат или рассеянный склероз, которые являются аутоиммунными заболеваниями (Cellular & Molecular Immunology, 2005, Vol. 2, No. 6, pp. 439-448; и The New England Journal of Medicine, 2006, Vol. 355, pp. 1124-40). Однако также были сообщения о побочных эффектах, таких как редкий пульс, пониженная функция легких (Transplantation, 2006, 82, pp. 1689-1967). Было сообщение о том, что FTY720 фосфат обладает неселективным агонистическим действием на S1P₃, S1P₄ и S1P₅ (Science, 2002, Vol. 296, pp. 346-349), и сообщалось о результатах клинического испытания, выявивших в качестве нежелательного побочного эффекта очень частые случаи редкого пульса, индуцируемого стимулирующим действием через S1P₃ (Journal of American Society of Nephrology, 2002, Vol. 13, pp. 1073-1083).

В качестве соединения, обладающего действием агониста S1P₁, Патентный документ 1 раскрывает соединение общей формулы (A):

[где n имеет значение 1 или 2; A представляет собой -C(O)OR₉ или т.п.; R₉ представляет собой водород или алкил; X представляет собой связь, C_1-4 алкилен, -X₁OX₂- или т.п., где X₁ и X₂ независимо выбраны из связи и C_1-3 алкилена; Y представляет собой конденсированную 5,6- или 6,6-гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, где конденсированная бициклическая кольцевая система Y может быть замещена, если это желательно; R₁ выбран из C_6-10 арила и C_2-9 гетероарила, где любой арил или гетероарил замещен C_6-10 арил C_0-4 алкилом, C_2-9 гетероарилом, C_0-4 алкилом, C_1-6 алкилом или т.п., если это желательно, R₂, R_3, R₅, R₆, R₇ и R₈, независимо, представляют собой водород, C_1-6 алкил, галоген или т.п.; R₄ представляет собой водород или C_1-6 алкил; или R₇ и любой из R₂, R₄ или R₅ объединены с атомом, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца; где 4-7-членное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным] и его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, изомер и пролекарство (подробнее см. в Патентном документе 1), и в качестве конкретного соединения, например, описанное выше бензотиенильное соединение раскрыто в качестве Примера 1.

Кроме того, Патентный документ 2 раскрывает, что соединение общей формулы (B):

[в общей формуле, Кольцо A представляет собой циклическую группу; Кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель; X представляет собой спейсер, содержащий от одного до восьми атомов в основной цепи, или т.п.; Y представляет собой спейсер, содержащий от одного до десяти атомов в основной цепи, или т.п.; n имеет значение 0 или 1; в случае, когда n имеет значение 0, m имеет значение 1 и более, R¹ представляет собой атом водорода или заместитель; в случае, когда n имеет значение 1, m имеет значение 0 или целое число от 1 до 7, и далее, R¹ представляет собой заместитель (когда m имеет значение 2 или более, несколько групп R¹ может быть одинаковыми или отличными друг от друга)], его соль, его сольват или его пролекарство (подробнее см. в Патентном документе 2) обладают способностью связывания с рецептором S1P, и в качестве такого конкретного соединения, например, раскрыто тетрагидронафталиновое производное в качестве Примера 31-06.

Кроме того, Патентный документ 3 раскрывает, что соединение общей формулы (C):

[где Кольцо A представляет собой циклическую группу, Кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может дополнительно содержать заместитель, X представляет собой связывающее плечо или спейсер, содержащий от одного до восьми атомов в основной цепи, где один атом спейсера может быть объединен с заместителем Кольца B с образованием кольца, которое может содержать заместитель, Y представляет собой связывающее плечо или спейсер, содержащий от одного до десяти атомов в основной цепи, где один атом спейсера может быть объединен с заместителем Кольца B с образованием кольца, которое может содержать заместитель, Z представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена, и n имеет значение 0 или 1, при условии, что в случае, когда n имеет значение 0, m имеет значение 1 и далее, R¹ представляет собой атом водорода или заместитель, в случае, когда n имеет значение 1, m имеет значение 0 или целое число от 1 до 7 и далее, R¹ представляет собой заместитель (когда m имеет значение 2 или более, несколько групп R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга)], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарство обладают способностью связывания с рецептором S1P. В качестве такого конкретного соединения раскрыто, например, тетрагидронафталиновое производное, представленное Примером 37-6.

Однако вплоть до настоящего времени оставалась потребность в новом и высокостабильном S1P₁ агонисте, обладающем сильным действием S1P₁ агониста сфингозин-1-фосфата и, соответственно, обладающего превосходным действием секвестрации лимфоцитов и, кроме того, не имеющего нежелательных эффектов, таких как редкий пульс, ослабление функции легких и подобные, о которых сообщалось в связи с обычными S1P₁ агонистами.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] Брошюра международной публикации WO 2005/000833

[Патентный документ 2] Брошюра международной публикации WO 2005/020882

[Патентный документ 3] Брошюра международной публикации WO 2006/064757

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Представлено соединение, которое является полезным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, или заболеваний, вызванных аномальной пролиферацией или аккумуляцией клеток, на основании агонистического действия в отношении S1P₁.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования соединения, обладающего действием агониста S1P₁, и, как результат, было обнаружено, что соединение 2Н-хромена, представленное ниже формулой (I), или его производное обладает превосходным действием агониста S1P₁ и является полезным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, или заболеваний, вызванных аномальной пролиферацией или аккумуляцией клеток, завершив, таким образом, настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению 2Н-хромена, представленному следующей формулой (1):

(где

A представляет собой низший алкил, циклоалкил, арил или гетероарил,

где арил и гетероарил могут быть, соответственно, замещены одним-пятью заместителями R¹, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга,

R¹ представляет собой галоген, -CN, -NO₂, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген-низший алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, -OH, -O-(низший алкил), -O-(галоген-низший алкил), -O-(арил), -O-(циклоалкил), -O-(гетероарил), -NH₂, -NH(низший алкил), -NH(галоген-низший алкил), -N(низший алкил)₂ или циклический амино,

где арил, гетероарил, циклоалкил и циклический амино могут быть, соответственно, замещены одним-пятью заместителями, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, включающей галоген, -CN, низший алкил и галоген-низший алкил,

L представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен, -(низший алкилен)-O-, -O-(низший алкилен)- или -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-,

Q представляет собой S или -C(R^2B)=C(R^2C)-,

R^2A, R^2B и R^2C являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой -H, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-(низший алкил) или -O-(галоген-низший алкил),

Y представляет собой O, S или -CH₂-, при условии, что когда Y представляет собой -CH₂-, Q представляет собой S,

m имеет значение 0 или 1,

R³ представляет собой -H, галоген, низший алкил или арил,

R^4A представляет собой -H или низший алкил,

R^4B представляет собой низший алкил, замещенный группой, выбранной из Группы G, или циклоалкил, замещенный группой, выбранной из Группы G,

или R^4A и R^4B объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием циклического амино, замещенного группой, выбранной из Группы G, где циклический амино может дополнительно содержать от одного до четырех заместителей, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, включающей галоген, низший алкил и галоген-низший алкил, и

Группа G представляет собой, -C(=O)OH, тетразолил, -C(=O)NHS(=O)₂(низший алкил), -(низший алкилен)-C(=O)OH, или

) или его производному, или его соли.

В этой связи, в случае когда символы в любой из химических формул в настоящем описании используются также и в других химических формулах, одни и те же символы имеют одинаковые значения, если конкретно не описано иным образом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение 2Н-хромена формулы (I) или его производное или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, в частности, к (1) S1P₁ агонисту, (2) фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, связанной с S1P₁, (3) фармацевтической композиции для профилактики или лечения реакций отторжения или «трансплантат против хозяина» при трансплантации органов, костного мозга или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний у человека или животных, (4) фармацевтической композиции для профилактики или лечения реакций отторжения или «трансплантат против хозяина» при трансплантации органов, костного мозга или тканей у человека или животных, (5) фармацевтической композиции для профилактики или лечения рассеянного склероза, (6) фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной пролиферацией или аккумуляцией клеток, связанной с S1P₁, и (7) фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака или лейкоза.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, связанной с S1P₁, в частности, реакций отторжения или «трансплантат против хозяина» при трансплантации органов, костного мозга или тканей, или рассеянного склероза у человека или животных, который включает введение пациенту эффективного количества соединения 2Н-хромена формулы (I) или его производного или его соли. Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединения 2Н-хромена формулы (I) или его производного или его соли для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, связанной с S1P₁, в частности, реакций отторжения или «трансплантат против хозяина» при трансплантации органов, костного мозга или тканей, или рассеянного склероза у человека или животных, и соединение 2Н-хромена формулы (I) или его производное или его соль для применения для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, связанной с S1P₁, в частности, реакций отторжения или «трансплантат против хозяина» при трансплантации органов, костного мозга или тканей, или рассеянного склероза у человека или животных.

Эффекты настоящего изобретения

Соединение формулы (I) или его соль по настоящему изобретению обладает действием агониста S1P₁ и может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, например, аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, таких как реакции отторжения или «трансплантат против хозяина» при трансплантации органов, костного мозга или тканей, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, нефротический синдром, менингоэнцефалит, тяжелая миастения, панкреатит, гепатит, нефрит, диабет, легочные заболевания, бронхиальная астма, атопический дерматит, воспалительные заболевания кишечника, атеросклероз, ишемическое реперфузионное расстройство, и заболеваний, вызванных аномальной пролиферацией или аккумуляцией клеток, например, рака, лейкоза и подобных.

Лучший вариант осуществления настоящего изобретения

Далее представлено подробное объяснение настоящего изобретения.

В описании “галоген” означает F, Cl, Br или I. Предпочтительно, его примеры включают F и Cl.

В настоящем описании “низший алкил” представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода (далее называемый просто как C_1-6), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные, в другом варианте воплощения, C_1-4 алкил, и в следующем варианте воплощения, метил, этил и изопропил.

“Низший алкенил” представляет собой линейный или разветвленный C_2-6 алкенил, и его примеры включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-метилвинил, 1-метил-2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил и подобные, и в другом варианте воплощения, C_2-4 алкенил.

“Низший алкилен” представляет собой линейный или разветвленный C_1-6 алкилен, и его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен и подобные, в другом варианте воплощения, C_1-4 алкилен, и в следующем варианте воплощения, метилен и этилен.

“Низший алкенилен” представляет собой линейный или разветвленный C_2-6 алкенилен, и его примеры включают винилен, этилиден, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, 1,3-бутадиенилен, 1,3-пентадиенилен и подобные, в другом варианте воплощения, C_2-4 алкенилен, и в следующем варианте воплощения, винилен и этилиден.

“Низший алкинилен” представляет собой линейный или разветвленный C_2-6 алкинилен, и его примеры включают этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, 1,3-бутадиинилен, 1,3-пентадиинилен и подобные, в другом варианте воплощения, C_2-4 алкинилен, и в следующем варианте воплощения, этинилен, пропинилен, бутинилен и пентинилен.

“Галоген-низший алкил” представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, в другом варианте воплощения, низший алкил, замещенный одним-пятью атомами галогена, в следующем варианте воплощения, C_1-3 низший алкил, замещенный одним-пятью атомами галогена, и еще в одном варианте воплощения его примеры включают -CF₃, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃ и -CH(CH₂F)₂.

“Циклоалкил” представляет собой C_3-10 насыщенную углеводородную кольцевую группу, которая может содержать мостик. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и подобные, в другом варианте воплощения, C_3-8 циклоалкил, в следующем варианте воплощения, C_3-6 циклоалкил, и еще в одном варианте воплощения, циклопропил, циклопентил и циклогексил.

“Арил” представляет собой C_6-14 моноциклическую-трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, и его примеры включают фенил и нафтил, и в другом варианте воплощения, фенил.

“Гетероарил” представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, S и O, и бициклический гетероарил, образованный путем его конденсации с бензольным кольцом или 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, и может быть частично насыщенным. В другом варианте воплощения, его примеры включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, бензотиазолил и индолил, в другом варианте воплощения, гетероарил, состоящий из 5-членного кольца, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом, и еще в одном варианте воплощения, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиенил, бензотиазолил и индолил.

“Азот-содержащий моноциклический гетероарил” означает моноциклический гетероарил, в котором один из составляющих кольцо атомов обязательно представляет собой N, и может содержать один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, в качестве составляющих кольцо атомов, и в другом варианте воплощения, его примеры включают 5-6-членное кольцо, в следующем варианте воплощения, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил и подобные, еще в одном варианте воплощения, 5-членное кольцо, и еще в одном варианте воплощения, пирролил и имидазолил.

“Циклический амино” означает моноциклический-трициклический гетероциклоалкил, в котором один из составляющих кольцо атомов обязательно представляет собой N, может содержать один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, в качестве составляющих кольцо атомов, и может содержать частично ненасыщенную связь. В другом варианте воплощения, он представляет собой кольцо, со степенью восстановления от 4 до 9, в следующем варианте воплощения, его примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, гомопиперидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, тетрагидропиридил, октагидроциклопента[c]пирролил, хинуклидинил и подобные, еще в одном варианте воплощения, его примеры включают циклический амино, состоящий из 6-членного кольца, еще в одном варианте воплощения, его примеры включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тетрагидропиридил, и еще в одном варианте воплощения, его примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и тетрагидропиридил.

В настоящем описании, выражение "который может быть замещен одним-пятью заместителями R¹, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга” означает незамещенный или содержащий от одной до пяти групп R¹ в качестве заместителей. Кроме того, в случае, когда присутствуют несколько заместителей R¹, заместители R¹ могут быть как одинаковыми, так и отличными друг от друга.

Варианты воплощения настоящего изобретения будут описаны ниже.

(1) Соединение 2Н-хромена или его соль, где Y представляет собой O, Q представляет собой -C(R^2B)=C(R^2C)-, и m имеет значение 0.

(2) Соединение 2Н-хромена или его соль, где R^4A и R^4B объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием циклического амино, выбранного из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и тетрагидропиридила, который замещен группой(группами), выбранными из Группы G, и может быть замещен низшим алкилом или галогеном.

(3) Соединение 2Н-хромена или его соль, где группа, представленная Группой G, представляет собой -C(=O)OH или -C(=O) NHS(=O)₂CH₃.

(4) Соединение 2Н-хромена или его соль, где A представляет собой фенил, пиридил или тиенил, который может быть замещен одним-тремя заместителями R¹, которые могут быть как одинаковыми, так и отличными друг от друга.

(5) Соединение 2Н-хромена или его соль, где L представляет собой -(низший алкилен)-O-, низший алкенилен или низший алкинилен.

(6) Соединение 2Н-хромена или его соль, где R^2A представляет собой -H или низший алкил, R^2B представляет собой -H, R^2C представляет собой -H или галоген, R³ представляет собой -H или галоген, R¹ представляет собой галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, фенил, пирролил, циклоалкил, -O-(низший алкил) или -O-(галоген-низший алкил) и далее, L представляет собой -CH₂-O-, -CH=CH- или 3-бутинилен.

(7) Соединение 2Н-хромена или его соль, где R^4A и R^4B объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием пиперидинила или тетрагидропиридила, который замещен группой -C(=O)OH, L представляет собой -CH₂-O-, R^2A представляет собой -H, R^2B представляет собой -H, R^2C представляет собой -H или галоген, R³ представляет собой -H, и A представляет собой фенил или пиридил, который замещен двумя заместителями R¹, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, где R¹ представляет собой галоген, галоген-низший алкил, -O-(низший алкил) или -O-(галоген-низший алкил).

(8) Соединение 2Н-хромена или его соль, где R^4A и R^4B объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием пиперидинила, который замещен группой -C(=O)OH, и A представляет собой фенил, который замещен двумя заместителями R¹, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга.

(9) Соединение 2Н-хромена или его соль, где R^4A и R^4B объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием тетрагидропиридила, который замещен группой -C(=O)OH, A представляет собой пиридил, который замещен двумя заместителями R¹, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга.

Примеры конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, включают следующие соединения или их соли:

1-{[7-({3-хлор-4-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]бензил}окси)-2H-хромен-3-ил]метил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота,

1-({7-[(3-хлор-4-изопропилбензил)окси]-2H-хромен-3-ил}метил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота,

1-[(7-{[4-изопропокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-2H-хромен-3-ил)метил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота,

1-{[7-({3-хлор-4-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]бензил}окси)-2H-хромен-3-ил]метил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоновая кислота,

1-{[7-({5-хлор-6-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-3-ил}метокси)-2H-хромен-3-ил]метил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота,

(3R)-1-{[7-({4-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-3-(трифторметил)бензил}окси)-5-фтор-2H-хромен-3-ил]метил}пиперидин-3-карбоновая кислота,

1-[(7-{[4-циклопентил-3-(трифторметил)бензил]окси}-2H-хромен-3-ил)метил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота,

(3R)-1-{[7-({3-хлор-4-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]бензил}окси)-5-фтор-2H-хромен-3-ил]метил}пиперидин-3-карбоновая кислота,

(3S)-1-{[7-({4-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-3-(трифторметил)бензил}окси)-5-фтор-2H-хромен-3-ил]метил}пиперидин-3-карбоновая кислота,

(3R)-1-[(7-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)бензил]окси}-2H-хромен-3-ил)метил]пиперидин-3-карбоновая кислота,

(3R)-1-[(7-{[3-(трифторметил)-4-{[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окси}бензил]окси}-2H-хромен-3-ил)метил]пиперидин-3-карбоновая кислота,

(3S)-1-[(7-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)бензил]окси}-5-фтор-2H-хромен-3-ил)метил]пиперидин-3-карбоновая кислота,

(3R)-1-{[7-({4-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-3-(трифторметил)бензил}окси)-5-фтор-2H-хромен-3-ил]метил}-N-(метилсульфонил)пиперидин-3-карбоксамид или

1-[(7-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)бензил]окси}-2H-хромен-3-ил)метил]пиперидин-4-карбоновая кислота.

Соединение формулы (I) может существовать в виде таутомеров или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) будет описано только в одной форме изомера, хотя настоящее изобретение включает другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смеси.

Кроме того, соединение формулы (I) может содержать ассиметричные атомы углерода или осевую хиральность, в некоторых случаях, и, соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение включает как отдельные формы оптических изомеров соединения формулы (I), так и их смеси.

Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. в результате сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, 163-198.

Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием, в зависимости от вида заместителей. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные, и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и подобные, или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и подобные, соли с различными аминокислотами или аминокислотными производными, такими как ацетиллейцин и подобные, аммониевые соли и т.д.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

В настоящем описании в некоторых случаях могут быть использованы следующие сокращения.

ADDP=1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, AIBN=2,2'-азобисизобутиронитрил, AcOH=уксусная кислота, CDI=1,1'-карбонилбис-1H-имидазол, DAST=(диэтиламино)сера трифторид, DBU=1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, DCC=дициклогексилкарбодиимид, DCE=дихлорэтан, ДХМ=дихлорметан, DIBAL=диизобутилалюмогидрид, DIBOC=ди-трет-бутилдикарбонат, DIC=N,N'-диизопропилкарбодиимид, DIPEA=диизопропилэтиламин, DMA=N,N'-диметилацетамид, DMAP=4-(N,N'-диметиламино)пиридин, DME=диметоксиэтан, DMF=N,N'-диметилформамид (ДМФА), ДМСО=диметилсульфоксид (ДМСО), DPPA=дифенилфосфорилазид, DPPP=1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, EDCI·HCl=N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбоксамидгидрохлорид, Et=этил, Et₂O=диэтиловый эфир, TEA=триэтиламин, EtOAc=этилацетат, EtOH=этанол, HOBt=1-гидрокси-1H-бензотриазол, IPE=диизопропиловый эфир, t-BuOK=трет-бутоксид калия, LAH= литийалюмогидрид, MS4 Angstrom=молекулярные сита 4 Ангстрема, MeCN=ацетонитрил, MeOH=метанол, MgSO₄=безводный сульфат магния, NBS=N-бромсукцинимид, NCS=N-хлорсукцинимид, NMP=N-метилпирролидон, NT = не испытывали, Na₂SO₄= безводный сульфат натрия, NaBH(OAc)₃=триацетоксиборгидрид натрия, NaBH₄= боргидрид натрия, NaOEt=этоксид натрия, NaOH=гидроксид натрия, NaOMe=метоксид натрия, TBP=три-нормальный бутилфосфин, PDC=пиридинийдихромат, POCl₃=оксихлорид фосфора, PPh₃=трифенилфосфин, Pd(OAc)₂=ацетат палладия (II), Pd(PPh₃)₄=тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), TEA=триэтиламин, TFA=трифторуксусная кислота, ТГФ=тетрагидрофуран, TMEDA=N,N,N'N'-тетраметилэтилендиамин, Tf=CF₃S(=O)₂-, насыщенный солевой раствор=насыщенный солевой раствор, i-PrOH=2-пропанол, н-BuLi=нормальный бутиллитий, н-BuOH=нормальный бутиловый спирт, t-BuOH=третичный бутиловый спирт и tert= третичный.

(Способы получения)

Соединение формулы (I) и его соль можно получить с использованием характеристик, основанных на основной структуре или типе заместителей, и путем применения различных известных способов синтеза. В процессе получения, замена соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которую можно легко преобразовать в функциональную группу) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения в некоторых случаях может быть эффективным, в зависимости от типа функциональной группы в используемом способе получения. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th Ed., 2006)” авторами P. G. M. Wuts и T. W. Greene, и можно выбрать одну из таких групп и использовать, как это необходимо, в зависимости от реакционных условий. В таком способе, желаемое соединение можно получить путем введения защитной группы, путем осуществления реакции и путем удаления защитной группы, как это необходимо.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) можно получить путем введения специфической группы или путем осуществления реакции с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения, как в случае с вышеуказанной защитной группой. Реакцию можно осуществить с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и подобные.

Ниже описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также можно осуществить со ссылкой на Ссылочные документы, указанные в настоящем описании. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничены примерами, представленными ниже.

<Способ получения 1>

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, подвергая соединение (A) и соединение (B) восстановительному аминированию.

Способ на стадии 1 представляет собой восстановительное аминирование. Соединение (A) и соединение (B) используют в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают в любых условиях, включающих температуру от -45°C до температуры кипения с обратным холодильником, в частности, от 0°C до комнатной температуры, обычно в течение времени от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, в присутствии восстановителя. Примеры растворителя включают спирты, такие как MeOH, EtOH и подобные; простые эфиры, такие как Et₂O, ТГФ, диоксан, DME и подобные; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, DCE, хлороформ и подобные; и состоящий из них смешанный растворитель. Примеры восстановителя включают NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃, NaBH₄ и подобные. Может быть предпочтительным в некоторых случаях осуществлять реакцию в присутствии агента дегидратации, такого как молекулярные сита и подобные, или кислоты, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, комплекс изопропоксида титана (IV) и подобные. Имин, который является промежуточным соединением реакции, можно выделить в виде стабильного промежуточного соединения и путем восстановления иминового промежуточного соединения можно получить соединение (I). Кроме того, реакцию можно осуществить в растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc и подобные, в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота и подобные, с использованием катализатора восстановления (например, палладия на углероде, никеля Ренея и подобных), вместо восстановителя. В этом случае, реакцию осуществляют в атмосфере водорода при давлении от нормального до 50 атмосфер, в температурных условиях от охлаждения до нагревания.

[Ссылочные документы] (1) “Comprehensive Organic Functional Group Transformations II” written by A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor, Vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005, (2) “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5^th Edition)” edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

<Способ получения 2>

(где Hal представляет собой галоген).

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить путем алкилирования соединения (C) соединением (B).

Способ на стадии 2 представляет собой алкилирование. Соединение (B) и соединение (C) используют в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают в температурных условиях от охлаждения до нагревания и температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно от 0°C до 80°C, обычно в течение времени от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды; простые эфиры; галогенированные углеводороды; ДМФА, ДМСО, EtOAc и MeCN; и состоящий из них смешанный растворитель. Может быть выгодным в некоторых случаях для ровного протекания реакции осуществлять реакцию в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA или N-метилморфолин и подобные, или неорганического основания, такого как K₂CO₃, Na₂CO₃ или KOH и подобные. Может быть выгодным в некоторых случаях для ровного протекания реакции добавить неорганическую соль, такую как NaI и подобные, в систему реакции.

[Ссылочный документ] “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5^th Edition)” edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

<Промежуточный процесс получения 1>

(где Tf представляет собой CF₃S(=O)₂-, и L¹ представляет собой низший алкилен или низший алкенилен).

Соединение (A-1) можно получить с использованием реакции Соногашира, исходя из соединения (D).

Стадия 3-1 представляет собой стадию получения трифлата. Соединение (E) можно получить, подвергая соединение (D)