Ингибиторы iap

Ингибиторы iap

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственная заявка

Данная заявка претендует на приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 60/915010, поданной 30 апреля 2007 г., которая включена в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к органическим соединениям, используемым для лечения и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам белков IAP, используемым для лечения различных типов рака.

Уровень техники

Апоптоз или запрограммированная гибель клеток представляет собой генетически и биохимически регулируемый механизм, который играет важную роль в развитии и гомеостазе организма беспозвоночных, а также позвоночных. Отклонения в апоптозе, которые ведут к преждевременной гибели клеток, оказались связанными с рядом пороков развития. Дефицит апоптоза, который приводит к недостаточной гибели клеток, оказался связанным с раком и хроническими вирусными инфекциями (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462).

Одной из ключевых эффекторных молекул в апоптозе являются каспазы (цистеин-содержащие аспартат-специфичные протеазы). Каспазы являются сильными протеазами, расщепляющими пептидные связи после остатков аспарагиновой кислоты и, в случае активации они расщепляют жизненно необходимые белки внутри клетки. Поскольку каспазы являются сильными протеазами, то для предотвращения преждевременной гибели клеток необходим жесткий контроль этого семейства белков. В общем, каспазы синтезируются, главным образом, в виде неактивных зимогенов, которые требуют протеолитической обработки для того, чтобы стать активными. Эта протеолитическая обработка является лишь одним из способов контроля каспаз. Второй механизм осуществляется через семейство белков, которые конденсируются с каспазами и ингибируют их.

Семейство молекул, которые ингибируют каспазы, представляет собой ингибиторы апоптоза (IAP) (Deveraux et al., J Clin. Immunol. (1999), 19:388-398). IAP первоначально были обнаружены в бакуловирусе благодаря их функциональной способности замещать белок P35, анти-апоптотический ген (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP были описаны для организмов, начиная от Drosophila до человека. Независимо от их происхождения, структурно, IAP содержат от одного до трех доменов повтора IAP бакуловируса (BIR), и большинство из них также имеет на С-конце RING “пальцеобразный (finger)” мотив. Домен BIR, сам по себе, представляет собой цинк-связывающий домен, состоящий из 70 остатков, включающий 4 альфа-спирали и 3 бета-цепи, с остатками цистеина и гистидина, которые координируют ион цинка (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Именно домен BIR, как предполагают, вызывает анти-апоптотическое действие путем ингибирования каспаз и тем самым ингибируя апоптоз. В качестве примера, человеческий, связанный с X-хромосомой, IAP (XIAP) ингибирует каспазу 3, каспазу 7 и опосредованную Apaf-1-цитохромом C активацию каспазы 9 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). Каспазы 3 и 7 ингибируются BIR2 доменом XIAP, тогда как BIR3 домен XIAP ответственен за ингибирование активности каспазы 9. XIAP экспрессируется повсеместно в большинстве зрелых и зародышевых тканей (Liston et al, Nature, 1996, 379(6563):349), и сверхэкспрессируется в ряде опухолевых клеточных линий панели клеточной линии NCI 60 (Fong et al, Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796). Сверхэкспрессия XIAP в опухолевых клетках, как было показано, предоставляет защиту к ряду про-апоптотических стимулов и стимулирует резистентность к химиотерапии (LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25):3247). В соответствии с этим, была продемонстрирована строгая корреляция между уровнями белка XIAP и выживаемостью для пациентов с острым миелоидным лейкозом (Tamm et al, выше). Регуляция по типу обратной связи экспрессии XIAP антисмысловыми олигонуклеотидами, как было показано, повышает чувствительность опухолевых клеток к гибели, индуцированной широким ассортиментом про-апоптотических средств, как in vitro, так и in vivo (Sasaki et al, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al, Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). Smac/DIABLO-производные пептиды, как было также показано, сенсибилизируют ряд различных опухолевых клеточных линий к апоптозу, индуцированному рядом про-апоптотических лекарственных средств (Arnt et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al, Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(14):12275; Yang et al, Cancer Res., 2003, 63(4):831).

IAP меланомы (ML-IAP) представляет собой IAP, не обнаруживаемый в большинстве нормальных зрелых тканей, но проявляющий высокую активность в меланоме (Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366). Определение структуры белка доказало существенную гомологию доменов ML-IAP BIR и RING “пальцеобразного” мотива с соответствующими доменами, присутствующими в человеческих XIAP, C-IAP1 и C-IAP2. BIR домен ML-IAP, по-видимому, имеет наибольшее сходство с BIR2 и BIR3 XIAP, C-IAP1 и C-IAP2, и, по-видимому, ответственен за ингибирование апоптоза, как установлено делеционным анализом. Кроме того, Vucic et al., показали, что ML-IAP может ингибировать апоптоз, индуцированный химиотерапевтическим агентом. Средства, такие как адриамицин и 4-трет-бутилфенол (4-TBP), были испытаны в системе клеточной культуры меланом, сверхэкспрессирующих ML-IAP, и химиотерапевтические агенты оказались существенно менее эффективными в киллинге клеток по сравнению с контролем, нормальными меланоцитами. Механизм, посредством которого ML-IAP продуцирует анти-апоптотическую активность, связан, отчасти, с ингибированием каспазы 3 и 9. ML-IAP не ингибирует эффективно каспазы 1, 2, 6 или 8.

Поскольку апоптоз является строго контролируемым путем с множеством взаимодействующих факторов, обнаружение того, что IAP сами себя регулируют не было необычным. У плодовой мушки Дрозофила, Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) и GRIM белки физически взаимодействуют с и ингибируют анти-апоптотическую активность IAP Drosophila семейства. У млекопитающего, белки SMAC/DIABLO действуют, блокируя IAP, и тем самым дают возможность протекать апоптозу. Было показано, что во время обычного апоптоза, SMAC преобразовывается в активную форму и высвобождается из митохондрия в цитоплазму, где он физически связывается с IAP и предотвращает связывание IAP с каспазой. Это ингибирование IAP позволяет каспазе оставаться активной и, соответственно, делает возможным протекание апоптоза. Интересно, гомология последовательностей между ингибиторами IAP показывает, что существует мотив из четырех аминокислот на N-конце процессированных, активных белков. Этот тетрапептид, по-видимому, связывается с гидрофобным “карманом” в домене BIR и разрушает связывание домена BIR с каспазами (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012).

Краткое изложение существа изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются новые ингибиторы белков IAP, имеющие общую формулу

U₁-M-U₂

где U₁ и U₂ имеют общую формулу (I)

где

X₁ и X₂ представляют собой, каждый, независимо O или S;

R₂ представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, оксо, тионом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, амино и нитро;

R₃ представляет собой H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6-членный гетероцикл;

R₃' представляет собой H, или R₃ и R₃' вместе образуют 3-6-членный карбоцикл;

R₄ и R₄' представляют собой независимо H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероциклоалкилоксикарбонил; где каждый алкил, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкилоксикарбонил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино, имино и нитро; или R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл;

R₅ представляет собой H или алкил;

G выбран из группы, состоящей из IVa-IVe

где R₁ представляет собой H, OH или алкил; или R₁ и R₂ вместе образуют (5-8)-членный гетероцикл;

R₅' представляет собой Н или алкил;

R₆ и R₆' представляют собой, каждый, независимо Н, алкил, арил или аралкил;

R₇ представляет собой, в каждом случае, независимо Н, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)- и V представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или несколько CH₂ или CH групп алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом;

R₉' представляет собой Q₁ или Q₂;

А¹ представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, необязательно замещенный амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидино, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилом, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилсульфониламино или гетероциклом; где каждый алкильный, алкокси, арильный, арилокси, ацильный, ацилокси, ациламино, циклоалкильный и гетероциклический заместитель необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, галогеналкилом, амино, нитро, циано, циклоалкилом, арилом или гетероциклом;

А² представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, O или S и необязательно замещен одним или несколькими R₇ и R₈ группами;

L представляет собой связь, -C(X₃)-, -C(X₃)NR₁₂ или -C(X₃)O-, где X₃ представляет собой O или S и R₁₂ представляет собой H или R₁;

Q₁ и Q₂ представляют собой независимо H, алкил, карбоцикл, гетероцикл; где одна или несколько CH₂ или CH групп алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и где любой из вышеупомянутых алкила, карбоцикла и гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом.

X₃ представляет собой O или S;

Y представляет собой связь, (CR₇R₇)_n', O или S; где n' равно 1 или 2 и R₇ представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси;

Z₁ представляет собой NR₈, O, S, SO или SO₂;

Z₂, Z₃ и Z₄ представляют собой независимо CQ₂ или N; и

М представляет собой связывающую группу, ковалентно соединяющую U₁ и U₂; и

n, в каждом случае, равно независимо 0-4.

В другом аспекте данного изобретения, предлагаются композиции, содержащие соединения формулы (I) и носитель, разбавитель или наполнитель.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ индуцирования апоптоза в клетке, включающий введение в вышеуказанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ повышения чувствительности клетки к апоптотическому сигналу, включающий введение в вышеуказанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы, включающий контактирование указанного белка IAP с соединением формулы I.

В другом аспекте данного изобретения, предлагается способ лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией белка IAP у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

"Ацил" означает содержащий карбонил заместитель, представленный формулой -C(O)-R, в котором R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в настоящем описании. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил.

"Алкил" означает прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную (т.е. алкенил, алкинил) алифатическую углеводородную группу, содержащую вплоть до 12 углеродных атомов, если не оговорено особо. При использовании в качестве части другого термина, например "алкиламино", алкильная часть может представлять собой насыщенную углеводородную цепь, однако, также включает ненасыщенные углеводородные цепи, такие как "алкениламино" и "алкиниламино. Примеры конкретных алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил, и т.п. Термины "низший алкил", "C₁-C₄ алкил" и "алкил с 1 до 4 атомов углерода" являются синонимами и их используют взаимозаменяемо, обозначая метил, этил, 1-пропил, изопропил, циклопропил, 1-бутил, втор-бутил или трет-бутил. Если не оговорено иначе, замещенные алкильные группы могут содержать один, например, два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примерами заместителей являются, если не оговорено иначе, галоген, амино, гидроксил, защищенный гидроксил, меркапто, карбокси, алкокси, нитро, циано, амидино, гуанидино, мочевина, сульфонил, сульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, аминокарбонил, ациламино, алкокси, ацил, ацилокси, карбоцикл, гетероцикл. Примеры вышеуказанных замещенных алкильных групп включают, но этим не ограничиваясь; цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино(изо-пропил), 2-карбамоилоксиэтил и т.п. Алкильная группа может быть также замещена карбоциклической группой. Примеры включают циклопропилметильные, циклобутилметильные, циклопентилметильные и циклогексилметильные группы, а также соответствующие -этильные, -пропильные, -бутильные, -пентильные, -гексильные группы, и т.д. Замещенные алкилы включают замещенные метилы, например, метильная группа, замещенная такими же заместителями, как для "замещенной C_n-C_m алкильной" группы. Примеры замещенной метильной группы включают группы, такие как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и иодметил.

"Амидин" означает группу -C(NH)-NHR, в которой R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, и эти алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в настоящем описании. Конкретный амидин представляет собой группу -NH-C(NH)-NH₂.

"Амино" означает первичные (т.е. -NH₂), вторичные (т.е. -NRH) и третичные (т.е. -NRR) амины, в которых R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, и эти алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в настоящем описании. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, в которых алкил такой, как определен в данном контексте, и является необязательно замещенным. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Используемый в данном контексте термин "амино-защитная группа" относится к производному групп, обычно используемым для блокирования или защиты аминогруппы в то время, когда реакции осуществляют на других функциональных группах (этого же) соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также множество соединений, представляющих собой производные N-гетероатома, которые могут быть удалены с регенерированием требуемой аминогруппы. Конкретные аминозащитные группы представляют собой Boc, Fmoc и Cbz. Дополнительные примеры этих групп представлены в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная амино" относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных аминозащитных групп.

"Арил", при использовании отдельно или в качестве части другого термина, означает карбоциклическую ароматическую группу, независимо от того, является ли она конденсированной или нет, содержащую число углеродных атомов, которое может быть обозначено или не обозначено, вплоть до 14 углеродных атомов. Конкретные арильные группы представляют собой фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, и т.п. (см., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]). Конкретный арил представляет собой фенил. Замещенный фенил или замещенный арил означает фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, например, 1-2, 1-3 или 1-4 заместителями, выбранными, если не оговорено особо, из галогена (F, Cl, Br, I), гидрокси, защищенной гидрокси, циано, нитро, алкила (например, C₁-C₆ алкил), алкокси (например, C₁-C₆ алкокси), бензилокси, карбокси, защищенной карбокси, карбоксиметила, защищенного карбоксиметила, гидроксиметила, защищенного гидроксиметила, аминометила, защищенного аминометила, трифторметила, алкилсульфониламино, алкилсульфониламиноалкила, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкила, гетероциклосульфониламино, гетероциклосульфониламиноалкила, гетероциклила, арила или других определенных групп. Одна или несколько метиновых (CH) и/или метиленовых (CH₂) групп в этих заместителях могут быть, в свою очередь, замещены группой, аналогичной группам, обозначенным выше. Примеры термина "замещенный фенил" включают, но ими не ограничиваясь, моно- или ди(галоген)фенильную группу, такую как 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил и т.п.; моно- или ди(гидрокси)фенильную группу, такую как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные-гидрокси производные и т.п.; нитрофенильную группу, такую как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильную группу, например, 4-цианофенил; моно- или ди(низший алкил)фенильную группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изо-пропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т.п.; моно- или ди(алкокси)фенильную группу, например, 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.; 3- или 4-трифторметилфенил; моно- или дикарбоксифенильную или (защищенную карбокси)фенильную группу, такую как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил)фенильную или (защищенную гидроксиметил)фенильную группу, такую как 3-(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенильную или (защищенный аминометил)фенильную группу, такую как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- или ди(N-(метилсульфониламино))фенильную группу, такую как 3-(N-метилсульфониламино))фенил. Кроме того, термин "замещенный фенил" включает дизамещенные фенильные группы, в которых заместители являются отличными друг от друга, например, 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил, и т.п., а также тризамещенные фенильные группы, в которых заместители являются различными, например, 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6-фенилсульфониламино, и тетразамещенные фенильные группы, в которых заместители являются отличными друг от друга, такие как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино. Конкретные замещенные фенильные группы включают 2-хлорфенильные, 2-аминофенильные, 2-бромфенильные, 3-метоксифенильные, 3-этоксифенильные, 4-бензилоксифенильные, 4-метоксифенильные, 3-этокси-4-бензилоксифенильные, 3,4-диэтоксифенильные, 3-метокси-4-бензилоксифенильные, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенильные, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенильные группы. Конденсированные арильные циклические системы могут быть также замещены любым, например, 1, 2 или 3, из заместителей, определенных в данном контексте таким же образом как для замещенных алкильных групп.

"Карбоциклил", "карбоциклический", "карбоцикл" и "карбоцикло", отдельно и при использовании в виде части в сложной (составной) группе, такой как карбоциклоалкильная группа, относится к моно-, би-, или трициклической алифатической структуре, содержащей от 3 до 14 углеродных атомов, например, от 3 до 7 углеродных атомов, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической. Конкретными насыщенными карбоциклическими группами являются циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы. Конкретный насыщенный карбоцикл представляет собой циклопропил. Другим конкретным насыщенным карбоциклом является циклогексил. Конкретными ненасыщенными карбоциклами являются, например, ранее определенные арильные группы, например, фенил. Термины "замещенный карбоциклил", "(замещенный) карбоцикл" и "(замещенный) карбоцикло" означают эти (же) группы, замещенные такими же заместителями, как (для определения) "замещенная алкильная" группа.

Используемый здесь термин "карбокси-защитная группа" относится к одному из сложноэфирных производных группы карбоновой кислоты, обычно используемому для блокирования или защиты группы карбоновой кислоты в то время, когда реакции осуществляют по другим функциональным группам соединения. Примеры таких защитных групп для карбоновой кислоты включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметилбензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил, и подобные части. Выбор разновидности используемой карбокси-защитной группы не является критичным при условии, что производное карбоновой кислоты стабильно в условиях проведения последующей(их) реакции(ий) по другим положениям (группам) молекулы и что эта защитная группа может быть удалена в соответствующий момент без разрушения остатка молекулы. В частности, важно, чтобы карбокси-защищенная молекула не подвергалась воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или NaOH, или воздействию восстановительных условий с использованием высокоактивных гидридов металлов, такого как LiAlH₄. (Следует также избегать жестких условий и при проведении реакций удаления аминозащитных групп и гидрокси-защитных групп, обсужденных ниже). Конкретные защитные группы карбоновой кислоты представляют собой алкильные (например, метильную, этильную, трет-бутильную), аллильные, бензильные и п-нитробензильные группы. Подобные карбокси-защитные группы, используемые в областях цефалоспоринов, пенициллинов и пептидов, могут быть также использованы для защиты заместителей карбокси группы. Дополнительные примеры этих групп имеются в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. Термин "защищенная карбокси" относится к карбокси группе, замещенной одной из вышеуказанных карбокси-защитных групп.

"Соединения" включают их соли и сольваты (например, гидраты).

"Гуанидин" означает группу -NH-C(NH)-NHR, в которой R представляет собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определены в данном контексте. Конкретный гуанидин представляет собой группу -NH-C(NH)-NH₂.

Используемый здесь термин "гидрокси-защитная группа" относится к производному гидрокси группы, обычно используемому для блокирования или защиты гидрокси группы в то время, когда реакции осуществляют с участием других функциональных групп на том же соединении. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил и силилокси (например, TBS, TBDPS) группы. Дополнительные примеры этих групп имеются в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная гидрокси" относится к гидрокси группе, замещенной одной из вышеуказанных гидрокси-защитных групп.

Термины "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклил", или "гетероцикло", отдельно и при использовании в качестве части сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используют взаимозаменяемо и относятся к любой моно-, би- или трициклической, насыщенной или ненасыщенной, ароматической (гетероарильной) или неароматической циклической структуре, содержащей определенное число обозначенных атомов, обычно от 5 до около 14 циклических атомов, и эти циклические атомы представляют собой углерод и, по крайней мере, один гетероатом (азот, сера или кислород), например, от 1 до 4 гетероатомов. Типично, 5-членный цикл имеет от 0 до 2 двойных связей и 6- или 7-членный цикл имеет от 0 до 3 двойных связей и гетероатомы азота или серы могут быть необязательно в окисленной форме (например, SO, SO₂), и любой гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Конкретные неароматические гетероциклы представляют собой морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2H-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиетанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. "Гетероциклоалкильная" группа представляет собой вышеопределенную гетероциклическую группу, ковалентно связанную с алкильной группой, определенной выше. Конкретные 5-членные гетероциклы, содержащие атом кислорода или серы и от одного до трех атомов азота, представляют собой тиазолил, в частности, тиазол-2-ил и N-оксид тиазол-2-ила, тиадиазолил, в частности, 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например, оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Конкретные 5-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1H-тетразол-5-ил. Конкретные бензо-конденсированные 5-членные гетероциклические структуры представляют собой бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Конкретные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трех атомов азота и необязательно атом серы или кислорода, например, пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности, пиридазин-3-ил, и пиразинил. Конкретной группой являются N-оксиды пиридина и N-оксиды пиридазина и пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ильные группы. Заместители для "необязательно замещенных гетероциклов", и дополнительные примеры 5- и 6-членных циклических систем, обсужденных выше, можно найти в W. Druckheimer et al., патент США 4278793. В конкретном варианте, такие необязательно замещенные гетероциклические группы являются замещенными гидроксилом, алкилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галоген-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино.

"Гетероарил" отдельно и при использовании в качестве части в сложной группе, такой как гетероаралкильная группа, относится к любой моно-, би- или трициклической ароматической структуре, содержащей обозначенное число атомов, где, по крайней мере, один цикл представляет собой 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в конкретном варианте, по крайней мере, один гетероатом представляет собой азот (Lang's Handbook of Chemistry, выше). В данное определение входят любые бициклические группы, где любой из вышеуказанных гетероарильных циклов конденсирован с бензольным кольцом. Конкретные гетероарилы содержат гетероатом азота или кислорода. Нижеследующие циклические структуры представляют собой примеры гетероарильных (независимо от того, являются ли они замещенными или незамещенными) групп, обозначенных термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и пуринил, а также бензо-конденсированные производные, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Конкретный "гетероарил" представляет собой: 1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, натриевую соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, натриевую соль 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ила, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ила, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ила, 2-метил-1H-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, N-оксид пирид-2-ила, 6-метокси-2-(н-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-астриазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-астриазин-3-ил, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-астриазин-3-ила, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метил-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метил-астриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-астриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Альтернативная группа "гетероарила" включает: 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, натриевую соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ила, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1Н-тетразол-5-ила, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-астриазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-астриазин-3-ил, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-астриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Гетероарильные группы являются необязательно замещенными, как описано для гетероциклов.

"Ингибитор" означает соединение, которое снижает или предотвращает связывание белков IAP с белками каспазы, или которое снижает или предотвращает ингибирование апоптоза белком IAP. Альтернативно, "ингибитор" означает соединение, которое предотвращает связывающее взаимодействие X-IAP с каспазами или связывающее взаимодействие ML-IAP с SMAC.

"Необязательно замещенный", если не оговорено особо, означает, что группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 0, 1, 2, 3 или 4) заместителями, перечисленными для той группы, о которой идет речь, и эти указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. В отдельном варианте, необязательно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом варианте, необязательно замещенная группа имеет 2 заместителя. В другом варианте, необязательно замещенная группа имеет 3 заместителя.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают как аддитивные соли кислоты, так и аддитивные соли основания. "Фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые ни биологически, ни с какой-либо другой точки зрения не являются нежелательными, и эти соли могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, которые могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

"Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания” включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Конкретные аддитивные соли основания представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, как например, изопропилам