Карбоксил- или гидроксилзамещенные производные бензимидазола

Карбоксил- или гидроксилзамещенные производные бензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым карбоксил- или гидроксилзамещенным производным бензимидазола, способу получения этих соединений, фармацевтическим составам, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических составов.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола формулы (I):

где

R¹ выбран из

, и

R² представляет собой водород или низший алкил;

R³ представляет собой циклогексил или бицикло[2.2.1]гептил;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 4-положении галогеном,

цианогруппой или фтор-низшим алкилом, или пиридил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или фтор;

R⁷ и R⁹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена, низшей алкоксигруппы, фтор-низшего алкила, фтор-низшей алкоксигруппы и цианогруппы;

R⁸ представляет собой -(CR¹²R¹³)_n-СООН, где n обозначает 0, 1 или 2, и R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо,

или -O-(CR¹⁴R¹⁵)_p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо,

или R⁸ представляет собой тетразол;

R¹⁰ представляет собой гидроксигруппу или -(СН₂)_р-СООН, где р обозначает 0, 1 или 2;

m обозначает 0 или 1;

R¹¹ представляет собой -СООН;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения являются селективными модуляторами фарнезоидного-Х-рецептора.

Фарнезоидный-Х-рецептор (FXR) является членом семейства ядерного гормонального рецептора факторов транскрипции. FXR изначально идентифицирован как рецептор, активируемый фарнезолом, и последующие исследования выявили основную роль FXR в качестве рецептора желчной кислоты [статья Makishima, М., Okamoto, A.Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D.J. и Shan, В., Science, 1999, 284, cc. 1362-5, Identification of a nuclear receptor for bile acids]. FXR экспрессируется в печени, кишечнике, почках и надпочечниках. Четыре срощенных изоформы были клонированы в человеке.

Среди основных желчных кислот ченодезоксихолиевая кислота является наиболее мощным агонистом FXR. Связывание желчных кислот или синтетических лигандов с FXR вызывает транскрипциональную экспрессию небольшого гетеродимерного партнера (SHP), члена семейства атипичного ядерного рецептора, который связывается с некоторыми другими рецепторами ядерного гормона, включая LRH-1 и LXR альфа и блоки их транскрипционных функций [статья Lu, Т.Т., Makishima, М., Repa, J.J., Schoonjans, К., Kerr, Т.A., Auwerx, J. и Mangelsdorf, D.J., Mol Cell, 2000, 6, cc. 507-15, Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors.]. CYP7A1 и CYP8B являются ферментами, участвующими в синтезе желчной кислоты в печени. FXR подавляет их экспрессию активацией пути SHP. FXR непосредственно вызывает экспрессию переносчиков-экспортеров желчной кислоты для семейства ABC в гепатоцитах, включая экспортный насос соли желчной кислоты (ABCB11) и резистентность ко многим лекарственным препаратам, связывающим белок 2 (АВСС2) [статьи Kast, Н.R., Goodwin, В., Tarr, Р.Т., Jones, S.A., Anisfeld, А.М., Stoltz, С.М., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, Т.М. и Edwards, P. A., J Biol Chem, 2002, 277, cc. 2908-15, Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor.; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M, Mangelsdorf, D.J. и Suchy, F.J., J Biol Chem, 2001, 276, cc. 28857-65, Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor.]. Мыши с блокированным FXR имеют ослабленную резистентность к вызванной желчной кислотой гепатотоксичности, и синтетические агонисты FXR, как было показано, являются гепатопротекторными на животных моделях холестаза [статьи Liu, Y., Binz, J., Numerick, M.J., Dennis, S., Luo, G., Desai, В., MacKenzie, К.I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, В. и Jones, S.A., J Clin Invest, 2003, 112, cc. 1678-87, Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis; Sinal, C.J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J.M., Lambert, G. и Gonzalez, F.J., Cell, 2000, 102, cc. 731-44, Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.]. Эти данные показывают, что FXR защищает гепатоциты от токсичности желчной кислоты подавлением как клеточного синтеза, так и импорта желчных кислот, и стимулируя их выведение печенью.

Процесс энтерогепатического циркулирования желчных кислот также является основным регулятором гомеостаза холестерина в сыворотке. После биосинтеза из холестерина в печени, желчные кислоты секретируются желчью в желчь в просвете малого кишечника с целью пищеварения и абсорбции жиров и жирорастворимых витаминов. Соотношение различных желчных кислот определяет гидрофильность общей желчной кислоты и ее способность растворять холестерин. Активация FXR повышает гидрофильность общей массы, понижая кишечную растворимость холестерина, эффективно блокируя его абсорбцию. Пониженная абсорбция, как ожидается, приводит к понижению уровней холестерина в плазме. Действительно, прямые ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб, снижают холестерин в плазме, обеспечивая некоторое доказательство в поддержку этой гипотезы. Однако, эзетимиб ограничен эффективностью, которая приводит к обратному сверхрегулированию синтеза холестерина в клетках, пытаясь компенсировать расщепление холестерина. Последние данные показали, что FXR останавливает это действие частично непосредственным подавлением экспрессии редуктазы HMGCoA путем с участием SHP и LRH1 [статья Datta, S., Wang, L., Moore, D.D. и Osborne, T.F., J Biol Chem, 2006, 281, cc. 807-12, Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake]. FXR также снижает синтез в печени триглицеридов путем подавления экспрессии SREBP1-c альтернативным путем, включающим SHP и LXRaльфa. Эти соединения, которые модулируют активность FXR, могут показывать превышающую терапевтическую активность в отношении понижения уровня холестерина и триглицеридов в плазме по сравнению с использующимися терапиями.

Большинство пациентов с заболеванием коронарной артерии имеют высокие уровни атерогенного ЛПНП в плазме. Ингибиторы HMGCoA редуктазы (статины) являются эффективными при нормализации уровней ЛПНП-С, но снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда, только на 30%. Необходимы дополнительные терапии, нацеленные на другое снижение атерогенного ЛПНП, а также другие липидные факторы риска, такие как высокие уровни триглицерида в плазме и низкие уровни ЛПВП-С.

Высокая доля пациентов с диабетом 2 типа в США имеет нарушенные концентрации липопротеинов в плазме. Преобладание общего холестерина > 240 мг/дл присутствует у 37% мужчин с диабетом и у 44% у женщин с диабетом, и преобладание ЛПНП-С > 160 мг/дл составляет 31% и 44% соответственно для этих групп. Диабет представляет собой заболевание, при котором способность пациента контролировать уровни глюкозы в крови снижается из-за частичного ослабления отклика на инсулин. Диабет II типа (T2D), также называемый инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), составляет 80-90% всех случаев диабета в развитых странах. При T2D панкреатические островки Лангерганса продуцируют инсулин, но первичные целевые ткани (мышцы, печень и жировая ткань) развивают сильную резистентность к его действиям. Организм компенсирует продуцированием еще большего количества инсулина, в конце концов приводя к неспособности продуцировать панкреатический инсулин. Так, T2D представляет собой сердечно-сосудистый-метаболический синдром, связанный с множеством сопутствующих заболеваний, включая дислипидемию и резистентность к инсулину, а также гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Первая линия лечения дислипидемии и диабета заключается в низкожировой диете и диете с низким содержанием глюкозы, физические упражнения и снижение веса тела. Результаты могут быть умеренными, и становится необходимым лечение различных развивающихся метаболических дефицитов, например, липид-модулирующими агентами, такими как статины и фибраты, гликогликемическими лекарственными препаратами, такими как сульфонилмочевины и метформин, или веществами, усиливающими чувствительность к инсулину, класса тиазолидиндиона (TZD) PPARгамма-агонистов. Последние исследования обеспечивают доказательства того, что модуляторы FXR могут иметь повышенный терапевтический потенциал, обеспечивая отличную нормализацию уровней ЛПНП-С и триглицеридов, в настоящее время достигаемую только с помощью комбинаций существующих лекарственных препаратов, и, кроме того, могут устранять обратные действия при клеточном гомеостазе холестерина.

Новые соединения настоящего изобретения превосходят соединения, известные из предшествующего уровня техники, поскольку они связываются и селективно модулируют FXR очень эффективно. Следовательно, снижается абсорбция холестерина, понижаются уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов, и снижается воспалительный атеросклероз. Поскольку множественные аспекты совместной дислипидемии и гомеостаза холестерина связаны с модуляторами FXR, они, как ожидается, имеют повышенный терапевтический потенциал по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения.

В этом описании термин "низший" используется для обозначения группы, состоящей из одного-семи, предпочтительно одного четырех атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, где фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Термин "C_1-10-алкил" обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметилбутил и им подобные. Низшие алкильные группы, описанные далее, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил" или "С₁-С₇-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин представлен такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные. Низшие алкильные группы необязательно могут быть замещены, например, гидроксигруппой. Такие замещенные низшие алкильные группы обозначаются как "гидрокси-низший-алкил".

Термин "фтор-низший алкил" обозначает низшие алкильные группы, которые моно- или несколько раз замещены фтором. Примерами фтор-низших алкильных групп являются, например, -CFH₂, -CF₂H, -CF₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH(CF₃)₂ и -CF₂-CF₂H.

Термин "амино", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, где вторичная аминогруппа имеет алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичная аминогруппа имеет два аналогичных или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два заместителя азота вместе образуют кольцо, такое как, например, -NH₂ метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно первичная аминогруппа, диметиламиногруппа и диэтиламиногруппа, и особенно диметиламиногруппа.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкиьная группа необязательно может быть замещена как описано в описании и формуле изобретения.

Термин "алкокси" обозначает группу -O-R', где R' представляет собой алкил. Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил. Предпочтительным примером является метоксигруппа.

Термин "фтор-низшая алкоксигруппа" обозначает группу R"-O-, где R" представляет собой фтор-низший алкил. Примерами фтор-низших алкоксигрупп являются, например, -O-CFH₂, -O-CF₂H, -O-CF₃, -O-CH₂CF₃, -O-(CH₂)₂CF₃, -O-CH(CF₃)₂ и -O-CF₂-CF₂H.

Термин "защитная группа" обозначает группы, которые используются для защиты функциональных групп, особенно гидроксигрупп, временно. Примерами защитных групп являются бензил, п-метоксибензил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и (для защиты аминогрупп) Вос и бензилоксикарбонил.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединения формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает такие соли. Соединения формулы (I), в которых присутствует группа COOH, могут далее образовывать соли с основанием. Примерами таких солей являются соли с щелочным, щелочноземельным металлом и аммонием, такие как, например, соль Na-, K-, Ca- и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R¹ выбран из

, и

R² представляет собой водород или низший алкил;

R³ представляет собой циклогексил или бицикло[2.2.1]гептил;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 4-положении галогеном, цианогруппой или фтор-низшим алкилом, или пиридил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или фтор;

R⁷ и R⁹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена, низшей алкоксигруппы, фтор-низшего алкила, фтор-низшей алкоксигруппы и цианогруппы;

R⁸ представляет собой -(CR¹²R¹³)_n-COOH, где n обозначает 0, 1 или 2, и R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, или -O-(CR¹⁴R¹⁵)_p-COOH, где p обозначает 1 или 2, и R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо;

R¹⁰ представляет собой гидроксигруппу или -(СН₂)_р-СООН, где p обозначает 0, 1 или 2;

m обозначает 0 или 1;

R¹¹ представляет собой -СООН;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) являются индивидуально предпочтительными, и их физиологически приемлемые соли являются индивидуально предпочтительными, где соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных С атомов, и, следовательно, могут существовать в виде энантиомерной смеси, диастереомерной смеси или в виде оптически чистых соединений.

В частности, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), описанные в примерах как индивидуальные соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли, а также оптически чистые соединения.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где

R⁸ представляет собой -(CR¹² R¹³)_n-СООН, где n обозначает 0, 1 или 2, и R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо,

или -O-(CR¹⁴ R¹⁵)_p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо.

Предпочтительными далее являются соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, где R² представляет собой водород.

Особенно предпочтительными являются также соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, где R³ представляет собой циклогексил.

Группой предпочтительных соединений формулы (I) является группа, где R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 4-положении галогеном, цианогруппой или фтор-низшим алкилом, с более предпочтительными соединениями формулы (I), где R⁴ представляет собой 4-галогенфенил. Наиболее предпочтительно, R⁴ представляет собой 4-хлорфенил.

Другой группой предпочтительных соединений формулы (I) являются соединения, где R⁴ представляет собой пиридил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы. Наиболее предпочтительно, R⁴ представляет собой пиридин-3-ил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы. Наиболее предпочтительно, R⁴ представляет собой 6-хлорпиридин-3-ил или 2,6-диметоксипиридин-3-ил.

Предпочтительными далее являются соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор.

Группой предпочтительных соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются соединения, где R¹ представляет собой

,

и где R⁷ и R⁹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена, низшей алкоксигруппы, фтор-низшего алкила, фтор-низшей алкоксигруппы и цианогруппы; и

R⁸ представляет собой -(CR¹²R¹³)_n-COOH, где n обозначает 0, 1 или 2, и

R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, или -O-(CR¹⁴R¹⁵)_p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо.

Это обозначает, что эти соединения формулы (I) имеют формулу:

где R¹-R⁹ являются такими, как определено выше.

Соединения формулы (I-i) являются особенно предпочтительными, где R⁸ представляет собой -(CR¹²R¹³)_n-COOH, n обозначает 0, 1 или 2, и R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или

R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо. Более предпочтительно, R⁸ представляет собой -СООН.

Также предпочтительными являются соединения формулы (I-i), где R⁸ представляет собой -O-(CR¹⁴R¹⁵)_p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо. Особенно предпочтительными являются соединения, где р обозначает 1. Особенно предпочтительными являются соединения, где R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой метил, или где R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Другой группой предпочтительных соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются соединения, где R¹ представляет собой группу:

,

и где R¹⁰ представляет собой гидрокси или -(СН₂)р-СООН, где р обозначает 0, 1 или 2,

и m обозначает 0 или 1.

Это обозначает, что эти соединения формулы (I) имеют формулу:

где R¹-R⁶, R¹⁰ и m являются такими, как определено выше.

Предпочтительными являются соединения формулы (I-ii), где m обозначает 0.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I-ii) в соответствии с настоящим изобретением являются соединения, где R¹⁰ представляет собой гидроксигруппу или -СООН. Особенно предпочтительными являются соединения, где R¹⁰ представляет собой гидроксигруппу.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются предпочтительными, где R¹ представляет собой группу:

.

Это обозначает, что эти соединения формулы (I) имеют формулу:

где R¹-R⁶ являются такими, как определено выше.

Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:

6-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}никотиновая кислота,

3-хлор-4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метилбензойная кислота,

(-)-3-хлор-4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(+)-3-хлор-4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

транс-4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)ацетамид,

(+)-2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-(транс-4-гидроксициклогексил)ацетамид,

транс-4-({циклогексил[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил]ацетил}амино)циклогексанкарбоновая кислота,

(+)-4-{2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

4-{2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}-3-метилбензойная кислота,

4-{2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

4-{2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-4-{2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексил)уксусная кислота,

(+)-[транс-4-({2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетил}амино)циклогексил]уксусная кислота,

4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

(-)-транс-4-[({-2-[2-(4-хлорфенил)-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетил}амино)метил]циклогексанкарбоновая кислота,

3-хлор-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(+)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(-)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метилбензойная кислота,

(+)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метилбензойная кислота,

(-)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метилбензойная кислота,

3-хлор-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(+)-3-хлор-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(-)-3-хлор-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

(+)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

(-)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3,5-дифторбензойная кислота,

(+)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3,5-дифторбензойная кислота,

(-)-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3,5-дифторбензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-цианобензойная кислота,

3-хлор-4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(+)-3-хлор-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(-)-3-хлор-4-{-2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метоксибензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметилбензойная кислота,

4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(4-трифторметилфенил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-циклогексил-2-[5-фтор-2-(4-трифторметилфенил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметоксибензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино} бензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}фенил)уксусная кислота,

2-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенил)пропионовая кислота,

2-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенил)-2-метилпропионовая кислота,

3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}фенил)пропионовая кислота,

3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенил)пропионовая кислота,

(-)-3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенил)пропионовая кислота,

(+)-3-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенил)пропионовая кислота,

(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)уксусная кислота,

2-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)пропионовая кислота,

2-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

(+)-2-(4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

(-)-2-(4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

1-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)циклопропанкарбоновая кислота,

(+)-1-(4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)циклопропанкарбоновая кислота,

(-)-1-(4-{-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)циклопропанкарбоновая кислота,

2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-транс-(4-гидроксициклогексил)ацетамид,

(-)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-(4-гидроксициклогексил)ацетамид,

(+)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-(4-гидроксициклогексил)ацетамид,

6-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино} никотиновая кислота

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также предпочтительными являются соединения формулы (I), выбранные из следующих соединений:

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-цианобензойная кислота,

(-)4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-цианобензойная кислота,

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метоксибензойная кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-метоксибензойная кислота,

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметилбензойная кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметилбензойная кислота,

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметоксибензойная кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметоксибензойная кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-фторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторбензойная кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-циано-5-фторбензойная кислота,

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-циано-5-фторбензойная кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-циано-5-фторбензойная кислота,

1-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)циклопропанкарбоновая кислота,

(+)-1-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)циклопропанкарбоновая кислота,

(-)-1-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-фторфенокси)циклопропанкарбоновая кислота,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметилбензойная кислота,

(+)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметилбензойная кислота,

(-)-4-{2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}-3-трифторметилбензойная кислота,

4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-4-{2-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(4-{2-[2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексил)уксусная кислота,

4-{2-[2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

4-{2-[2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

(+)-4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-4-{2-[2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-(4-{2-[2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}циклогексил)уксусная кислота,

(+)-4-{(S)-2-[2-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексилацетиламино}бензойная кислота,

4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

(4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексил)уксусная кислота,

4-[2-циклогексил-2-(5,6-дифтор-2-п-толилбензоимидазол-1 -ил)ацетиламино]бензойная кислота,

4-[2-циклогексил-2-(5,6-дифтор-2-п-толилбензоимидазол-1-ил)ацетиламино]циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-4-[2-циклогексил-2-(5,6-дифтор-2-п-толилбензоимидазол-1-ил)ацетиламино]бензойная кислота,

(+)-[2-циклогексил-2-(5,6-дифтор-2-п-толилбензоимидазол-1 -ил)ацетиламино]циклогексанкарбоновая кислота,

4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

(-)-4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексанкарбоновая кислота,

(-)-4-{2-циклогексил-2-[5,6-дифтор-2-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

(4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексил)уксусная кислота,

(-)-4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}бензойная кислота,

(-)-(4-{2-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]ацетиламино}циклогексил)уксусная кислота,

2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]ацетамид,

2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-[2-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-циклогексилацетамид,

2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[2-фтор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]ацетамид,

(+ или -)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[2-фтор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]ацетамид,

(+ или -)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[2-фтор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]ацетамид,

2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид,

(+)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид,

(-)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид,

2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид,

(+)-2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид,

(-)-2-[2-(4-хлорфенил)бензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид,

2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-[2-фтор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]ацетамид,

2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-2-трифторметилфенил]ацетамид

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)ацетамид,

(+)-2-циклогексил-2-[2-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-N-(транс-4-гидроксициклогексил)ацетамид,

(-)-2-[2-(4-хлорфенил)-5,6-дифторбензоимидазол-1-ил]-2-циклогексил-N-(4-гидроксициклогексил)ацетамид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другими особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединени