Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk

Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу модулирования c-Jun N-терминальных киназ (JNK) и способу лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, которое может быть облегчено посредством модуляции JNK гетероциклическими соединениями. Настоящее изобретение также относится к новым гетероциклическим соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим таковые соединения.

N-терминальные киназы c-Jun (JNK) являются членами семейства митоген-активируемых протеинкиназ совместно с p38 и внеклеточными сигнал-регулируемыми киназами (ERK). Были идентифицированы три различных гена (jnk1, jnk2 и jnk3), кодирующие 10 сплайс-вариантов (Y.T. Ip и R.J. Davis, Curr. Opin. Cell Biol. (1998) 10:205-19). JNK1 и JNK2 экспрессируются в широком наборе тканей, тогда как JNK3 экспрессируется преимущественно в нейронах и, в меньшей степени, в сердце и яичках (D.D. Yang и др., Nature (1997) 389:865-70). Члены семейства JNK активируются провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухолей α (TNF-α) и интерлейкин-1β (ИЛ-1β), равно как и связанными с окружающей средой нагрузками. Активация JNK опосредована их киназами вверх по пути экспрессии, МКК4 и МКК7 (киназы митоген-активируемых протеинкиназ) посредством двойного фосфорилирования Thr-183 и Tyr-185 (В. Derijard и др., Cell (1994) 76:1025-37). Было показано, что MKK4 и MMK7 могут быть активированы различными киназами вверх по пути экспрессии, включая MEKK1 и MEKK4 (киназы митоген-активируемых протеинкиназ), в зависимости от внешних стимулов и клеточного контекста (D.Boyle и др., Arthritis Rheum (2003) 48:2450-24). Специфичность сигналов JNK достигается в результате образования JNK-специфичного сигнального комплекса, содержащего несколько компонентов киназного каскада с помощью вспомогательных матричных белков, называемых JNK-взаимодействующими белками (J. Yasuda и др., Mol. Cell. Biol. (1999) 19:7245-54). Было показано, что JNK играют важную роль в воспалениях, функциях Т-клеток, апоптозе и выживании клеток посредством фосфорилирования специфичных субстратов, включая транскрипционные факторы, такие как c-Jun, компонент семейства активаторного белка-1 (AP1), и ATF2 (активирующий транскрипционный фактор 2), равно как и не транскрипционные факторы IRS-1 (субстрат инсулинового рецептора 1) и Bcl-2 (ген B-клеточной лимфомы 2) (A.M. Manning и R.J. Davis, Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2:554-65). Как полагают, сверхактивация JNK является важным механизмом при аутоиммунных, воспалительных, метаболических и неврологических заболеваниях, равно как и при раке.

Ревматоидный артрит (PA) является системным аутоиммунным заболеванием, характеризуемым хроническим воспалением суставов. Помимо опухания суставов и вызываемой воспалительным процессом боли, у большинства пациентов с PA в конце концов развиваются дегенеративные повреждения и деформации суставов. Ряд линий убедительных фармакологических и генетических данных в клеточных моделях и моделях на животных решительно свидетельствуют в пользу участия и важности активированных JNK в патогенезе РА. Прежде всего, аномальная активация JNK была обнаружена в пораженных артритом суставах у страдающих PA пациентов (G. Schett и др., Arthritis Rheum (2000) 43:2501-12) и пораженных артритом суставах грызунов в моделях артрита на животных (Z. Han и др., J. Clin. Invest. (2001) 108:73-81). Кроме того, ингибирование активации JNK с помощью селективных ингибиторов JNK блокирует выработку провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ (MMP) в синовиоцитах, макрофагах и лимфоцитах человека (Z. Han и др., (2001) см. выше). Стоит заметить, что введение селективных ингибиторов JNK крысам, страдающим адъювантным артритом (Z.Han и др., (2001) см. выше), или мышам, страдающим коллагениндуцированным артритом (Р. Gaillard и др., J Med Chem. (2005) 14:4596-607), эффективно защищает суставы от разрушение и существенно снижает опухание лапок посредством ингибирования экспрессии цитокина и коллагеназы. Более того, мыши с недостатком JNK2 были частично защищено от разрушения суставов, но не выказали заметного эффекта в отношении опухания лапок и воспаления в модели с пассивным коллагениндуцированным артритом. Эти исследования показывают, что JNK2 функционально дублирует JNK1 в отношении их роли в матричной деградации, воспалении и опухании лапок. Таким образом, комбинированное ингибирование активности как JNK1, так и JNK2 требуется для эффективной терапии PA (Z. Han и др., Arthritis Rheum. (2002) 46:818-23).

Астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризуемым присутствием клеточного воспалительного процесса и бронхиальной гиперчувствительностью, связанной со структурными изменениями дыхательных путей (В.Bradley и др., J. Allergy Clin. Immunol. (1991) 88:661-74). Было показано, что это расстройство опосредуется различными типами клеток дыхательных путей, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, мастоциты, нейтрофилы и клетки эпителия (J.Bousquet и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2000) 161:1720-45). JNK стали рассматриваться как перспективные профилактические средства против астмы на основании недавних доказывающих эту концепцию исследований в клеточных моделях астмы и моделях астмы на животных, использующих селективные ингибиторы JNK (K. Blease и др., Expert Opin. Emerg. Drugs (2003) 8:71-81). Было показано, что ингибиторы JNK в существенной степени блокируют выработку RANTES (цитокин, регулируемый при активации, экспрессируемый и секрцируемый нормальными Т-клетками) в активированных гладких клетках дыхательных путей (K. Kujime и др., J. Immunol. (2000) 164:3222-28). Еще важнее то, что ингибиторы JNK демонстрировали хорошую эффективность в моделях на мышах и крысах с хроническими заболеваниями с точки зрения их способность к понижению клеточной инфильтрации, воспаления, гиперчувствительности, пролиферации гладких мышц, и выработки иммуноглобулина IgE (P. Nath и др., Eur. J. Pharmacol. (2005) 506:273-83, Р. Eynott и др., Br. J. Pharmacol. (2003) 140:1373-80). Эти наблюдения свидетельствуют о важной роли JNK при аллергических воспалениях, процессах ремоделирования дыхательных путей, связанных с гиперчувствительностью. Таким образом, ожидается, что блокада активности JNK будут полезны для лечения астмы.

Диабет типа 2 является наиболее серьезным и распространенным метаболическим заболеванием, характеризуемым резистентностью к инсулину и нарушенной секрецией инсулина, которые являются результатом хронического низкоуровневого воспаления и аномального липидного метаболизма, связанного с окислительной нагрузкой. Было показано, что активность JNK аномально повышена в различных тканях-мишенях диабета в условиях ожирения и диабета (J. Hirosumi и др., Nature (2002) 420:333-36, Н. Kaneto, Expert. Opin. Ther. Targets (2005) 9:581-92). Активация JNK-механизма провоспалительными цитокинами и окислительными нагрузками приводит к отрицательной регуляции инсулиновых сигналов посредством фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1) по Ser³⁰⁷ и вносит, таким образом, вклад в резистентность к инсулину и переносимость глюкозы (J. Hirosumi и др., Nature (2002) см. выше, Y. Lee и др., J. Biol. Chem. (2003) 278:2896-902, Y. Nakatani и др., J. Biol. Chem. (2004) 279:45803-09). Убедительные генетические доказательства были получены в изящных исследованиях в модели на животных с использованием мышей линии jnk^-/-, скрещенных с мышами или с генетически обусловленным ожирением (ob/ob), или с ожирением, обусловленным питанием. Потеря функций JNK1(JNK1^-/-), но не JNK2 (jnk2^-/-) защищала страдающих ожирением мышей от увеличения массы тела, повышенных стационарных уровнях глюкозы в крови и пониженных уровнях инсулина в плазме (J.Hirosumi и др., Nature (2002) см. выше). Более того, полезнее эффекты наблюдались в генетической диабетической модели (мыши db/db) в результате введения или низкомолекулярного ингибитора JNK, CC105 (В. Bennett и др., Curr. Opin. Pharmacol. (2003) 3:420-25) или JNK-ингибирующего пептида I (JIP), производного от домена связывания JNK JNK-взаимодействующего белка-1 (ЛР-1) (Н. Kaneto и др., Nat. Med. (2004) 10:1128-32), включая существенно пониженный уровень глюкозы в крови и повышенные уровни инсулина в плазме. Что еще более интересно, другое недавнее исследование (A.Jaeschke и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2005) 102:6931-35) продемонстрировало, что JNK2 играет важную роль при диабете типа 1, вызванном аутоиммунным разрушением вырабатывающих инсулин β-клеток. Страдающие диабетом, но не ожирением мыши с недостатком экспрессии JNK2 демонстрировали снижение деструктивного инсулита и замедленное развитие заболевания в сторону диабета, что, возможно, явилось следствием смещенной поляризации в направлении фенотипа Th2. Рассматриваемые совместно, эти исследования демонстрируют полезность ингибиторов JNK в лечении ожирения/диабета типа 2.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и инсульт характеризуются потерей синаптических связей, нейрональной атрофией и смертью. Было показано, что механизм JNK, ведущий к активации c-Jun играет причинную роль в апоптозе изолированных первичных эмбриональных нейронов и многих нейронных клеточных линий вследствие индукции разнообразными стимулирующими факторами (D. Bozyczko-Coyne и др., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. (2002) 1:31-49). Сверхактивация JNK наблюдалась в человеческом мозге у пациентов с БА (J. Pei и др., J. Alzheimers Dis. (2001) 3:41-48) или участках мозга грызунов, производных от моделей нейродегенеративных заболеваний на животных (М.Saporito и др., J. Neurochem. (2000) 75:1200-08). Например, повышенные уровни фосфо-JNK были обнаружены во взятом после смерти мозге пациентов, страдающих БА. Введение JNK-ингибирующего пептида (пептид JIP-1) в модели БА, вызванной введением β-амилоидного пептида, на грызунах предотвратило ухудшение синаптической пластичности. В модели БП на животных (модель МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина)) повышенные уровни фосфо-МКК4 и фосфо-JNK сопутствовали, как наблюдалось, гибели нейронных клеток. Аденовирусный перенос гена JNK-ингибирующего пептида (пептид JIP-1) в стриатум мышей ослабил поведенческие нарушения посредством ингибирования опосредованной МРТР активации JNK, c-Jun и каспазы, блокируй таким образом гибель нейронных клеток в черной субстанции (X. Xia и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2001) 98:10433-38). Кроме того, в модели на животных ишемического инсульта, вызванного глутаматной эндотоксичностью, мыши с недостатком JNK3, но не JNK1 или JNK2, оказались резистентны к опосредованным каиновой кислотой (агонистом глутаматного рецептора) приступам или нейронной гибели (D.D. Yang и др., Nature (1997) 389:865-70). Эти данные свидетельствуют о том, что JNK3 в существенной степени ответственна за глутаматную эндотоксичность, важный компонент ишемических состояний. Рассматриваемые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что JNK являются привлекательной мишенью для многих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), связанных с нейрональной клеточной гибелью.

Неконтролируемый клеточный рост, пролиферация и миграция совместно с дерегулированным ангиогенезом приводят к образованию злокачественных опухолей. Хотя связанный с JNK механизм передачи сигнала и не играет, может быть, исключительную роль в апоптозе, недавно было показано, что постоянная активация JNK, приводящая к активации AP1, вносит вклад в выживание клеток некоторых типов рака, таких как глиальные опухоли и BCL-ABL-трансформированные B-лимфобласты (М. Antonyak и др., Oncogene (2002) 21:5038-46, P. Hess и др., Nat. Genet. (2002) 32:201-05). В случае глиальных опухолей повышенная активность JNK/AP1 наблюдалась в большинстве образцов первичной опухоли мозга. Для трансформированных B-лимфобластов было показано, что BCL-ABL активирует JNK-механизм, который, в свою очередь, обеспечивает повышенную регуляцию экспрессии антиапоптотического гена bcl-2. Стоит заметить, что многолекарственная резистентность и гиперпролиферация, наблюдавшиеся у резистентным к лечению пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ), была причинно связана с постоянной активностью JNK, присутствовавшей в соответствующих образцах ОМЛ (L. Cripe и др., Leukemia (2002) 16:799-812). Активация JNK в лейкозных клетках приводит к индуцированной экспрессии эффлюксных насосов, таких как mdr1 и MRP1 (белки многолекарственной резистентности), ответственных за многолекарственную резистентность. Кроме того, гены с улучшенной выживаемостью в условиях окислительной нагрузки, включающие глутатион-S-трансферазу и π и γ-глутамилцистеинсинтазу, также подвергаются повышенной регуляции активированным JNK-механизмом.

В соответствии с вышеизложенным, модуляторы JNK полезны в лечении разнообразных заболеваний и/или состояний.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы I:

в котором

X¹ является азотом, N-R³, CHR³, C-R³ или кислородом,

X² является азотом, NH, N-CH₃, CH, CH₂, CHCH₃ или C-CH₃,

Х³ является азотом, углеродом или CH, причем Х¹, Х² и Х³ не являются все одновременно азотом,

каждый из Х⁴, X⁵ независимо является углеродом, CH или азотом,

X⁶ является азотом или C-R¹,

причем не менее двух и не более четырех из X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ являются азотом, а связи между X¹ и X², X² и X³, X³ и X⁴, X⁴ и X⁵, X⁵ и X¹, а также X⁵ и X⁶ могут независимо являться одинарными или двойными, или же образовывать ароматический цикл, при том условии, что в результате получается химически устойчивая структура,

R является -(циклогексил)-R² или -(фенил)-R⁸, где циклогексил и фенил необязательно замещены метилом, фтором, хлором или гидроксигруппой,

R¹ является галоидом, нитрогруппой, -CN, -CH₂CN, -OH, -NH₂, -COOH или -Y¹R⁴,

Y¹ является -O-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NHSO₂-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O- или связью,

R⁴ является (C₁-C₆)алкилом, ацилом, фенилом или бензилом, каждый из которых замещен 0-3 гидроксигруппами или галоидами,

n принимает значения 0, 1, или 2,

R³ является Н или (C₁-C₆)алкилом,

R² является водородом, -OH, -SO₂NH₂, =O, -CN или -Y²-Y³-Y⁴-R⁵, где

Y² является -C(O)-, -C(O)NR^a-, -SO₂-, -O-, -NH- или связью,

Y³ является (C₁-C₆)алкиленом или связью,

Y⁴ является -O-, -NR^a-, -S-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)NR^a-, -NR^aC(O)-, -NR^aC(O)O-, -NR^aC(O)NR^a-, -NHSO₂-, -SO₂NH- или связью,

R⁵ является (C₁-C₆)алкилом, (C₃-C₁₀)циклоалкилом, гетероциклилом, причем R⁵ необязательно замещен -OH или -NHR^a, где каждый из R^a независимо является водородом или (C₁-C₆)алкилом,

R⁸ является водородом, (C₁-C₆)алкилом, -OR³, -SO₂NH₂, -NHSO₂R³, -COOR³, -SO₂R³, -NH₂, -CONR^aR³, -NHC(O)R³, -CF₃, -NO₂, галоидом или -CN,

Z является водородом, галоидом, (C₁-C₁₂)алкилом или NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительно,

X¹ является азотом, N-R³, C-R³ или кислородом,

X² является азотом, NH, N-CH₃, CH или C-CH₃,

Х³ является азотом или углеродом, причем Х¹, Х² и Х³ не являются азотом одновременно, а

каждый из X⁴, X⁵ независимо является углеродом или азотом.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

Соединения и композиции по настоящему изобретению применимы в лечении и/или профилактике опосредованного c-Jun N-терминальной киназой расстройства, такого как аутоиммунные расстройства, воспалительные расстройства, метаболические расстройства, неврологические расстройства и рак. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения и композиции по настоящему изобретению применимы в лечении и/или профилактике ревматоидного артрита, астмы, диабета типа II, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или инсульта.

Определения

Если иное не оговорено специально, нижеследующие термины, употребляемые в настоящей заявке, включая описание изобретения и формулу изобретения, отвечают нижеприведенным определениям. Следует понимать, что формы единственного числа, как они употребляются в описании и формуле изобретения, включают и ссылку на множественное число, если иное не следует однозначно из контекста.

Термин «алкил» означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода и содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Термин «низший алкил» относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. к (C₁-C₆)алкилу. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил. Термин «разветвленный алкил» относится к алкильному остатку, содержащему хотя бы одно разветвление, например, к изопропилу, изобутилу, трет-бутилу. Аналогично, термин «низшая алкоксигруппа» относится к остатку вида -OR, a термин «ацил» относится к остатку вида -C(O)R, где R является низшим алкилом.

Термин «алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный остаток, содержащий от одного до шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен.

Термин «алкилендиоксигруппа» означает двухвалентный остаток формулы -O-R-O-, где R является алкиленом, как он определен в контексте.

Термин «арил» означает одновалентный циклический ароматический углеводородный остаток, состоящий из моно-, би- или трициклической ароматической системы. Арильная группа может быть необязательно замещена, как это определено в контексте. Примеры арильных остатков включают, не ограничиваясь перечисленным, необязательно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинолил, бензопиперадинил, пинзопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксиденил, включая их частично гидрированные производные.

Термин «циклоалкил» означает одновалентный насыщенный карбоциклический остаток, представляющий собой моно- или бициклическую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода. Предпочтительно, циклоалкил является моноциклическим (C₃-C₇)циклоалкилом. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, где каждый из заместителей независимо является гидроксигруппой, алкилом, алкоксигруппой, галоидом, галоидалкилом, аминогруппой, моноалкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, если иное не оговорено специально. Примеры циклоалкильных остатков включают, не ограничиваясь перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, включая их частично ненасыщенные производные.

Термин «циклоалкилалкил» означает остаток формулы -R^a-R^b, где R^a является алкиленом, a R^b является циклоалкилом, как они определены в контексте.

Термин «гетероалкил» означает алкильный остаток, как он определен в контексте, включающий разветвленный (C₄-C₇)алкил, в котором один два или три атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c, и -S(O)_nR^d (где n является целым числом от 0 до 2), при том условии, что гетероалкильный радикал присоединен через атом углерода, где R^a является водородом, ацилом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, R^b и R^c независимо друг от друга являются водородом, ацилом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, в том случае, если n равно 0, R^d является водородом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, в том случае n равно 1, R^d является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, а в том случае, если n равно 2, R^d является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, аминогруппой, ациламиногруппой, моноалкиламиногруппой или диалкиламиногруппой. Характерные примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил.

Термин «гетероарил» означает моноциклический или бициклический остаток, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов и хотя бы один ароматический цикл, включающий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, тогда как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при том условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом цикле. Гетероарильный цикл может быть необязательно замещен, как это определено в контексте. Примеры гетероарильных остатков включают, не ограничиваясь перечисленным, необязательно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, пирролил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил и акридинил, включая их частично гидрированные производные.

Термины «галоид», «галоген» и «галогенид» употребляются в контексте взаимозаменяемо и относятся к заместителям фтору, хлору, брому или иоду.

Термин «галоидалкил», означает алкил, как он определен в контексте, в котором один или более атом водорода заменены одинаковыми или разными галоидами. Примеры галоидалкилов включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃).

Термин «гетероциклил» означает одновалентный насыщенный остаток, состоящий из от одного до трех циклов, включающих один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Предпочтительным является моноциклический гетероциклил, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов. Гетероциклильный цикл может быть необязательно замещен, как это определено в контексте. Примеры гетероциклильных остатков включают, не ограничиваясь перечисленным, необязательно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил.

Термин «необязательно замещенный», употребляемый в сочетании с терминами «арил», «фенил», «гетероарил» или «гетероциклил», означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, необязательно независимо замещенный одним или более заместителями, предпочтительно, одним - четырьмя, наиболее предпочтительно, одним - тремя заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)гетероалкила, оксогруппы (т.е. =O), галоидалкила, -(CH₂)_mCOX¹, -(CH₂)_mSO₂X², (C₁-C₆)алкоксигруппы, галоида, (C₁-C₆)алкилтиогруппы, (C₁-C₆)алкилсульфонильной группы, -SO₂NR⁴R⁵, цианогруппы, нитрогруппы и -NR⁶R⁷, где m, X¹, X², R⁴ и R⁵ отвечают приведенным в контексте определениям.

Термин «уходящая группа» означает такую группу, с которой это понятие общепринято ассоциируют в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь перечисленным, галоид, алкан- или ариленсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, тиометил, бензолсульфонилоксигруппа, тозилоксигруппа и тиенилоксигруппа, дигалофосфиоилоксигруппу, необязательно замещенную бензилоксигруппу, изопропилоксигрупу и ацилоксигруппу.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное вслед за ним событие или обстоятельство может, но не должно непременно, иметь место и что описание включает как случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, так и случаи, когда она места не имеет.

Термин «заболевание» или «болезненное состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

Термин «инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что растворитель инертен в описываемых в связи с ним условиях, и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин. Если иное не оговорено специально, растворители, используемые во взаимодействиях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что соответствующее вещество применимо в изготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичной и не является нежелательной ни в биологическом, ни в ином смысле, включая применимость в ветеринарии, равно как и в медицине человека.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в контексте, и которые обладают искомой фармакологической активностью родительского соединения. Подобные соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоксилота, бензойная кислота, камфорсульфокислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфокислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, n-толуолсульфокислота, триметилуксусная кислота, или же соли, образуемые в том случае, когда присутствующий в родительском соединении кислый протон либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, или координируется с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные с уксусной кислотой, соляной кислотой, серной кислотой, метансульфокислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.

Термин «защитная группа» или «защищающая группа» означает группу, селективно блокирующую один реакционный центр в полифункциональном соединении таким образом, что химическое взаимодействие может быть осуществлено селективно по другому, незащищенному, реакционному центру, в том смысле, какой общепринято ассоциируют с этим в синтетической химии. Некоторые способы по настоящему изобретению основываются на использовании защитных групп с целью блокирования реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, присутствующих в реагентах. Например, термины «защитная группа для аминогруппы» или «защитная группа для азота» употребляются в контексте взаимозаменяемо и относятся к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательны взаимодействий в ходе синтетических операций. Примеры защитных групп для атома азота включают, не ограничиваясь перечисленным, трифторацетил, ацетамидную группу, бензил (Bn), бензилоксикарбонильную группу (карбобензилоксигруппу, CBZ), n-метоксибензилоксикарбонильную группу, n-нитробензилоксикарбонильую группу, трет-бутоксикарбонильную группу (BOC). Специалистам в соответствующей области должно быть понятно, как выбирать группу с точки зрения легкости ее удаления и способности противодействовать соответствующим реакциям.

Термин «субъект» означает млекопитающих и не млекопитающих. Под млекопитающими понимаются любые члены класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь перечисленным, людей, не являющихся человеком приматов, таких как шимпанзе и другие виды приматов и обезьян, сельскохозяйственных животных, включая скот, лошадей, овец, коз и свиней, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки. Примеры не млекопитающих включают, не ограничиваясь перечисленным, птиц. Термин «субъект» не обозначает конкретный возраст или пол.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, которое при введении субъекту с целью лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления лечения такового болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести подвергаемого лечению заболевания, возраста и сравнительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, суждения лечащего врача или ветеринара и иных факторов.

Термины «определенные выше» и «определенные в контексте», когда они ссылаются на переменную величину, включают в качестве ссылки широкое определение переменной величины, равно как и предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются. Термин «лечить» или «лечение» болезненного состояния включает

(1) профилактику болезненного состояния, т.е. обеспечение того, чтобы клинические симптомы болезненного состояния не развивались у субъекта, который может быть уязвим или предрасположен в отношении болезненного состояния, но еще не испытывает и не проявляет симптомов такового болезненного состояния.

(2) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или

(3) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение временного или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термин «обрабатывать», «вводить в соприкосновение» или «вводить во взаимодействие» означает, когда он относится к химическому взаимодействию, добавление или смешение двух или более реагентов в подходящих условиях с целью получения показанного и/или искомого продукта. Следует понимать, что взаимодействие, приводящее к получению показанного и/или искомого продукта, не обязательно является непосредственным результатом объединения двух исходно добавленных реагентов, т.е. может иметь место одно или более промежуточное соединение, получаемое из смеси, которое в конечном итоге приводит к образованию показанного и/или искомого продукта.

Номенклатура и структуры

Как правило, употребляемая в настоящей заявке номенклатура основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризированной системе Института Бейльштейна для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК. Приведенные в контексте химические структуры получены с помощью программы ISIS^® версии 2.2. Любая некомпенсированная валентность, присутствующая на атоме углерода, кислорода или азота в приведенных в контексте структурах, означает присутствие атома водорода.

В тех случаях, когда в химической структуре присутствует хиральный атом, следует понимать, что структура включает в свой объем все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода.

Все упоминаемые в контексте патенты и публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте и составляют его часть.

Общий способ

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы I

в которых

X¹ является азотом, N-R³, CHR³, C-R³ или кислородом,

X² является азотом, NH, N-CH₃, CH или C-CH₃,

X³ является азотом или углеродом, причем X¹, X² и X³ не являются все одновременно азотом,

каждый из X⁴, X⁵ независимо является углеродом или азотом,

Х⁶ является азотом или C-R¹,

причем не менее двух и не более четырех из X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ являются азотом, а связи между X¹ и X², X² и X³, X³ и X⁴, X⁴ и X⁵, X⁵ и X¹, а также X⁵ и X⁶ могут независимо являться одинарными или двойными, или же образовывать ароматический цикл, при том условии, что в результате получается химически устойчивая структура («химически устойчивая структура» образуется в том случае, когда не превышены нормальные валентности и порядки связей, например, в химически устойчивой структуре не будет двойных связей между Х³-Х⁴, Х⁴-Х⁵ и Х⁵-Х¹ одновременно),

R является -(циклогексил)-R² или -(фенил)-R⁸, где циклогексил и фенил необязательно замещены метилом, фтором, хлором или гидроксигруппой,

R¹ является галоидом, нитрогруппой, -CN, -CH₂CN, -OH, -NH₂, -COOH или -Y¹R⁴,

Y¹ является -O-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NHSO₂-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O- или связью,

R⁴ является низшим алкилом, ацилом, фенилом или бензилом, каждый из которых замещен 0-3 гидроксигруппами или галоидами,

n принимает значения 0, 1, или 2,

R³ является Н или низшим алкилом,

R² является водородом, -OH, -SO₂NH₂, =O, -CN или -Y²-Y³-Y⁴-R⁵, где

Y² является -C(O)-, -C(O)NR^a-, -SO₂-, -O-, -NH- или связью,

Y³ является низшим алкиленом или связью,

Y⁴ является -O-, -NR^a-, -S-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)NR^a-, -NR^aC(O)-, -NR^aC(O)O-, -NR^aC(O)NR^a-, -NHSO₂-, -SO₂NH- или связью,

R⁵ является низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, причем R⁵ необязательно замещен -OH или -NHR^a, где каждый из R^a независимо является водородом или низшим алкилом,

R⁸ является водородом, низшим алкилом, -OR³, -SO₂NH₂, -NHSO₂R³, -COOR³, -SO₂R³, -NH₂, -CONR^aR³, -NHC(O)R³, -CF₃, -NO₂, галоидом или -CN,

Z является водородом, галоидом, алкилом или NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из Х⁴, Х⁵ и Х⁶ является углеродом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R является -(циклогексил)-R². В дальнейших вариантах осуществления настоящего изобретения X³ является азотом, а X¹ является углеродом. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения R² является OH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является бензилоксигруппой, а n равно 1. В еще некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является -CN.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х² является азотом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R² является -Y²-Y³-Y⁴-R⁵, где Y² является -C(O)NR^a-, R^a является водородом, a Y³ является низшим алкиленом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения Y⁴ является -SO₂-. В дальнейших вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ является низшим алкилом.

В неко