Пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов

Пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к агонистам S1P1/EDG1 рецептора (липид-активируемый, сопряженный с G-белком, специфичный в отношении сфингозин-1-фосфата рецептор) формулы (I) и их применению в качестве активных ингредиентов при получении фармацевтических композиций. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), и их применение в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномодулирующих агентов, либо самостоятельно, либо в комбинации с другими активными соединениями или методами лечения.

Предпосылки создания изобретения

Человеческая иммунная система призвана защищать организм от посторонних микроорганизмов и субстанций, вызывающих инфекцию или болезнь. Комплексные регуляторные механизмы обеспечивают направленность иммунного ответа против внедрившейся субстанции или организма, но не направленного против хозяина. В некоторых случаях в таких контрольных механизмах нарушается регуляция, что может приводить к возникновению аутоиммунных ответов. Следствием неконтролируемого ответа на воспаление является серьезная опасность для органа, клетки, ткани или сустава. При современных методах лечения иммунная система в таких случаях в целом обычно подавляется, но при этом и способность организма реагировать на инфекцию также подвергается серьезному риску. Типичные лекарства, применяемые в этом случае, включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин или метотрексат. Кортикостероиды, которые ослабляют воспаление и подавляют иммунный ответ, могут вызывать побочные эффекты при длительном лечении. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшать боль и воспаление, однако, они также проявляют нежелательные побочные эффекты. Альтернативные методы лечения включают применение агентов, активирующих или блокирующих цитокиновую передачу сигнала.

Орально активные соединения с иммуномодулирующими свойствами, без опасных иммунных ответов и с пониженными побочными эффектами значительно улучшают современные методы лечения воспалительных заболеваний.

В области трансплантации органов иммунный ответ хозяина должен быть супрессирован для предотвращения отторжения органа. Трансплантируемый орган реципиента может подвергаться риску частичного отторжения даже при использовании иммунодепрессивных лекарств. Отторжение чаще всего происходит в первые несколько недель после трансплантации, но случаи отторжения могут наступить также и спустя нескольких месяцев или даже лет после трансплантации. Комбинации вплоть до трех или четырех лекарственных препаратов, используемых вместе, максимально защищают от отторжения и при этом минимизируют побочные эффекты. Современные стандартные лекарства, используемые для лечения отторжения трансплантируемых органов, входят во взаимодействие с дискретным метаболизмом при активации Т-типа или В-типа лимфоцитов. Примерами таких лекарств служат циклоспорин, даклицумаб, вазиликсимаб, эверолимус или FK506, которые взаимодействуют с процессами цитокиновой секреции или передачи сигнала; азатиоприн или лефлуномид, которые ингибирует синтез нуклеотидов; или 15-деоксиспергуалин, являющийся ингибитором дифференцировки лейкоцитов.

Наилучшие результаты, полученные при иммуносупрессивной терапии крови, относятся к действию, оказываемому этими лекарственными препаратами; однако генерализованная иммуносупрессия, которая достигается с помощью этих лекарств, ослабляет иммунную защиту организма против инфекции и злокачественных новообразований. Кроме того, стандартные иммуносупрессивные лекарства часто используются в больших дозах и могут быть причиной или ускорять повреждение органа.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), которые являются агонистами для G белок-сопряженного рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильнодействующим и продолжительным иммуномодулирующим эффектом, который достигается посредством сокращения числа циркулирующих и инфильтрацирующих Т- и В-лимфоцитов, без оказания при этом повреждающего воздействия на их созревание, память или экспансию. Сокращение циркуляции Т- и В-лимфоцитов в результате S1P1/EDG1 агонизма, возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, делает возможным применение таких соединений для лечения неконтролируемой воспалительной болезни и улучшения сосудистой функциональности.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или в комбинации со стандартными лекарственнями средствами, ингибирующими Т-клеточную активацию, предоставляя новую иммуномодулирующую терапию с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммуносупрессивной терапией. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с пониженными дозами лекарств, традиционно используемых в иммуносупрессивной терапии для достижения иммуномодулирующей активности, что является очень важным, учитывая, что снижение повреждения пересаженного органа ассоциируется с применением более высоких доз иммуносупрессивных лекарств. Результаты наблюдения по улучшению функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, дополнительно свидетельствуют в пользу рассматриваемых соединений в связи с вызываемым ими улучшением сосудистой функции.

Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для человеческого S1P1/EDG1 рецептора известны из области техники по публикациям, например, Hla Т., and Maciag Т., J. Biol. Chem., 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 (опубликован 17 октября 1991 г.); WO 99/46277 (опубликован 16 сентября 1999 г.). Потенциальная возможность и эффективность соединений формулы (I) исследовались с помощью GTPγS анализа по определению EC₅₀ величин и посредством измерения циркулирующих лимфоцитов у крыс после орального введения, соответственно (см. в примерах).

i) Изобретение относится к новым пиридиновым соединениям формулы (I)

где

А представляет собой

, или

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I);

R¹ представляет собой метил, этил или метоксигруппу; R² представляет собой водород; и R³ представляет собой С_2-5алкил или С_1-4алкоксигруппу; или

R¹ представляет собой С_2-5алкил или С_1-4алкоксигруппу; R² представляет собой водород; и R³ представляет собой метил или этил; или

R¹ представляет собой метил, этил или метоксигруппу; R² представляет собой С_3-5алкил; и R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород или метоксигруппу;

R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или метоксигруппу;

R⁶ представляет собой -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-карбоксиазетидинил)-3-пропионил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, гидроксигруппу, гидроксиС_2-4алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-2алкил)-C_1-2алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶², 2-[(азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(С_1-5алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 3-[(C₁-₅алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу, -ОСН₂-(СН₂)_n-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴ или -ОСН₂-СН(ОН)- CH₂-NHCOR⁶⁴;

R⁶¹ представляет собой водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил, карбоксиметил, 1-(С_1-5алкилкарбокси)метил, 2-карбоксиэтил, 2-(C₁-₅алкилкарбокси)этил, 2-аминоэтил или 2-метиламйноэтил;

R⁶² представляет собой водород или метил;

R⁶³ представляет собой C_1-3алкил, метиламиногруппу, этиламиногруппу или диметиламиногруппу;

R⁶⁴ представляет собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, аминометил, метиламинометил, 2-аминоэтил или 2-метиламиноэтил;

n представляет собой целое число 1 или 2; и

R⁷ представляет собой водород, метил или хлор.

Общие термины, используемые в данном описании выше и далее, в рамках данного изобретения, предпочтительно имеют следующие значения, если не указано иначе.

Термин «C_x-yалкил», где x и y каждый обозначает целое число, относится к насыщенным, линейным или разветвленным алкильным группам, содержащим от x до y атомов углерода. Например, С_1-5алкильная группа содержит от одного до пяти атомов углерода. Характерные примеры С_1-5алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, 3-пентил и изопентил. Предпочтительными примерами

C_1-3алкильных групп являются метил и этил. Предпочтительными примерами С_2-5алкильных групп являются этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, 3-пентил и изопентил. Предпочтительными примерами С_2-4алкильных групп являются этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Термин «C_x-yалкоксигруппа» (x и y каждый обозначает целое число) относится к алкил-O-группе, где алкильная группа относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей от x до y атомов углерода.

Например,

С_1-4алкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода и включает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Предпочтительными примерами С_1-4алкоксигрупп являются этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа и изобутоксигруппа. Предпочтительными примерами С_2-4алкоксигрупп являются этоксигруппа, н-пропоксигруппа и изопропоксигруппа. Примерами C_1-3алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа и изопропоксигруппа.

ii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно варианту i), где А представляет собой

или

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I).

iii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно варианту i), где А представляет собой

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I).

iv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-iii), где R¹ представляет собой метил или метоксигруппу, R² представляет собой водород, и R³ представляет собой С₂-₄алкил или C_1-3алкоксигруппу.

v) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-iii), где R¹ представляет собой метил, R² представляет собой водород, и R³ представляет собой С_2-4алкил или С₁-₃алкоксигруппу.

vi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-iii), где R¹ представляет собой C₂-₄алкил или С_1-3алкоксигруппу, R² представляет собой водород и R³ представляет собой метил.

vii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-iii), где R¹ представляет собой С₂-₄алкил, R² представляет собой водород и R³ представляет собой метил.

viii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-iii), где R¹ представляет собой метил, R² представляет собой С_2-4алкил и R³ представляет собой водород.

ix) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-viii), где, по крайней мере, одна из групп R⁴, R⁵ и R⁷ отличается от водорода.

x) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-viii), где R⁴ представляет собой метоксигруппу, и R⁵ и R⁷ представляют собой водород.

xi) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-viii), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой C_1-3алкил или метоксигруппу, и R⁷ представляет собой метил или хлор.

xii) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-viii), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой С_1-2алкил или метоксигруппу, и R⁷ представляет собой метил или хлор.

xiii) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-viii), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой этил или метоксигруппу, и R⁷ представляет собой метил или хлор.

xiv) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-viii), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой этил, и R⁷ представляет собой метил.

xv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xiv), где R⁶ представляет собой -СН₂-(CH₂)_n-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-карбоксиазетидинил)-3-пропионил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, ди-(гидроксиС_1-2алкил)-С_1-2алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶², 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(С1-5алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]этоксигруппу 2-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 3-[(С₁-₃алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу или -ОСН₂-СН(ОН)-CH₂-NHCOR⁶⁴.

xvi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xiv), где R⁶ представляет собой -СН₂-(CH₂)_n-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-карбоксиазетидинил)-3-пропионил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 3-[(C₁-₅алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу или -ОСН₂-СН(ОН)-CH₂-NHCOR⁶⁴.

xvii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xiv), где R⁶ представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴.

xviii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xiv), где R⁶ представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -ОСН₂-СН(ОН)-СН₂-NHCOR⁶⁴.

xix) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xiv), где R⁶ представляет собой -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴.

хх) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xvi), где R⁶¹ представляет собой метил, 2-гидроксиэтил, карбоксиметил, 2-аминоэтил или 2-метиламиноэтил.

xxi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xvi) и хх), где R⁶² представляет собой водород.

xxii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xiv) и xx)-xxi), где R⁶³ представляет собой метил.

xxiii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xxii), где R⁶⁴ представляет собой гидроксиметил.

xxiv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно одному из вариантов i)-xvi) и xx)-xxiii), где n представляет собой целое число 1.

xxv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно варианту i), где

А представляет собой или ,

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I);

R¹ представляет собой метил или метоксигруппу; R² представляет собой водород; и R³ представляет собой С₄алкил; или

R¹ представляет собой С₄алкил; R² представляет собой водород; и R³ представляет собой метил; или

R¹ представляет собой метил; R² представляет собой С4алкил; и R представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой метил или этил;

R⁶ представляет собой -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁶¹R⁶², гидроксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶² или -ОСН₂-СН(ОН)-CH2-NHCOR⁶⁴;

R⁶¹ представляет собой водород, метил, 2-гидроксиэтил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил или 2-аминоэтил;

R⁶² представляет собой водород;

R⁶⁴ представляет собой гидроксиметил;

n представляет собой целое число 1; и R⁷ представляет собой метил.

xxvi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина согласно варианту i), где А представляет собой

, или

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I);

R¹ представляет собой метил или метоксигруппу; R² представляет собой водород; и R³ представляет собой С_2-5алкил такой, как изобутил или 1-этилпропил; или

R¹ представляет собой С_2-5алкил такой, как изобутил; R² представляет собой водород; и R³ представляет собой метил; или

R¹ представляет собой метил; R² представляет собой С_3-5алкил такой, как изобутил; и R³ представляет собой водород;

R представляет собой водород или метоксигруппу;

R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил (такой, как метил, этил или н-пропил), или метоксигруппу;

R⁶ представляет собой -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁶¹R⁶², гидроксигруппу, гидрокси-С_2-4алкоксигруппу (такую, как 2-гидроксиэтоксигруппа), ди-(гидрокси-С₁-₂алкил)-С_1-2алкоксигруппу (такую, как ди-(гидроксиметил)метоксигруппа или 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппа), 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶², 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]этоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²,-OCH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³,-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴;

R⁶¹ представляет собой водород, метил, 2-гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-(С_1-5алкилкарбокси)этил (такой, как 2-(метилкарбокси)этил), или 2-аминоэтил;

R⁶² представляет собой водород или метил;

R⁶³ представляет собой C_1-3алкил (такой, как этил), или диметиламиногруппу;

R⁶⁴ представляет собой гидроксиметил или метиламинометил;

n представляет собой целое число 1; и

R⁷ представляет собой водород, метил или хлор.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стереогенных или асимметрических центров таких, как один или более асимметрических атомов углерода. Соединения формулы (I) могут, таким образом, присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

При использовании множественной формы соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и им подобных терминов, имеется в виду также единичная форма соединения, соли или им подобные термины.

Любая ссылка выше и далее на соединение формулы (I) подразумевает также ссылку на соли, особенно фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), и ее использование является уместным и целесообразным.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Ссылка может быть сделанапубликацию "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.(1986), 33,201-217.

Примеры пиридиновых соединений формулы (I) выбирают из группы, включающей:

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(6-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид; N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

2-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид;

2-гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид;

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(6-изобутил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

(S)-3-{4-[5-(6-изобутил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

(R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил}-N-(2-гидроксиэтил)пропионамид; и

3-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил}пропиониламино)пропионовая кислота.

Следущие примеры пиридиновых соединений формулы (I) выбирают из:

2-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}этиламин;

3-(2-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}этиламин)пропионовая кислота;

N-(2-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}этил)-2-гидроксиацетамид;

2-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,3-диол;

(S)-1-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-3-(2-гидроксиэтиламин)пропан-2-ол;

((S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)амид этансульфоновой кислоты;

3-((S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропиламино)пропионовая кислота;

(S)-3-(2-этил-4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метилпиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-6-метилфенокси)пропан-1,2-диол;

N-[(S)-3-(2-этил-4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метилпиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил]-2-гидроксиацетамид. (S)-3-(2-этил-4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метоксипиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-6-метилфенокси)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(2-хлор-4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метоксипиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-6-метилфенокси)пропан-1,2-диол;

N-[(S)-3-(2-этил-4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метоксипиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил]-2-гидроксиацетамид;

N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метоксипиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,6-диметилфенокси)-2-гидроксипропил]-2-гидроксиацетамид;

N-[(S)-3-(2-хлор-4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метоксипиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил]-2-гидроксиацетамид;

N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-этилпропил)-4-метоксипиридин-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2-метокси-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил]-2-гидроксиацетамид; и

N-((2S)-3-{2-этил-4-[3-(5-изобутил-4-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения, и являются пригодными для уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов и для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, связанных с активированной иммунной системой.

Приготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием методов, известных любому специалисту в области техники (см., например: Remington, The Science and Ppactice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) посредством введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически полезными субстанциями, в лекарственную форму вместе с соответствующим, нетоксичным, инертным, фармацевтически приемлемым твердым или жидким веществом, используемым в качестве носителя, и, если необходимо, стандартными фармацевтическими наполнителями.

Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) применимы для профилактики и/или лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активированной иммунной системой.

Такие заболевания или нарушения, ассоциированные с активированной иммунной системой, для профилактики и/или лечения которых могут применяться соединения формулы (I), включают отторжение пересаженных органов, тканей или клеток; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит; системную красную волчанку; антифосфолипидный синдром; тироидит Хашимото; лимфотический тироидит; рассеянный склероз; тяжелую псевдопаралитическую миастению; диабет типа I; увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза); эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки, увеоритинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; синдром увеоменингита; аллергический энцефаломиелит; хроническую аллотрансплантатную васкулопатию; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонифрит; воспалительные и гиперпролиферативные кожные болезни; псориаз; псориатический артрит; атопический дерматит; миопатию; миозит; остеомиелит; контактный дерматит; экзематозный дерматит; себоррейный дерматит; плоский лишай; пузырчатку; буллезную пузырчатку; врожденный буллезный эпидермолиз; крапивницу; ангиодему; васкулит; эритему; кожную эозинофилию; угри; склеродерму; гнездную алопецию; кератоконьюктивит; хронический двухсторонний коньюктивит; кератит; герпический кератит; эпителиальную дистрофию роговицы; лейкому роговицы; глазную пузырчатку; язву Мурена; язвенный керотит; склерит; офтальмопатию Гравса; синдром Вогта-Коунаги-Харада; саркоидоз; сенную лихорадку; обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей; бронхиальную астму; аллергическую астму; врожденную астму; полученную извне астму; пылевую астму; хроническую или застарелую астму; позднюю астму и гипервосприимчивость дыхательных путей; бронхиолит; бронхит; эндометриоз; орхит; язву желудка; ишемические болезни кишечника; воспалительные болезни кишечника; некротический энтероколит; повреждения кишечного тракта, связанные с термальными ожогами; болезнь брюшины; проктит; эозинофильный гастроэнтерит; мастоцитоз; болезнь Крона; язвенный колит; сосудистые повреждения, вызванные ишемической болезнью и тромбозом; атеросклероз; тучное сердце; миокардит; инфаркт миокарда; синдром воспаленной аорты; общий упадок сил, вызванный вирусной болезнью; тромбоз сосудов; мигрень; ринит; экзему; интерстициальный нефрит; IgA-индуцированную нефропатию; синдром Гудпасчера; гемолитико-уремический синдром; диабетическую нефропатию; гломерулосклероз; гломерулонефрит; табулоинтерстициальный нефрит; интерстициальный цистит; дерматомиозит; синдром Гийена-Барре; болезнь Миньера; полиневрит; мультиплетный неврит; миелит; мононеврит; радикулопатию; гипертиоридизм; базедову болезнь; тиротоксикоз; беспримесную красноклеточную аплазию; апластическую анемию; гипопластическую анемию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную тромбоцитопению; агранулоцитоз; злокачественную анемию; мегалобластическую анемию; анеритроплазию; остеопароз; фиброидное легкое; идиопатическую интерстициальную пневмонию; дерматит; лейкодерму vulgaris; диффузную кератому vulgaris; фотоаллергическую чувствительность; кожную Т-клеточную лимфому; нодозный полиартрит; хорею Хантингтона; хорею Сиденхама; миокардоз; миокардит; склеродерму; гранулему Вегенера; синдром Шегрена; адипоз; эозинофильный фасцит; повреждения десен, периодонта, альвеольной соединительной ткани, зубной субстанции при лечении; мужскую очаговую алопецию или старческую алопецию; мускульную дистрофию; пиодерму; синдром Сезари; гипофизит; хроническую недостаточность надпочечников; болезнь Аддисона; ишемически-реперфузионное повреждение органов, имеющее место при хранении; эндотоксический шок; псевдомембранный колит; колит, вызываемый лекарством или радиацией; острую ишемическую почечную недостаточность; хроническую почечную недостаточность; рак легкого; злокачественность лимфоидного происхождения; острую или хроническую лимфотическую лейкемию; лимфому; энфизему легких; катаракту; сидероз; воспаление сетчатой оболочки глаза; старческую пятнистую дегенерацию; рубцевание стекловидного тела; щелочной ожог роговицы; дерматитную эритему; буллезный дерматит; цементный дерматит; воспаление десен; периодонтит; сепсис; панкреатит; болезнь периферийных артерий; карциогенез; твердые раковые опухоли; метастаз карциномы; гепербаропатию; аутоиммунный гепатит; первичный цирроз печени; склеротический холангит; частичную резекцию печени; острый некроз печени; цирроз; алкогольный цирроз; печеночную недостаточность; скоротечную печеночную недостаточность; скрытую печеночную недостаточность; и "нацеленную на хроническую" печеночную недостаточность.

Предпочтительные заболевания и нарушения, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника такие, как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тироидит такой, как тироидит Хашимото, увеоретинит; атонические болезни такие, как ринит, коньюктивит, дерматит; астму; диабет типа I; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматоидную лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит; твердые виды рака и опухолевое метастазирование.

Особенно предпочтительные заболевания или нарушения, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце и легкое; болезнь «трансплантат против хозяина», возникающуя при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и тироидит Хашимото; и атопический дерматит. Наиболее предпочтительными болезнями или заболеваниями, подлежащими лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), являются рассеянный склероз и псориаз.

Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше, заключающемуся во введении субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Кроме того, соединения формулы (I) также применяются в комбинации с одним или несколькими иммуномодулирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, названные агенты выбираются из группы, включающей иммуносупрессанты, кортикостероиды, НПВП, цитотоксические лекарства, ингибиторы молекулярной адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты рецептора цитокина и рекомбинантные рецепторы цитокина.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, необязательно для применения в комбинации с одним или несколькими иммуномодулирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения заболеваний или нарушений, упомянутых в описании выше.

Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия варьируются в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, причем такие условия могут быть выбраны специалистом в области техники с помощью ряда оптимизированных методик.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены согласно общей последовательности реакций, представленной ниже. Далее описаны только некоторые из возможных синтетических путей, приводящих к соединениям формулы (I).

Соединения формулы (I), которые представлены производным 5-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазола, получают из соединения структуры (1) в растворителе таком, как ксилол, толуол, бензол, пиридин, ДМФ, ТГФ, диоксан, ДМЭ, дихлорметан, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, и им подобные, при комнатной или повышенных температурах в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ таких, как кислоты (например, ТФК, уксусная кислота, HCl, и им подобные), основания (например, NaH, NaOAc, Na₂CO₃, K₂CO₃, NEt₃, и им подобные), соли тетраалкиламмония, или водопоглащающие агенты (например, оксалилхлорид, ангидрид карбоновой кислоты, POCl₃, PCl₃, P₄O₁₀, молекулярные сита, реагент Бургесса, и им подобные) (см., например, А.R. Gangloff, J. Litvak, E.J. Shelton, D. Sperandio, V.R. Wang, K.D. Rice, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1441-1443; Т. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; R.F. Poulain. A.L. Tartar, B.P. Deprez, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1495-1498; R.M. Srivastava, F.J.S. Oliveira, D.S. Machado, R.M. Souto-Maior, Synthetic Commun., 29 (1999), 1437-1450; E.O. John, J.M. Shreeve, Inorganic Chemistry, 27 (1988), 3100-3104; В. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles, 60 (2003), 2287-2292).

Соединени