Соли триазолия в качестве ингибиторов par1, их получение и применение в качестве лекарственного средства
Патент 2494100
Авторы
- ВЕНЕР Фолькмар (DE)
- ХАЙНЕЛЬТ Уве (DE)
- ХЕРРМАНН Маттиас (DE)
- ШЕНАФИНГЕР Карл (DE)
- ШТАЙНХАГЕН Хеннинг (DE)
Правообладатели
Классы МПК
Соли триазолия в качестве ингибиторов par1, их получение и применение в качестве лекарственного средства
Иллюстрации
Описываются новые соли триазолия общей формулы (I)
их стерео- или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где
X - C-R1 или N R1-водород, C1-6алкил или галоген; А- - анион фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты;
Q1 - водород, -C1-6алкил, возможно замещенный, -С3-6циклоалкил, -C(O)-O-R11 или -C(O)-R11; R11 -C1-6алкил; Q2 и Q3 - водород; R2-R9 независимо означают водород, -С1-6алкил, возможно замещенный, -O(C1-8)алкил, возможно замещенный, и т.д., и применение данных соединений в качестве лекарственного средства. Соединения обладают противотромбической активностью, в частности ингибируют активируемый протеазой рецептор 1 (PAR1), и могут быть использованы при лечении таких заболеваний как инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт и другие. 2 н. и 2 з.п., 2 табл., 86 прим.
Реферат
Изобретение относится к новым соединениям формулы I:
где X, A-, Q1, Q2, Q3, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 имеют приведенные далее значения. Соединения формулы I обладают противотромбической активностью и, в частности, ингибируют активируемый протеазой рецептор 1 (PAR1). Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы I и его применению в качестве лекарственного средства.
Активируемый протеазой рецептор 1 (PAR1) представляет собой тромбиновый рецептор, принадлежащий к классу G протеин-связанных рецепторов (GPCR). Ген, кодирующий PAR1, находится в хромосоме 5q13, состоит из двух экзонов и занимает область приблизительно в 27 тысяч пар нуклеотидов.
В частности, PAR1 экспрессируется в эндотелиальных клетках, гладких мышечных клетках, фибробластах, нейронах и человеческих тромбоцитах. В отношении тромбоцитов PAR1 представляет собой важный рецептор передачи сигнала, причастного к инициированию агрегации тромбоцитов.
Активация рецепторов PAR осуществляется посредством протеолитического отщепления части N-концевого участка рецепторов PAR, вследствие чего высвобождается новая N-концевая последовательность, которая затем активирует рецептор (Pharmacol. Rev. 54:203-217, 2002).
Свертывание крови представляет собой существенный для выживания млекопитающих процесс контроля кровотока. Процесс свертывания и последующее растворение сгустка после заживления раны происходит после повреждения сосуда и может быть разделен на четыре стадии.
1. Стадия вазоконстрикции: благодаря ей уменьшается потеря крови в поврежденной зоне.
2. Следующая стадия представляет собой адгезию тромбоцитов на обнажившемся коллагене в субэндотелии. Такая первичная адгезия на матрице активирует тромбоциты, которые затем секретируют различные активаторы, ведущие к усилению активации. К тому же, данные активаторы стимулируют дальнейшее поступление новых тромбоцитов к месту повреждения сосуда и способствуют агрегации тромбоцитов. Тромбоциты агрегируются по месту повреждения стенки сосуда и образуют первоначально рыхлый сгусток тромбоцитов. Далее активация тромбоцитов ведет к появлению фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола на поверхности клеточных мембран. Появление данных фосфолипидов является существенным для связывания и активации мультиферментных комплексов каскада свертывания крови.
3. Первоначально рыхлый агрегат тромбоцитов сшивается фибрином. Если тромб содержит только тромбоциты и фибрин, то он представляет собой белый тромб. Если дополнительно присутствуют красные кровяные клетки, то речь идет о красном тромбе.
4. После заживления раны тромб растворяется под действием протеина плазмина.
Образование фибринового сгустка идет по двум альтернативным путям: эндогенному и экзогенному. Данные пути начинаются по разным механизмам, но в более поздней стадии сходятся к одному общему участку каскада свертывания. Образование красного тромба или сгустка вследствие аномалии стенки сосуда при отсутствии раны представляет собой результат эндогенного пути. Образование фибриновых сгустков как ответ на повреждение ткани или ранение представляет собой результат экзогенного пути. В обоих путях участвует значительное число протеинов, известных как факторы свертывания.
В эндогенный путь вовлекаются факторы свертывания VIII, IX, X, XI и XII, а также прекалликреин, высокомолекулярный кининоген, ионы кальция и фосфолипиды тромбоцитов. Каждый из данных протеинов ведет к активации фактора X.
Эндогенный путь начинается тогда, когда прекалликреин и высокомолекулярный кининоген связывают факторы XI и XII на отрицательно заряженной поверхности. Данный этап обозначают как стадию контакта. Взаимодействие с коллагеном стенки сосуда представляет собой первичный стимул стадии контакта. Результатом процессов стадии контакта является превращение прекалликреина в калликреин, который в свою очередь активирует фактор XII. Фактор XIIa гидролизует следующие молекулы прекалликреина до калликреина, вследствие чего происходит активация. Увеличивающаяся активация фактора XII приводит к активации фактора XI, который ведет к выделению брадикинина, представляющего собой вазодилататор. Вследствие этого заканчивается начальная стадия вазоконстрикции. Брадикинин образуется из высокомолекулярного кининогена. В присутствии ионов Ca2+ фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX представляет собой профермент, содержащий GLA-радикалы c-карбоксиглутамата, зависящего от витамина K. Активность сериновой протеазы проявляется после связывания ионов Ca2+ с данными GLA-радикалами. Многие из сериновых протеаз каскада свертывания крови (факторы II, VII, IX и X) содержат такого типа GLA-радикалы, зависящие от витамина K. Фактор IXa расщепляет фактор X и ведет к активации фактора Xa. Предпосылкой для образования фактора IXa является образование протеазного комплекса из ионов Ca2+ и тромбоцитов, активированных на поверхности факторами VIIIa, IXa и X. Одной из реакций активированных тромбоцитов является появление на поверхности фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола. Только наличие данных фосфолипидов делает возможным образование комплекса протеазы. В данном процессе фактор VIII исполняет функцию рецептора факторов IXa и X. Поэтому фактор VIII представляет собой кофактор в каскаде свертывания. Активация фактора VIII с образованием фактора VIIIa, который является собственно рецептором, требует только минимального количества тромбина. С увеличением концентрации тромбина фактор VIIIa благодаря тромбину в итоге подвергается дальнейшему расщеплению и инактивации. Такая бифункциональная активность тромбина в отношении фактора VIII ведет к самоограничению образования комплексов протеазы и вместе с этим к ограничению свертывания крови.
При активации человеческих тромбоцитов тромбином центральную роль играют рецепторы PAR1 и PAR4; активация данных рецепторов ведет к морфологическим изменениям в тромбоцитах, выделению АДФ и агрегации тромбоцитов (Nature, 413:26-27, 2001).
Ингибиторы рецептора PAR1 описаны, например, в европейских заявках EP 1391451 или EP 1391452, в американских заявках US 6063847 и US 2004/0152736, а также в международной заявке WO 03/089428.
Соединения формулы I оказывают значительное специфическое ингибирующее действие на активируемый протеазой рецептор 1 и отличаются по сравнению с соединениями из EP 1391451 повышенной растворимостью в воде.
Поэтому соединения формулы I являются приемлемыми как для профилактического, так и для терапевтического применения в случае заболеваний человека, сопровождаемых тромбозами, эмболией, повышенной свертываемостью или фиброзными изменениями. Примерами таких заболеваний являются тромбоз, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, артериальная гипертония, воспалительные заболевания, ревматические заболевания, астма, гломерулонефрит или остеопороз. Соединения формулы I могут быть использованы для профилактики рецидивов заболеваний и являются приемлемыми как для неотложного, так и для длительного лечения. Соединения формулы I могут быть применены также в комбинации с активными веществами, принцип противотромбического действия которых отличается от действия на PAR1.
1) Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
и/или любым стереоизомерным или таутомерным формам соединения формулы I, и/или смесям данных форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемым солям соединения формулы I, причем:
X означает C-R1 или N;
A- означает анион органической или неорганической кислоты;
Q1 означает атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, -OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем алкилы и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
Q2 и Q3 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил или -(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-O-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-R12, галоген, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-алкил]3, -(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -O-(C1-C6)-алкил, -(C1-C4)-алкил, OH, -(C3-C6)-циклоалкил, или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил;
причем алкилы, алкилены и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил, -(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 совместно с атомами кольца, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-8-членный цикл, причем цикл состоит только из атомов углерода или 1, 2 или 3 атома из данных атомов замещены атомами N, O или S, причем цикл является незамещенным или имеет независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R11 и R12 (относится также к Q1) независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -(C0-C4)-алкилен-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 или -SO2CF3, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R11 и R12 во фрагментах N(R11)-R12 и N(R11)-C(O)-R12 означают 5-8-членные циклы, образованные совместно с атомом азота N или группой N-C(O), причем таким образом образуются циклические амины, имиды или лактамы, содержащие до 2 других гетероатомов, выбранных из N, O или S, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R5, R6, R7, R8 и R9 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R21, галоген, -SF5, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R21, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -Si[-(C1-C4)-алкил]3, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C6)-алкилен-O-(C0-C6)-алкилен-(C6-C14)-арил или -(C4-C15)-Het, причем алкилы, алкилены и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил, -(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R5 и R6, R6 и R7, R7 и R8 или R8 и R9 совместно с атомами кольца, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-8-членный цикл, причем цикл состоит только из атомов углерода или 1, 2 или 3 атома из данных атомов замещены атомами N, O или S, причем цикл является незамещенным или имеет независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R21 и R22 независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -(C0-C4)-алкилен-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 или -SO2CF3, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R21 и R22 во фрагментах N(R21)-R22 и N(R21)-C(O)-R22 означают 5-8-членные циклы, образованные совместно с атомом азота N или группой N-C(O), причем таким образом образуются циклические амины, имиды или лактамы, содержащие до 2 других гетероатомов, выбранных из N, O или S, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора.
2) Предпочтительным является соединение формулы I, где:
X означает C-R1 или N;
A- означает анион органической или неорганической кислоты;
Q1 означает атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем алкилы и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
Q2 и Q3 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил или -(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-O-R12-(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-R12, галоген, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[-(C1-C4)-алкил]3, -(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -O-(C1-C6)-алкил, -(C1-C4)-алкил, OH, -(C3-C6)-циклоалкил, или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил;
причем алкилы, алкилены и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил, -(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C3-C6)-циклоалкил;
причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
при условии, что по меньшей мере один из радикалов R1, R2, R3 или R4 не представляет собой атом водорода;
или R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 совместно с атомами кольца, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-8-членный цикл, причем цикл состоит только из атомов углерода или 1, 2 или 3 атома из данных атомов замещены атомами N, O или S, причем цикл является незамещенным или имеет независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R11 и R12 независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -(C0-C4)-алкилен-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 или -SO2CF3, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R11 и R12 во фрагментах N(R11)-R12 и N(R11)-C(O)-R12 означают 5-8-членные циклы, образованные совместно с атомом азота N или группой N-(CO), причем таким образом образуются циклические амины, имиды или лактамы, содержащие до 2 других гетероатомов, выбранных из N, O или S, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R21, галоген, -SF5, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R21, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -Si[-(C1-C4)-алкил]3, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C6)-алкилен-O-(C0-C6)-алкилен-(C6-C14)-арил или -(C4-C15)-Het, причем алкилы, алкилены и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил, -(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R5, R6, R7, R8 или R9 не представляет собой атом водорода;
или R5 и R6, R6 и R7, R7 и R8 или R8 и R9 совместно с атомами кольца, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-8-членный цикл, причем цикл состоит только из атомов углерода или 1, 2 или 3 атома из данных атомов замещены атомами N, O или S, причем цикл является незамещенным или имеет независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R21 и R22 независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -(C0-C4)-алкилен-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 или -SO2CF3, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R21 и R22 во фрагментах N(R21)-R22 и N(R21)-C(O)-R22 означают 5-8-членные циклы, образованные совместно с атомом азота N или группой N-C(O), причем таким образом образуются циклические амины, имиды или лактамы, содержащие до 2 других гетероатомов, выбранных из N, O или S, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора.
3) Более предпочтительным является соединение формулы I, где:
X означает C-R1 или N;
A- означает анион органической или неорганической кислоты;
Q1 означает атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем алкилы и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
Q2 и Q3 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил или -(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-O-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-R12, галоген, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -Si[-(C1-C4)-алкил]3, -(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -(C4-C15)-Het или -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, причем алкилы, алкилены и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R1, R2, R3 или R4 не представляет собой атом водорода;
или R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 совместно с атомами кольца, с которыми они соответственно связаны, образуют цикл, выбранный из группы, в которую входят 2,3,5,6,7,8-гексагидро-1,2,3a,4,5,8-гексаазациклопента[b]нафталин, 2,6,7,8-тетрагидро-3H-5-окса-1,2,3a,4,8-пентаазациклопента[b]нафталин, 2,3,6,7-тетрагидро-5,8-диокса-1,2,3a,4-тетраазациклопента[b]нафталин, 2,3,6,7-тетрагидро-5H-8-окса-1,2,3a,4,5-пентаазациклопента[b]нафталин, 2,6,7,8-тетрагидро-3H-5-тиа-1,2,3a,4,8-пентаазациклопента[b]нафталин, 2,3,6,7,8,9-гексагидро-1,2,3a,4,6,9-гексаазациклопента[a]нафталин, 2,3-дигидро-5,7-диокса-1,2,3a,4-тетрааза-s-индацин, 2,6,7,8-тетрагидро-3H-циклопента[e][1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин, 2,7,8,9-тетрагидро-3H-циклопента[d][1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин и 2,3,6a,9a-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-d][1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R11 и R12 независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -(C0-C4)-алкилен-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 или -SO2CF3, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R11 и R12 во фрагментах N(R11)-R12 и N(R11)-C(O)-R12 означают 5-8-членный цикл, выбранный из группы, в которую входят азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидин-2,5-дионил, пиперидин-2,6-дионил, пиперазин-2,6-дионил, морфолин-3,5-дионил, пирролидин-2-онил, пиперидин-2-онил, пиперазин-2-онил и морфолин-3-онил, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -CN, -NO2, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -SO2CH3, -SO2CF3, -(C0-C4)-алкилен-(CO)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R21, галоген, -SF5, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R21, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-C(O)-R22, -(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -Si[-(C1-C4)-алкил]3, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C6)-алкилен-O-(C0-C6)-алкилен-(C6-C14)-арил или -(C4-C15)-Het, причем алкилы, алкилены и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил, -(C6-C14)-арил (причем арил является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил), -(C4-C15)-Het (причем Het является незамещенным или содержит независимо друг от друга один, два, три, четыре или пять заместителей, таких как галоген, -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил) или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R5, R6, R7, R8 или R9 не представляет собой атом водорода;
или R5 и R6, R6 и R7, R7 и R8 или R8 и R9 совместно с атомами кольца, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-8-членный цикл, выбранный из группы, в которую входят 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин; бензо[1,3]диоксол, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин и 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R21 и R22 независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, -(C0-C4)-алкилен-(C4-C15)-Het, -SO2CH3 или -SO2CF3, причем в алкилах, алкиленах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
или R21 и R22 во фрагментах N(R21)-R22 и N(R21)-C(O)-R22 означают 5-8-членный цикл, выбранный из группы, в которую входят азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидин-2,5-дионил, пиперидин-2,6-дионил, пиперазин-2,6-дионил, морфолин-3,5-дионил, пирролидин-2-онил, пиперидин-2-онил, пиперазин-2-онил и морфолин-3-онил, причем циклы являются незамещенными или имеют независимо друг от друга один или два заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в образованных 5-8-членных циклах, алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора.
4) Настоящее изобретение относится также к соединению формулы I, где:
X означает C-R1 или N;
A- означает анион органической или неорганической кислоты;
Q1 означает атом водорода, -(C1-C6)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-R11, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем алкилы и циклоалкилы при необходимости являются незамещенными или содержат независимо друг от друга один, два или три заместителя, таких как -(C1-C4)-алкил, -(C3-C6)-циклоалкил, OH, -O-(C1-C6)-алкил или -O-(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
Q2 и Q3 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил или -(C3-C6)-циклоалкил, причем в алкилах или циклоалкилах атомы водорода могут быть полностью или частично замещены атомами фтора;
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C4)-алкил, -O-(C1-C8)-алкил, -O-(C3-C6)-циклоалкил, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-N(R11)-R12, -(C0-C4)-алкилен-C(O)-O-R11, -CF3, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-C(O)-O-R12, -(C0-C4)-алкилен-N(R11)-R12, хлор, -O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -O-(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил или -(C4-C15)-Het, причем Het выбран из группы, в которую входят акридинил, азепинил, азетидинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиофурил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофурил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофурил, дигидрофурил, диоксолил, диоксанил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, фурил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофурил, изохинолинил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксотиоланил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолидинил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиррол, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиенотиофенил, тиоморфолинил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, причем алкилены являются незамещенными или имеют один заместитель -(C1-C4)-алкил или -(C3-C6)-циклоалкил или в алкиленах атомы водорода полностью или частично замещены атомами фтора;
R11 и R12 независимо друг от друга означают атом водорода или -(C1-C6)-алкил;
R5, R6, R7, R8 и R9 являются одинаковыми или различающимися и независимо друг от друга означают атом водорода, -(C1-C6)-алкил, OH, -O-(C1-C8)-алкил, хлор, бром, -SF5, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C4)-алкилен-N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)-алкил, -(C4-C15)-Het, -(C0-C6)-алкилен-O-(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил, -CF3 или -(C0-C6)-алкилен-O-(C0-C6)-алкилен-(C6-C14)-арил, причем алкилены являются незамещенными или