PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Изоиндолоны и способы их применения

Патент 2495028

Изоиндолоны и способы их применения (патент 2495028)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Изоиндолоны и способы их применения

Иллюстрации

Изоиндолоны и способы их применения (патент 2495028)
Изоиндолоны и способы их применения (патент 2495028)
Изоиндолоны и способы их применения (патент 2495028)
Изоиндолоны и способы их применения (патент 2495028)
Показать все

Изобретение относится к изоиндолонам формулы I:

или его фармацевтически приемлемым солям, в которой: Z1 означает CR1R1a; R1 и R1a независимо означают Н; Z2 означает CR2; R2 означает Н; Z3 означает CR3; R3 означает H; R4 означает H; Y означает W-C(O)-; W означает R5 означает H; X1 означает -OR11'; R11' независимо означает H, C1-C12-алкил, который может быть замещен одним -(CR19R20)nOR16, где R16 означает H; R6 и R6' независимо означают H, галоген; при условии, что оба R6 и R6' не означают H одновременно; n и p равно 0, 1, 2 или 3; R19 и R20 независимо означают H. Соединения ингибируют аномальный рост клеток, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 пр.

Реферат

Данная заявка представляет собой международную патентную заявку, которая заявляет приоритет предварительной патентной заявки США № 61/077432, поданной 1 июля 2008 года, содержание которой включено в данный документ путем ссылки.

Изобретение относится к изоиндолонам с противоопухолевой активностью и более конкретно, к изоиндолонам с ингибиторной активностью в отношении MEK-киназы. В изобретении предлагаются композиции и способы, применимые для ингибирования аномального роста клеток, лечения гиперпролиферативных расстройств или лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего. Изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или для обработки клеток млекопитающих или лечения ассоциированных патологических состояний.

При выяснении того, как Ras передает внеклеточные сигналы роста, оказалось, что каскад MAP(митоген-активированной протеин)киназы (MAPK) выступает как основной путь между мембраносвязанным Ras и ядром. Каскад MAPK включает каскад явлений фосфорилирования с участием трех ключевых киназ, а именно Raf, MEK (киназа MAP-киназы) и ERK (MAP-киназа). Активный ГТФ-связанный Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию Raf-киназы. Затем Raf фосфорилирует MEK1 и 2 по двум сериновым остаткам (S218 и S222 в случае MEK1 и S222 и S226 в случае MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Затем активированная MEK фосфорилирует свои единственно известные субстраты, MAP-киназы, ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK посредством MEK происходит по Y204 и T202 в случае ERK1 и по Y185 и T183 в случае ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем переносится в ядро, где она аккумулируется (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В ядре ERK участвует в нескольких важных клеточных функциях, включая, но, не ограничиваясь перечисленным, внутриядерный транспорт, трансдукцию сигналов, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом, а также процессинг и трансляцию мРНК (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). В целом обработка клеток факторами роста ведет к активации ERK1 и 2, которая приводит к пролиферации и в некоторых случаях к дифференцировке клеток (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).

Существует убедительное доказательство того, что при пролиферативных заболеваниях генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназ, участвующих в MAP-киназном каскаде, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и, в конечном счете, к образованию опухоли. Например, некоторые злокачественные опухоли содержат мутации, которые приводят к постоянной активации такого каскада вследствие непрерывной продукции факторов роста. Другие мутации могут приводить к дефектам при дезактивации активированного ГТФ-связанного комплекса Ras, вновь приводя к активации каскада MAP-киназы. Мутированные, онкогенные формы Ras обнаруживаются в 50% злокачественных опухолей толстой кишки и >90% злокачественных опухолей поджелудочной железы, а также при многих других типах злокачественных опухолей (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). В настоящее время мутации bRaf идентифицированы в более чем 60% случаев злокачественной меланомы (Davies H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Такие мутации bRaf приводят к конститутивно активному каскаду MAP-киназы. При исследовании образцов первичных опухолей и клеточных линий также была выявлена конститутивная или сверхактивация MAP-киназного каскада при злокачественных опухолях поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, яичника и почки (Hoshino R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

Выяснилось, что MEK является привлекательной терапевтической мишенью в каскаде MAP-киназы. MEK ниже Ras и Raf является высокоспецифичной в отношении фосфорилирования MAP-киназы; фактически, единственно известными субстратами для фосфорилирования MEK являются MAP-киназы, ERK1 и 2. В нескольких исследованиях было показано, что ингибирование MEK имеет потенциальное терапевтическое преимущество. Например, на ксенотрансплантатах у "голых" мышей было показано, что низкомолекулярные ингибиторы MEK ингибируют рост человеческой опухоли (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390, опубликовано 25 января 2001 г.) и ингибируют рост клеток при остром миелолейкозе (Milella et al., J. Clin. Invest. 2001, 108 (6), 851-859).

Несколько низкомолекулярных ингибиторов MEK также обсуждаются, например, в WO02/06213, WO 03/077855 и WO03/077914. До настоящего времени существует потребность в новых ингибиторах MEK как эффективных и надежных терапевтических средствах для лечения ряда болезненных пролиферативных состояний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью MEK, а также заболеваний, модулируемых посредством MEK-каскада.

В целом изобретение относится к изоиндолонам формулы I (и/или их сольватам, гидратам и/или их солям) с противоопухолевой и/или противовоспалительной активностью и более конкретно, с ингибиторной активностью в отношении MEK-киназы. Определенные гиперпролиферативные и воспалительные расстройства характеризуются модуляцией функции MEK-киназы, например, в результате мутации или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения согласно изобретению и композиции на их основе применимы при лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как злокачественная опухоль и/или воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

в которой

Z1 представляет собой CR1R1a или NRA;

R1 и R1a независимо выбраны из H, C1-C3-алкила, CF3, CHF2, CN или ORA; или R1 и R1a вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное карбоциклическое кольцо;

или R1 и R1a, взятые вместе, представляют собой (=О) или (=CRARA);

Z2 представляет собой CR2 или N;

R2 представляет собой H, C1-C3-алкил, атом галогена, CF3, CHF2, CN, ORA или NRARA;

каждый RA независимо представляет собой H или C1-C3-алкил;

Z3 представляет собой CR3 или N;

R3 выбран из H, атома галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11,-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R4 представляет собой H, C1-C6-алкил или C3-C4-карбоциклил;

Y представляет собой W-C(O)- или W;

W представляет собой или ;

R5 представляет собой H или C1-C12-алкил;

X1 выбран из R11' и -OR11'; когда X1 представляет собой R11', X1 необязательно вместе с R5 и атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из O, S и N, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R11' независимо представляет собой H, C1-C12-алкил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R11, R12 и R13 независимо представляют собой H, C1-C12-алкил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил,

или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6-алкила, -OH, -SH, -О(C1-C6-алкила), -S(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -SO2(C1-C6-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6-алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-алкила), -C(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкила)C(O)(C1-C6-алкила), -NHC(O)(C1-C6-алкила), -NHSO2(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)SO2(C1-C6-алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6-алкила), -SO2N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6-алкила), -OC(O)N(C1-C6-алкил)2, -OC(O)O(C1-C6-алкила), -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(O)NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)C(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6-алкила) и -N(C1-C6-алкил)C(O)O(С1-C6-алкила);

R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12-алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

W' представляет собой

в которых представляет собой:

X2 представляет собой О, S, или NR9;

R7 выбран из H, атома галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R8 выбран из C1-C12-алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

R9 выбран из H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R10 представляет собой H, C1-C6-алкил или C3-C4-карбоциклил;

R6 представляет собой H, атом галогена, C1-C6-алкил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, карбоциклил, гетероарил, гетероциклил, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6-алкил), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 или -(CR19R20)n-SR16;

R6' представляет собой H, атом галогена, C1-C6-алкил, C2-C8- алкенил, C2-C8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6-алкил), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 или -(CR19R20)n-SR16; при условии, что оба R6 и R6' не представляют собой H в одно и то же время;

p равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2 или 3;

q равно 2 или 3;

где каждый упомянутый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14 и R15 необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6-алкила), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R16, R17 и R18 независимо представляет собой H, C1-C12-алкил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где упомянутый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6-алкила, -OH, -SH, -О(C1-C6-алкила), -S(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -SO2(C1-C6-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6-алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-алкила), -C(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(O)(C1-C6-алкила), -NHC(O)(C1-C6-алкила), -NHSO2(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)SO2(C1-C6-алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6-алкила), -SO2N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6-алкила), -OC(O)N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)O(C1-C6-алкила), -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(О)NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)C(О)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6-алкила) и -N(C1-C6-алкил)C(О)О(C1-C6-алкила);

или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6-алкила, -OH, -SH, -О(C1-C6-алкила), -S(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -SO2(C1-C6-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6-алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-алкила), -C(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(O)(C1-C6-алкила), -NHC(O)(C1-C6-алкила), -NHSO2(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)SO2(C1-C6-алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6-алкила), -SO2N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6-алкила), -OC(O)N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)O(C1-C6-алкила), -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(O)NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)C(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6-алкила) и -N(C1-C6-алкил)C(O)O(C1-C6-алкила);

R19 и R20 независимо выбраны из H, C1-C12-алкила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-карбоциклила, -(CH2)n-гетероциклила и -(CH2)n-гетероарила;

R21 представляет собой C1-C12-алкил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый член в R21 необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, оксо, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6-алкила, -OH, -SH, -О(C1-C6-алкила), -S(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -SO2(C1-C6-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6-алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-алкила), -C(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(O)(C1-C6-алкила), -NHC(O)(C1-C6-алкила), -NHSO2(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)SO2(C1-C6-алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6-алкила), -SO2N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6-алкила), -OC(O)N(C1-C6-алкила)2, -OC(O)O(C1-C6-алкила), -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -N(C1-C6-алкил)C(O)NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)C(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6-алкила), -NHC(O)N(C1-C6-алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6-алкила) и -N(C1-C6-алкил)C(O)O(C1-C6-алкила);

каждый Y' независимо представляет собой O, NR22 или S; и

R22 представляет собой H или C1-C12-алкил.

Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое и/или второе противовоспалительное средство. Настоящие композиции применимы для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека). Настоящие композиции также применимы для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или способ лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции в чистом виде или в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством.

Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающий введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции в чистом виде или в комбинации со вторым противовоспалительным средством.

Настоящее изобретение включает способ применения настоящих соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или для обработки клеток, организмов или лечения ассоциированных патологических состояний млекопитающих.

Теперь будет сделана подробная ссылка на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то, что изобретение будет описано в связи с приведенными вариантами осуществления изобретения, будет понятно, что не подразумевается, что изобретение ограничивается описанными вариантами осуществления. Наоборот, подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения согласно формуле изобретения. Специалист в данной области оценит большинство способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в описании способам и материалам, которые можно было бы применять при осуществлении настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение ни в коей мере не ограничивается описанными в описании способами и материалами. В том случае, если одна или несколько включенных в настоящий документ литературных публикаций, патентов и подобных материалов отличаются от данной заявки или вступают в противоречие с данной заявкой, включая, но не ограничиваясь определяющими терминами, употреблением терминов, описанными методиками или т.п., данная заявка имеет преимущественную силу.

Применяемый в описании термин "алкил" относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкенил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и по меньшей мере один участок с ненасыщенной связью, т.е. углерод-углеродной sp2-двойной связью, где алкенильный радикал включает радикалы с "цис"- и "транс"-конфигурациями, или альтернативно "E"- и "Z"-конфигурациями. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.

Термин "алкинил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и по меньшей мере один участок с ненасыщенной связью, т.е. углерод-углеродной sp-тройной связью. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в случае моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода атомы в случае бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, можно осуществлять, например, в виде бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-системы, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, можно осуществлять в виде бицикло[5,6]- или [6,6]-системы или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из 6-18 атомов углерода, получаемый путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах в виде "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, радикалы, получаемые из бензола (фенила), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.

Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" применяются в описании взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных и/или тройных связей внутри кольца) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 18 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; остальные кольцевые атомы представляют собой C, и где один или несколько кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O и S), например, бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-систему. Гетероциклы описаны в Paquette Leo A. "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, от 1950 по настоящее время), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин "гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются перечисленным, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро-фрагменты также включены в объем данного определения. Примеры гетероциклической группы, в которой кольцевые атомы замещены оксо (=О)-фрагментами, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5- или 6-членные кольца, и включает конденсированные циклические системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) из 5-18 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп представляют собой пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть соединены через атом углерода (углерод-связанные) или через атом азота (азот-связанные), где такое возможно. В качестве примера и без ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера и без ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N+→O-, S(O) и S(O)2.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, цель которых состоит в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как рост или метастазирование злокачественной опухоли. Для целей данного изобретения существенные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются перечисленным, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабильное (т.е. без ухудшения) состояние болезни, задержку или замедление развития болезни, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (как частичную, так и общую), как выявляемую, так и невыявляемую. "Лечение" также может означать повышение выживаемости по сравнению с выживаемостью, предполагаемой в отсутствие лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, у кого состояние или расстройство уже присутствует, а также тех, кто склонен к тому, чтобы иметь такое состояние или расстройство, или тех, у кого состояние или расстройство должно быть предотвращено.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или нескольких симптомов описанного в описании конкретного заболевания, состояния или расстройства. В случае злокачественной опухоли терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число клеток злокачественной опухоли; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию клетками злокачественной опухоли периферических органов; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; до некоторой степени ингибировать рост опухоли; и/или до некоторой степени облегчать один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью. Лекарственное средство до некоторой степени может предотвращать рост и/или убивать существующие клетки злокачественной опухоли, оно может являться цитостатическим и/или цитотоксическим. При лечении злокачественной опухоли эффективность можно определять, например, путем оценки времени развития болезни (TTP) и/или путем определения частоты ответов (RR).

Термины "аномальный рост клеток" и "гиперпролиферативное расстройство" в данной заявке применяются взаимозаменяемо. Применяемый в описании термин "аномальный рост клеток", если не указано иначе, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потери контактного ингибирования). Он включает, например, аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют из-за экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и озлокачествленных клеток при других пролиферативных заболеваниях, в которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют благодаря рецепторным тирозинкиназам; (4) любых опухолей, которые пролиферируют из-за аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и озлокачествленных клеток при других пролиферативных заболеваниях, в которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

Термины "злокачественная опухоль" и "злокачественное" относятся к физиологическому состоянию млекопитающих или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток. "Опухоль" содержит одну или более злокачественных опухолевых клеток. Примеры злокачественной опухоли включают, но не ограничиваются перечисленным, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфонеоплазию. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого; злокачественную опухоль брюшины, гепатоцеллюлярный рак, злокачественную опухоль желудка или желудочно-кишечного тракта, включая гастроинтестинальную злокачественную опухоль, злокаче