PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Ингибиторы гистондеацетилазы

Патент 2501787

Ингибиторы гистондеацетилазы (патент 2501787)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Ингибиторы гистондеацетилазы

Иллюстрации

Ингибиторы гистондеацетилазы (патент 2501787)
Ингибиторы гистондеацетилазы (патент 2501787)
Ингибиторы гистондеацетилазы (патент 2501787)
Ингибиторы гистондеацетилазы (патент 2501787)
Показать все

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) и его N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли, где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила;где когда представляет собой тиенил, то имеет структуру , или ;W выбирают из группы, включающей N и -C=;M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, илиM представляет собой -C1-C2алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ;R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил;R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6-арил;n представляет собой целое число от 0 до 1;L выбирают из группы, включающей C6-арил, гетероарил, выбранный из бензимидазолила, фурила, бензотиенила, пиридинила, бензотиазолила, тиенила и пирролила; гетероциклил, представляющий собой пиперидинил; конденсированный гетероциклил, выбранный из дигидробензофуранила, дигидробензотиенила, бензодиоксола, дибензоазепанила или дигидрохинолинила; -C6-арил-гетероарил, где гетероарил выбирают из тиенила и пирролила; -гетероарил-C6-арил, где гетероарил представляет собой тиенил, -C1-C3алкинил-арил, -O-C0-C4алкил-C6-арил, -C1-C4алкил-C6-арил, -SO2NR1-C0-C4алкил-C6-арил, -NR1-C6-арил, -t-Bu и -NR1SO2-C6-арил, где каждый арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными заместителями: C6-арил, C1-C3алкил, галоген, -NR1R2, -OR1, -CF3, -NR1SO2-C6-арил, нитро, оксо и -C(O)NH-C0-C3алкил-C6-арил, где арил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, которые выбирают из-NR1R2 и тиенила; где необязательно соединен с гетероциклом арилом или гетероарилом в L посредством связи или мостикового заместителя;Y выбирают из группы, включающей H, C6-арил, -C1-C4алкил, гетероциклил, представляющий собой пиперидинил; гетероарил, представляющий собой тиенил, пиридинил или бензотиафенил; -C0-C3алкил-C6-арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил; -C6-арил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из индолинила и морфолинила; -C6-арил-O-C0-C4алкил-C6-арил, CF3, -N(Rc)(Rd), -C0-C3алкил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из дибензоазепанила и дигидробензофуранила; -C(O)NH-C0-C3алкил-C6-арил, -NHS(O)2-C0-C3алкил-C6-арил, -NHS(O)2-C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил; -NHC(O)-C0-C3алкил-C6-арил, гетероциклил-C(O)-O-C1-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-S(O)2-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-S(O)2-C0-C3алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой индолил; -гетероциклил-C(O)-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинила; гетероциклил -C(O)-C0-C3алкил-C1-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C(O)-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -СН(C6-арил)2, гетероциклилалкил-гетероциклил-C(O)-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из пирролидинила и пиперидинила; -гетероциклил-C(O)-O-C1-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO2-C1-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO2-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C1-С4алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил или индолил; -гетероциклил-C1-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO2-C6-арил-N(R1)-C(O)-C1-C3алкил, -C1-C3алкил-O-C6-арил, -C1-C3алкил-O-C(O)-N(R1)-C1-C3алкил-C6-арил, алкилалкиларил-C(O)-N(R1)-C6-арил, алкиларил-N(R1)-SO2-C1-C3алкил-C6-арил, -N(R1)-SO2-C6-арил, -N(R1)-SO2-гетероарил, C6-арил-O-C0-C4алкил-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой морфолин; -NHC(O)-C6-арил, Z1-Z-Z2-D и -C(O)-N(R1)-C0-C3алкил-C6-арил-O-C6-арил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранных заместителей: -OR1, C1-C3алкил, галоген, -NR1R2 и CF3;гдеZ1 представляет собой химическую связь, C1-C3алкил или C6-арил;Z представляет собой химическую связь, -O-, -N(R1)-, N(R1)C(O)O- или -OC(O)N(R1)-;Z2 представляет собой химическую связь или C1-C3алкил;D представляет собой H, C6-арил или гетероциклил, представляющий собой морфолинил; икаждый из Rc и Rd независимо представляет собой H или -C(O)R1;при условии, что из Формулы (I) исключены следующие соединения:N-гидрокси-4-(нафтален-1-ил)фуран-3-карбоксамид, N-гидрокси-4-(нафтален-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид, N-гидрокси-4-(нафтален-1-ил)тиофен-3-карбоксамид, N-гидрокси-4-(нафтален-2-ил)тиофн-3-карбоксамид, 5-(3,4-диметоксифенил)-N-гидроксиоксазол-2-карбоксамид, и при условии, что из Формулы (I) исключены соединения, имеющие формулы Rr и Rs независимо представляют собой H, низший галогеналкил, -CO2H, -NO2, низший алкилкарбоксилат, низшую алкоксигруппу или -CN.

2. Соединение по п.1, имеющее Формулу (Ia)

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что W представляет собой , где * представляет собой место присоединения к группе L.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равно 0.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L представляет собой арил или гетероарил, причем каждый является необязательно замещенным 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями; -OR1, C1-C3алкил, галоген, -NR1R2 или CF3.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y выбирают из группы, включающей H, C6-арил, -C1-C4алкил, гетероциклил, представляющий собой пиперидинил; гетероарил, представляющий собой тиенил или бензотиафенил; -C0-C3алкил-C6-арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил; -C6-арил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из индолила и морфолинила; -гетероциклил-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; гетероциклил-C1-C4алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил; -гетероциклил-C(O)-C6-арил, -CH(C6-арил)2, -гетероциклил-C(O)-C1-C4алкил, -гетероциклил-C(O)-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из пирролидинила и пиперидинила; -гетероциклил-C(O)-O-C1-C3алкил, -гетероциклил-SO2-C1-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-SO2-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C1-C4алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил; -гетероциклил-SO2-C6-арил-M(H1) -C(O)-C1-C3алкил, -C1-C3алкил-О-C6-арил, -C1-C3алкил-O-C(O)-N(R1)-C1-C3алкил-C6-арил, -C(O)-N(R1)-C6-арил, -N(R1)-SO2-C1-C3алкил-C6-арил, -N(R1)-SO2-C6-арил и -N(R1)-SO2-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил;где каждый арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранных заместителей: -OR1, C1-C3алкил, галоген, -NR1R2 и CF3.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой , , , , , , или M представляет собой -C(O)NHOH;n равно 1;R представляет собой H;L представляет собой C6-арил или -N(R1)SO2-C6-арил;Y представляет собой C6-арил, C1-C4алкил, гетероарил, представляющий собой тиенил, бензотиафенил или пиперидинил; и R1 представляет собой H;где представляет собой место присоединения к группе M, * представляет собой место присоединения к группе L и ** представляет собой место присоединения к группе У.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой тиенил, тиазолил, пиразолил или оксазолил;M представляет собой -C(O)NHOH;L представляет собой фенил, тиенил или пиридин, причем каждый является необязательно замещенным; иY представляет собой -Z1-Z-Z2-D;гдеZ1 представляет собой химическую связь, C1-C3алкил или C6-арил;Z представляет собой химическую связь, -O-, -NR1-, -NR1C(O)O- или -OC(O)NR1-;Z2 представляет собой химическую связь или C1-C3алкил; иD представляет собой H, C6-арил или гетероциклил, представляющий собой морфолинил.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой тиенил, бензофуранил, бензотиенил, тиазолил, пиразолил или оксазолил;M представляет собой -C(O)NHOH;L представляет собой фенил, тиенил или пиридин, каждый из которых является необязательно замещенным; иY представляет собой -Z1-Z-Z2-D;гдеZ1 представляет собой химическую связь,Z представляет собой -O-, -NR1-, -NR1C(O)O- или -OC(O)NR1-;Z2 представляет собой химическую связь, C1-C3алкил;D представляет собой H, C6-арил, гетероциклил, представляющий собой морфолинил.

10. Соединение по п.1, имеющее Формулу (In) гдеL представляет собой необязательно замещенный арил; иY представляет собой C6-арил, -C0-C3алкил-арил или гетероарил, где указанные арил и гетероарил являются необязательно замещенными от 1 до 3 независимо выбранными заместителями: -OR1, C1-C3алкил, галоген, -NR1R2 и CF3.

11. Соединение по п.1, имеющее Формулу (Iq) гдеL представляет собой необязательно замещенный арил; иY выбирают из группы, включающей C6-арил, -C6-арил-гетероциклил, где гетероциклил выбирают из индолила и морфолинила; гетероарил, представляющий собой тиенил или бензотиафенил; -гетероциклил-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -C0-C3алкил-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой дибензоазепанио или дигидробензофуранил; -гетероциклил-C(O)O-C0-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; гетероциклил-S(O)2-C0-C3алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-S(O)2-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C1-C4алкил-гетероарил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и гетероарил представляет собой пиридинил или индолил; гетероциклил-C(O)-C0-C3алкил-C6-арил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; -гетероциклил-C(O)-C1-C4алкил, где гетероциклил представляет собой пиперидинил; и -CH(C6-арил)2, где каждый арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен 1-3 независимо выбранными заместителями: -OR1, C1-C3алкил, галоген, -NR1R2 и CF3.

12. Соединение по п.1, имеющее Формулу (Iv) гдеL представляет собой необязательно замещенный фенил;Y представляет собой C6-арил, -алкил-O-C6-арил, -C0-C3алкил-C6-арил, -C1-C3алкил-O-C(O)-N(R1)-C1-C3алкил-C6-арил и -C(O)-N(R1)-C6-арил, где каждый арильный фрагмент необязательно замещен 1-3 независимо выбранными заместителями: -OR1, C1-C3алкил, галоген, -NR12 и CF3; иR1 представляет собой -H, -C1-C3алкил, -C6-арил или -C1-C3алкил-C6-арил.

13. Соединение Формулы (II) и его N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли, где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6-арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3 и OCH3; иY и M определены в п.1.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), содержащая соединение по любому из пп.1-13, и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Способ ингибирования активности гистондеацетилазы (HDAC), включающий контактирование HDAC или клетки, содержащей HDAC, с эффективным для ингибирования количеством соединения по любому из пп.1-13 или композиции по п.14.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что HDAC представляет собой одну или несколько из HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9 и HDAC11.

17. Способ лечения заболевания, чувствительного к ингибитору активности HDAC, включающий введение нуждающемуся в указанном лечении индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или композиции по п.14.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что заболевание является чувствительным к ингибитору одной или нескольких из HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9 и HDAC11.