Ингибиторы jnk

Ингибиторы jnk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение в целом относится к области медицинской химии и лечения воспалительных заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пролекарствам ингибиторов JNK, способам получения указанных ингибиторов, и соответствующим способам, составам и композициям для ингибирования JNK и лечения JNK-опосредованных нарушений, и им подобным.

JNK - c-Jun N-терминальные киназы (JNK) являются членами семейства митоген-активированных протеинкиназ наряду с р38 и внеклеточными сигнал - регулирующими киназами (ERK). Идентифицированы три различных гена (jnk1, jnk2 и jnk3), кодирующие 10 соединенных вариантов. JNK1 и JNK2 экспрессируются в широком ряду тканей, тогда как JNK3 главным образом экспрессируется в нейронах, и в меньшей степени в сердце и яичниках. Члены семейства JNK активируются провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β), a также окружающими стрессами. Активация JNK опосредована ее последующими киназами, МКК4 и МКК7, через двойное фосфорилирование Thr-183 и Tyr-185. Было показано, что МКК4 и МКК7 могут активироваться обратными киназами, включая МЕКК1 и МЕКК4, в зависимости от внешнего стимулирования и клеточного содержания. Специфичность передачи сигнала JNK достигается образованием JNK-специфичного сигнального комплекса, содержащего множественные компоненты киназного каскада, с помощью складчатых белков, называемых JNK-взаимодействующими белками. Было показано, что JNK играют важные роли в воспалении, Т-клеточных функциях, апоптозе и клеточной выживаемости путем фосфорилирования специфических субстратов, включая факторы транскрипции, такие как c-Jun, компонент семейства белка-активатора-1 (AP1), и ATF2, а также нетранскрипционные факторы, такие как IRS-1 и Bcl-2. Сверхактивация JNK, предполагается, важна для механизма аутоиммунных, воспалительных, метаболических, неврологических заболеваний, а также рака.

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением суставов. Кроме опухолей суставов и боли, вызванной воспалительным процессом, у большинства пациентов с РА в конце концов развивается ослабление поврежденного сустава и деформация. Некоторые линии обеспечивают фармакологическое и генетическое доказательство клеточных и животных моделей, предполагая релевантность и важность активированного JNK в патогенезе РА. Во-первых, нарушенная активация JNK определяется как артритические суставы человека у пациентов с РА и артритические суставы грызунов на животных моделях артрита. Кроме того, ингибирование активации JNK селективными ингибиторами JNK блокирует провоспалительные цитокины и продуцирование ММР в синовиоцитах, макрофагах и лимфоцитах человека. Важно, введение селективных ингибиторов JNK у крыс с дополнительным артритом или у мышей с коллаген-индуцированным артритом эффективно защищает суставы от разрушения, и существенно снижает опухоли лапок при ингибировании экспрессии цитокина и коллагеназы.

Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся наличием клеточного воспалительного процесса и бронхиальной гиперчувствительностью, связанной со структурными изменениями дыхательных путей. Было показано, что данное нарушение управляется многочисленными клеточными типами в дыхательных путях, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы и эпителиальные клетки. JNK были выявлены как обещающие терапевтические мишени при астме, основываясь на последних подтверждающих исследованиях: было показано, что ингибиторы JNK значительно блокируют выработку RANTES в активированных гладких клетках дыхательных путей человека. Более важно, что ингибиторы JNK показали хорошую эффективность на хронических моделях крыс и мышей на их способности снижать клеточную инфильтрацию, воспаление, гиперчувствительность, пролиферацию гладкой мускулатуры и выработку IgE. Эти наблюдения предполагают важные роли JNK в аллергическом воспалении, процессе ремоделирования дыхательных путей, связанном с гиперчувствительностью. Следовательно, ожидается, что блокада активности JNK благоприятна для лечения астмы.

Диабет 2 типа представляет собой самое тяжелое и распространенное метаболическое заболевание, характеризующееся инсулиновой резистентностью и ухудшением выработки глюкозы, что приводит к хроническому низкоуровневому воспалению и нарушенному липидному метаболизму, связанному с окислительным стрессом. Было описано, что активность JNK ненормально повышена в различных диабетических тканях-мишенях при ожирении и диабетических состояниях. Активация пути передачи сигнала JNK провоспалительными цитокинами и окислительные стрессы негативно регулируют передачу инсулина через фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1) при Ser³⁰⁷, тем самым участвуя в инсулиновой резистентности и толерантности к глюкозе. Полное генетическое доказательство вытекает из первоклассных исследований на животной модели, используя jnk^-/- мышей, с генетическими (ob/ob) полными мышами или с мышами, полными от питания. Недостаток JNK 1 (JNK1^-/-), но не функций JNK2 (jnk2^-/-), защищает полных мышей от повышения веса тела, повышая устойчивые уровни глюкозы в крови, и понижая уровни инсулина в плазме. Эти исследования показывают потенциальную полезность ингибитора JNK для лечения пациентов с ожирением/диабетом 2 типа.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и инсульт, являются заболеваниями ЦНС, характеризующимися синаптической потерей, нейронной атрофией и смертью. Передача сигнала JNK, приводящая к активации c-Jun, как было показано, играет роль в апоптозе выделенных первичных эмбриональных нейронов и множественных нейронных клеточных линий путем индуцирования различных раздражителей. Сверхактивация JNK обнаружена в головном мозге пациентов с AD или участках головного мозга грызунов, полученных на животных моделях нейродегенеративных заболеваний. Например, повышенные фосфо-JNK обнаружены в головном мозге после вскрытия пациентов с AD. Введение ингибирующего JNK пептида (JIP-1 пептид) в модель грызунов с AD, индуцированным введением β-амилоидного белка, предотвращает ухудшение синаптической пластичности. На животных моделях PD (модель МРТР), повышенные фосфо-МКК4 и фосфо-JNK обнаружены совместно с гибелью нейронных клеток. Перенос аденовирусного гена пептида, ингибирующего JNK (JIP-1 пептид), в стриатум мышей с ослабляет ухудшение поведения путем ингибирования активации МРТР-опосредованной JNK, c-Jun и каспазы, тем самым блокируя гибель нейронных клеток в черной субстанции. Кроме того, на животных моделях ишемического инсульта, вызванного глутаматной эксцитотоксичностью, мыши с дефицитом JNK3, но не JNK1 или JNK2, резистентны к каиновой кислоте (агонист глутаматного рецептора) - опосредованному захвату или нейронной гибели. Эти данные предполагают, что JNK3 главным образом ответственны за глутаматную эксцитотоксичность, важный компонент ишемических состояний. Все вместе, эти данные предполагают JNK как привлекательные мишени для множества заболеваний ЦНС, связанных с гибелью нейронных клеток.

Неконтролируемый клеточный рост, пролиферация и миграция наряду с нерегулируемым ангиогенезом приводит к образованию злокачественных опухолей. Пути передачи сигнала JNK могут не действовать исключительно при апоптозе, длительная активация JNK, приводящая к активации API, как недавно показано, участвует в клеточном выживании специфических типов рака, таких как глиальные опухоли и BCL-ABL трансформированные В-лимфобласты. Для глиальных опухолей, повышенная активность JNK/AP1 наблюдается в большинстве образцов первичной опухоли головного мозга. Для трансформированных В-лимфобластов было показано, что BCL-ABL активирует передачу сигнала JNK, который, в свою очередь, сверхрегулирует экспрессию антиапоптозного гена bcl-2. Интересно, что резистентность к лекарственным препаратам и гиперпролиферация, обнаруженная у пациентов, неподдающихся лечению AML (острая миелоидная лейкемия), связана с длительной активностью JNK, присутствующей в этих образцах AML. Активация JNK в лейкемических клетках приводит к индуцированию экспрессии поточных насосов, таких как mdrl и MRP1, ответственных за резистентность к лекарственным препаратам. Также, гены с хорошей выживаемостью в ответ на окислительный стресс, включая глутатион-S-трансферазу π и γ-глутамилцистеинсинтазу, также сверхрегулируются активированием передач сигнала JNK.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой Н или низший алкил;

или R¹ и R² вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^2';

R^2' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

R³ представляет собой Н или N(R⁴)(R⁵);

R⁴ представляет собой Н, низший алкил или C(=O)OR^4';

R^4' представляет собой Н или низший алкил;

R⁵ представляет собой Н или низший алкил;

или R² и R³ вместе образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^2';

Q представляет собой СН или N;

Z¹ представляет собой (СН₂)_u;

u имеет значение 0 или 1;

Z² представляет собой (CH₂)_v;

v имеет значение 0 или 1;

X¹ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;

m имеет значение 0, 1, или 2;

X² представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

n имеет значение 0 или 1;

Х³ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

p имеет значение 0 или 1;

Х⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Х⁵ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

r имеет значение 0, 1 или 2;

Y¹ представляет собой CH(Y^1');

Y^1' представляет собой Н или низший алкил;

Y² представляет собой Н или Y^2';

Y^2' представляет собой низший алкил, N(Y^2'')₂, низший галогеналкил или низший гетероалкил;

или Y^1' и Y^2' вместе образуют гетероциклическое кольцо; и

каждый Y^2'' независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил или низший гетероциклоалкил;

или оба Y^2'' вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления описанного выше соединения, m 5 обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления описанного выше соединения, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил,

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R³ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой метил и R⁴ представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой метил и R⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R³ представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R³ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой изо-пропил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой втор-бутил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² представляет собой изо-бутил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² и ³R вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R² и R³ вместе образуют пирролидинильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, m обозначает 0, n обозначает 0, р обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Y, и Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2', Y^2' представляет собой N(Y^2'')₂, и оба Y^2'' представляют собой Н.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;

Q представляет собой СН или N;

Z¹ представляет собой (СН₂)_u;

u имеет значение 0 или 1;

Z² представляет собой (СН₂)_v;

v имеет значение 0 или 1;

Х¹ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;

m имеет значение 0, 1 или 2;

X² представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

n имеет значение 0 или 1;

X³ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

p имеет значение 0 или 1;

Х⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

q имеет значение 0, 1 или 2;

X⁵ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

r имеет значение 0, 1 или 2;

Y¹ представляет собой CH(Y^1');

Y^1' представляет собой Н, низший алкил, или Y^1' и Y^2' вместе образуют гетероциклическое кольцо;

Y² представляет собой Н или Y^2';

Y^2' представляет собой низший алкил, N(Y^2'')₂, низший галогеналкил или низший гетероалкил; и

каждый Y^2'' независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклоалкил, или оба Y^2'' вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой CH, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2', и Y^2' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2', и Y^2' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R² представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R² представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой низший алкил, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой метил, Z¹ представляет собой СН₂, и Z² представляет собой СН₂.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R² представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R¹ представляет собой метил и R² представляет собой низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R¹ представляет собой метил и R² представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы III:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R¹ и R^1' каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;

R² представляет собой И или низший алкил;

R^2' и R³ каждый независимо представляет собой Н или низший алкил, или R^2' и R³ вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^3';

R^3' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;

Q представляет собой СН или N;

Z¹ представляет собой (СН₂)_u;

u имеет значение 0 или 1;

Z² представляет собой (CH₂)_v;

v имеет значение 0 или 1;

Х¹ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;

m имеет значение 0, 1 или 2;

Х² представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

n имеет значение 0 или 1;

Х³ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

p имеет значение 0 или 1;

X⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Х⁵ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

r имеет значение 0, 1 или 2;

Y¹ представляет собой CH(Y^1');

Y^1' представляет собой Н или низший алкил;

Y² представляет собой Н или Y;

Y^2' представляет собой низший алкил, N(Y^2'')₂, низший галогеналкил или низший гетероалкил;

или Y^1' и Y^2' вместе образуют гетероциклическое кольцо;

каждый Y^2'' независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил или низший гетероциклоалкил;

или оба Y^2'' вместе образуют гетероциклическое кольцо; и

Y³ представляет собой N(R³)(R⁴) или N(R³)(R⁴)(R⁵)⁺.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы III, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы III, m 15 обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R¹ и R^1' каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;

R² и R³ каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;

R⁴ представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу или -C(=O)OR¹;

Q представляет собой СН или N;

Z¹ представляет собой (СН₂)_u;

u имеет значение 0 или 1;

Z² представляет собой (CH₂)_v;

v имеет значение 0 или 1;

Х¹ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;

m имеет значение 0, 1 или 2;

Х² представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

n имеет значение 0 или 1;

X³ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

p имеет значение 0 или 1;

X⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Х⁵ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

r имеет значение 0, 1 или 2;

Y¹ представляет собой CH(Y^1');

Y^1' представляет собой Н или низший алкил;

Y² представляет собой Н или Y;

Y^2' представляет собой низший алкил, N(Y^2'')₂, низший галогеналкил или низший гетероалкил;

или Y^1' и Y^2' вместе образуют гетероциклическое кольцо; и

каждый Y^2'' независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил или низший гетероциклоалкил;

или оба Y^2'' вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IV, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IV, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y^1' представляет собой Н, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы V:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R¹ представляет собой Н или низший алкил, или R¹ и R² вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^2';

R^2' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

R² и R³ каждый независимо представляет собой Н или низший алкил, или R² и R³ вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^2';

R⁴ представляет собой Н или низший алкил;

Q представляет собой СН или N;

Z¹ представляет собой (СН₂)_u;

u имеет значение 0 или 1;

Z² представляет собой (CH₂)_v;

v имеет значение 0 или 1;

X представляет собой N или СН;

Х¹ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;

m имеет значение 0, 1 или 2;

X² представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

n имеет значение 0 или 1;

Х³ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

p имеет значение 0 или 1;

X⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

q имеет значение 0, 1 или 2;

Х⁵ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

r имеет значение 0, 1 или 2;

Y¹ представляет собой С(=O) или S(=O)₂;

Y² представляет собой И или Y^2';

Y^2' представляет собой низший алкил, N(Y^2'')₂, низший галогеналкил или низший гетероалкил; и

каждый Y^2'' независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклоалкил, или оба Y^2'' вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1 и v обозначает 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R¹ представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1 и v обозначает 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, Х представляет собой СН, Y¹ представляет собой S(=O)₂, Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, Х представляет собой N, Y¹ представляет собой С(=O), Y² представляет собой Y^2' и Y^2' представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I':

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R¹ представляет собой Н или низший алкил, или R¹ и R² вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^2';

R^2' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

R² и R³ каждый независимо представляет собой Н или низший алкил, или R² и R³ вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R^2';

R⁴ представляет собой Н или низший алкил;

Q представляет собой СН или N;

Z¹ представляет собой (СН₂)_u;

u имеет значение 0 или 1;

Z² представляет собой (CH₂)_v;

v имеет значение 0 или 1;

Х¹ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;

m имеет значение 0, 1 или 2;

X² представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

n имеет значение 0 или 1;

Х³ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

p имеет значение 0 или 1;

X⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

q имеет значение 0, 1 или 2;

X⁵ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;

r имеет значение 0, 1 или 2;

Y¹ представляет собой CH(Y^1');

Y^1' представляет собой Н, низший алкил, или Y^1' и Y^2' вместе образуют гетероциклическое кольцо;

Y² представляет собой Н или Y^2';

Y^2' представляет собой низший алкил, N(Y^2'')₂, низший галогеналкил или низший гетероалкил; и

каждый Y^2'' независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклоалкил, или оба Y^2'' вместе образуют гетероциклическое кольцо.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-аминопропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 2-амино-2-метилпропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2S,3S)-2-амино-3-метилпентановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-амино-3-метилбутановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-метиламинопропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3S)-2-амино-3-метилпентановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-2-амино-3-метилпентановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир диметиловый эфир фосфорной кислоты;

моно-[1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый]эфир фосфорной кислоты;

моно-[1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый]эфир янтарной кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-3-метил-2-метиламинобутановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-3-метил-2-метиламинопентановой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 1-метиламиноциклопропанкарбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 3-аминопропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 3-диметиламинопропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир триметиламмонийпропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир аминоуксусной кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир метиламиноуксусной кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир пропионовой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты;

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир никотиновой кислоты;

1(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилпентановой кислоты и

1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилбутановой кислоты.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения JNK-опосредованного нарушения у субъекта, имеющего JNK-опосредованное нарушение, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение характеризуется клеточной пролиферацией.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой артрит.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, артрит представляет собой ревматоидный артрит.

В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой астму.

В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой диабет.

В некоторых вариантах осущ