Новые пиридиноны и пиридазиноны

Новые пиридиноны и пиридазиноны

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют Btk и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной B-клеточной активацией. Описанные здесь новые производные 5-фенил-1H-пиридин-2-она и 6-фенил-2H-пиридазин-3-она полезны для лечения артрита,

Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств ферментов человека и регулируют многочисленные процессы передачи сигнала путем добавления фосфатных групп к белкам (статья Hunter, Cell, 1987, 50, cc.823-829). Более конкретно, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназы включает членов, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Нарушенная киназная активность присутствует в различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку Протеинкиназы являются ключевыми регуляторами клеточной передачи сигнала, они обеспечивают мишень для модулирования клеточной функции с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназы, и таким образом обеспечивают хорошие мишени для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназой заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также полезны для исследования процессов клеточной передачи сигналов и идентификации других клеточных терапевтических мишеней.

Существует доказательство того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Белковые терапевтические лекарственные средства, которые снижают количество B-клеток, такие как ритуксан, эффективны в отношении управляемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (статья Rastetter и др., Annu Rev Med, 2004, 55, с.477). Следовательно, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в B-клеточной активации, могут быть полезными терапевтическими средствами в отношении опосредованных B-клетками патологий, таких как продуцирование аутоантител.

Передача сигнала B-клеточным рецептором (BCR) контролируется рядом B-клеточных откликов, включающих пролиферацию и дифференциацию в зрелых продуцирующих антитела клетках. BCR является ключевой регулирующей точкой B-клеточной активности, и нарушение передачи сигнала может вызывать нарушение регулирования B-клеточной пролиферации и образование патогенных аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является киназой, несвязанной с BCR, которая является мембранопроксимальной и находится непосредственно ниже BCR. Недостаток Btk, как было показано, блокирует передачу сигнала BCR, и следовательно, ингибирование Btk могло бы быть полезным для терапевтического подхода для блокирования заболеваний, опосредованными B-клетками.

Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ, и как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (статьи Khan и др., Immunity, 1995, 3, с.283; Ellmeier и др., J. Exp. Med., 2000, 192, с.1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию X-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (обзоры в Rosen и др., New Eng. J. Med., 1995, 333, с.431 и Lindvall и др., Immunol. Rev., 2005, 203, с.200). Эти пациенты являются иммунокомпромисными и показывают ослабленное развитие B-клеток, пониженный уровень иммуноглобулина и периферийных уровней B-клеток, ослабленные независимые от T-клеток иммунные отклики, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимулирования BCR.

Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено для моделей мышей с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk резистентны к вызванному коллагеном артриту (статья Jansson и Holmdahl, Clin. Exp. Immunol., 1993, 94, с.459). Селективный ингибитор Btk показал дозозависимую эффективность в отношении модели артрита у мышей (статья Pan и др., Chem. Med Chem., 2007, 2, cc.58-61).

Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в заболеваниях. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленное вызванное антигеном дегранулирование (статья Iwaki и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, с.40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование TNF-альфа после стимулирования (статья Horwood и др., J Exp Med, 2003, 197, с.1603). Следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (статья Islam и Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с.49,), и следовательно, ингибиторы Btk могут быть полезны для лечения некоторых B-клеточных лимфом и лейкемий (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med., 2005, 201, с.1837).

Настоящее изобретение относится к ингибирующим соединениям Btk формул I-III, к способам их применения, как описано ниже.

Изобретение относится к соединению формулы I:

где:

R представляет собой H, -R¹, -R¹-R²-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или галоген-низшим алкилом;

R² представляет собой -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH или -S(=O)₂;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или галогеннизшим алкилом;

Х представляет собой CH или N;

Y¹ представляет собой H или низший алкил;

каждый Y² независимо представляет собой галоген или низший алкил, где

низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой H, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где Y^4a представляет собой H или галоген; Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также относится к соединению формулы I;

где:

R представляет собой H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR^2', -NHC(=O)O, -C(=NH)NR^2' или -S(=O)₂; где R^2' представляет собой Н или низший алкил;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, низшими алкоксигруппами, гидроксинизшими алкилами, гидроксинизшими алкоксигруппами, низшими алкилсульфонилами, низшими алкилсульфонамидогруппами, карбаматами, карбоксигруппами, сложными эфирами, амидогруппами, ацилами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

X представляет собой CH или N;

Y¹ представляет собой H, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y² независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой H, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где Y^4a представляет собой H или галоген; Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления формулы I Y¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы I Х представляет собой СН.

В одном варианте осуществления формулы I n имеет значение 1 и m имеет значение 0.

В одном варианте осуществления формулы I Y³ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления формулы I Y² представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы I Y² представляет собой гидроксиметил. В одном варианте осуществления формулы I Y² представляет собой гидроксиэтил. В одном варианте осуществления формулы I Y² представляет собой галоген.

В одном варианте осуществления формулы I Y⁴ представляет собой , где Y⁵ представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил. В одном варианте осуществления формулы I Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил. В одном варианте осуществления формулы I Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил. В одном варианте осуществления формулы I Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы I R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -C(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте осуществления формула I представляет собой 6-диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он (I-2) формулы:

,

6-диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он (I-3) формулы:

или 6-диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он (I-1) формулы:

.

Изобретение относится к соединению формулы II:

где:

R представляет собой H, -R¹, -R¹-R²-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или галогеннизшим алкилом;

R² представляет собой -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH или -S(=O)₂;

R³ представляет собой H или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или галогеннизшим алкилом;

X представляет собой CH или N;

Y¹ представляет собой Н или низший алкил;

каждый Y² независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой H, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где Y^4a представляет собой H или галоген; Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также относится к соединению формулы II:

где:

R представляет собой H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR^2' или -S(=O)₂; где R^2' представляет собой H или низший алкил;

R³ представляет собой H или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, цианогруппами или галогеннизшими алкилами;

X представляет собой CH или N;

Y¹ представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y² независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой H, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где Y^4a представляет собой H или галоген; Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления формулы II Y¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы II X представляет собой CH.

В одном варианте осуществления указанного выше соединения n имеет значение 1 и m имеет значение 0.

В одном варианте осуществления формулы II Y³ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления формулы II Y² представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы II Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы II Y² представляет собой гидроксиэтил.

В одном варианте осуществления формулы II Y² представляет собой галоген.

В одном варианте осуществления формулы II Y⁴ представляет собой где Y⁵ представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил. В одном варианте осуществления формулы II Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил. В одном варианте осуществления формулы II Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил. В одном варианте осуществления формулы II Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы II R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -C(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте осуществления формула II представляет собой 7-диметиламино-3-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1Н-хинолин-4-он (II-2) формулы:

,

формулы:

или 7-трет-бутил-3-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1H-хинолин-4-он (II-1) формулы:

.

Изобретение относится к соединению формулы III:

где:

R представляет собой H, -R¹, -R¹-R²-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или галогеннизшим алкилом;

R² представляет собой -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH или -S(=O)₂;

R³ представляет собой H или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или галогеннизшим алкилом;

X представляет собой CH или N;

Y¹ представляет собой H или низший алкил;

каждый Y² независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; Y^4a представляет собой H или галоген; Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также относится к соединению формулы III:

где:

R представляет собой H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR^2' или -S(=O)₂; где R^2' представляет собой H или низший алкил;

R³ представляет собой H или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами или галогеннизшими алкилами;

Х представляет собой CH или N;

Y¹ представляет собой H, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y² независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой H, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; Y^4a представляет собой H или галоген; Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления формулы III Y¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы III Х представляет собой СН. В одном варианте осуществления формулы III n имеет значение 1 и m имеет значение 0.

В одном варианте осуществления формулы III Y³ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления формулы III Y² представляет собой метил. В одном варианте осуществления формулы III Y² представляет собой гидроксиметил. В одном варианте осуществления формулы III Y² представляет собой гидроксиэтил. В одном варианте осуществления формулы III Y² представляет собой галоген.

В одном варианте осуществления формулы III Y представляет собой где Y⁵ представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил. В одном варианте осуществления формулы III Y представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил. В одном варианте осуществления формулы III Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H или низший алкил. В одном варианте осуществления формулы III Y⁴ представляет собой где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы III R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -C(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте осуществления соединение формулы III представляет собой 6-диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он (III-3) формулы:

,

6-диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он (III-2) формулы:

или 6-диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он (III-1) формулы;

.

Изобретение относится к способу лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов.

Изобретение относится к способу лечения артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов.

Изобретение относится к способу ингибирования B-клеточной пролиферации, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов.

Изобретение относится к способу ингибирования активности Btk, включающему введение соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов, где соединение ингибитор Btk имеет значение IC₅₀ 50 мкМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

В одном варианте осуществления описанного способа соединение ингибитор Btk имеет значение IC₅₀ 100 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

В одном варианте осуществления описанного способа соединение ингибитор Btk имеет значение IC₅₀ 10 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

Изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в комбинации с соединением ингибитором Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов.

Изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в комбинации с соединением ингибитором Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов.

Изобретение относится к способу лечения лимфомы или клеток лейкемии BCR-ABL1⁺ введением пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение ингибитор Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Настоящее изобретение относится к соединению общих формул I-III, где переменные R, X, Y¹, Y², Y³, Y⁴, n и m являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение общей формулы I, которое включает соединения ингибиторы Btk формул I-1-I-155. В одном варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение общей формулы II, которое включает соединения ингибиторы Btk формул II-1 и II-2. В одном варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение общей формулы III, которое включает соединения ингибиторы Btk формул III-1-III-36.

Настоящее изобретение относится к производным 5-фенил-1H-пиридин-2-она и 6-фенил-2H-пиридазин-3-она общих формул I-III:

Фраза "как определено выше" относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других вариантах осуществления, варианты и воплощения относятся к заместителям, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в наиболее широком определении, приведенном в разделе сущности изобретения.

Соединения общих формул I-III ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Активация Btk последующими киназами приводит к активации фосфолипазы-Cγ, которая в свою очередь стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов. Соединения общих формул I-III, включающие боковые цепи 1H-хинолин-4-она, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она и 2H-изохинолин-1-она в 5-фенил-1H-пиридин-2-оновых и 6-фенил-2H-пиридазин-3-оновых циклических системах проявляют неожиданно высокую ингибирующую активность по сравнению с аналогами с другими боковыми цепями. Соединения формул I-III полезны для лечения артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Соединения формул I-III, соответственно, полезны для лечения артрита. Соединения формул I-III полезны для ингибирования Btk в клетках и для модулирования B-клеточного развития. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формул I-III в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами или разбавителями.

Неопределенная форма как здесь используется относится к одному или нескольким значениям из этой группы; например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или по крайней мере к одному соединению. Как таковые, термины неопределенной формы, "один или несколько" и "по крайней мере один" могут здесь использоваться взаимозаменяемо.

Фраза "как определено выше" относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано в разделе сущности изобретения или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других описанных ниже вариантах осуществления, заместители, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в наиболее широком определении, приведены в разделе сущности изобретения.

Как используется в описании, в переходной фразе или в формуле изобретения термины "включать (включает)" и "включающий" должны пониматься как имеющие открытые значения. Так, термины должны интерпретироваться синонимично с фразами "содержащий по крайней мере" или "включающий по крайней мере". При использовании в контексте со способом, термин "включающий" обозначает, что способ включает по крайней мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин "включающий" обозначает, что соединение или композиция включает по крайней мере указанные особенности или компоненты, но может также включать дополнительные особенности или компоненты.

Как здесь используется, если в описании не предусмотрено иное, слово "или" используется в смысле "включения" "и/или", а не в смысле "исключения" "или/или".

Термин "независимо" используется здесь для указания на то, что значение используется в любом одном из вариантов независимо от наличия или отсутствия значения, имеющего то же или другое определение в одном соединении. Так, в соединении, в котором R" появляется дважды и определено как "независимо атом углерода или азота", оба R" могут представлять собой атом углерода, оба R" могут представлять собой атом азота, или один R" может представлять собой атом углерода, и а другой атом азота.

Когда любое значение встречается более одного раза в любой группе или формуле, изображая и описывая соединения, описанные или заявленные в настоящем изобретении, его определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или значений допустимы, только если такие соединения приводят к образованию стабильных соединений.

Символы "*" на конце связи или "" поперек связи обозначают точку присоединения функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой она является. Так, например:

MeC(=O)OR⁴, где или .

Связь, изображенная в циклической системе (напротив присоединения к указанному атому), показывает, что связь может быть присоединена к любому и подходящих кольцевых атомов.

Термин "необязательный" или "необязательно" как здесь используется обозначает, что описанный далее случай или обстоятельство может встречаться, а может и нет, и что описание включает варианты, в которых случай или обстоятельство встречаются, и варианты, в которых они отсутствуют. Например "необязательно замещенный" обозначает, что необязательно замещенная группа может вклю