PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Антивирусные соединения

Патент 2505539

Антивирусные соединения (патент 2505539)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Антивирусные соединения

Иллюстрации

Антивирусные соединения (патент 2505539)
Антивирусные соединения (патент 2505539)
Антивирусные соединения (патент 2505539)
Антивирусные соединения (патент 2505539)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами ингибирования репликации вируса HCV. В формуле III:

каждый из X1 и X2 является независимо выбранным из связи, -СН2-, -О- или -S- и по меньшей мере один из X1 и Х2 выбран из -СН2-, -О- или -S-; каждый из R7 и R8 независимо выбран из водорода или С6арила, необязательно, замещенного одним или более RA и по меньшей мере один из R7 и R8 выбран из С6арила, необязательно замещенного одним или более RA; каждый из Z1 и Z2 является выбранным из -N(RB)-, каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 является независимо выбранным из N или C(RD), где RD в каждом случае его присутствия является выбранным из водорода; каждый из R1, R2, R9, R11, R12, R14, R15 и R16 в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или RA; каждое из m и n является 0; RA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, -LA или -LS-RE; LA в каждом случае его присутствия является выбранным из C1-С6-алкила; значения радикалов Т, RB, RB', RE приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, способу ингибирования репликации вируса HCV, способу лечения инфекции HCV и способу получения указанных соединений. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 табл., 28 пр.

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/140318, поданной 23 декабря 2008 года, которая во всей ее полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в ингибировании репликации вируса гепатита С (hepatitis С virus, «HCV»). Настоящее изобретение также относится к композициями, включающим эти соединения и к способам, в которых применяют эти соединения, для лечения инфекции HCV.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

HCV является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к виду Hepacivirus в семействе Flaviviridae. HCV имеет заключенные в оболочку вирионы, которые содержат геном, состоящий из положительной цепи РНК, кодирующей все известные вирус-специфические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих единый большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. Полипротеин включает ядерный белок, белки оболочек E1 и E2, белок р7, связанный с мембраной, и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.

Инфекция HCV ассоциируется с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. Хронический гепатит С можно лечить пегинтерфероном-альфа в комбинации с рибавирином. Однако остаются существенные ограничения эффективности и переносимости, поскольку многие пациенты страдают от побочных эффектов, а элиминация вируса из организма часто неадекватна. Поэтому имеется потребность в новых лекарственных средствах для лечения инфекции HCV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения являются соединения формул I, II и III и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и соли способны ингибировать репликацию HCV.

Объектом настоящего изобретения также являются композиции, содержащие соединения или соли согласно настоящему изобретению. Композиции могут также включать другие терапевтические средства, такие как ингибиторы хеликазы HCV, ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы протеазы HCV, ингибиторы NS5A, ингибиторы CD81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (IRES).

Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений или солей согласно настоящему изобретению для ингибирования репликации для ингибирования HCV. Эти способы включают приведение клеток, инфицированных вирусом HCV, в контакт с соединением или солью согласно настоящему изобретению, что тем самым ингибирует в этих клетках репликацию вируса HCV.

В дополнение к этому, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений или солей согласно настоящему изобретению или композиций, содержащих эти соединение или соли, для лечения инфекции HCV. Эти способы включают введение соединения или соли согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эти соединения или соли, пациенту, нуждающемуся в этом, снижая тем самым уровень вируса HCV в крови или в тканях пациента.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений или солей согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения инфекции HCV.

Кроме того, объектом настоящего изобретения также являются способы изготовления соединений или солей согласно настоящему изобретению.

Другие объекты, задачи и преимущества настоящего изобретения представлены в подробном описании, которое представлено ниже. Следует, однако, понимать, что подробное описание, указывая предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, дает их только для иллюстрации, а не для ограничения. Из этого подробного описания квалифицированному специалисту в данной области техники будут очевидны разнообразные изменения и модификации, не выходящие из объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Объектом настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли,

где:

A1 представляет собой С5-C10-карбоциклил или 5-10-членный гетероциклил и является замещенным -Х1-R7, где указанные C5-C10-карбоциклил и 5-10-членный гетероциклил, необязательно, являются замещенными одним или более RA;

A2 представляет собой С5-C10-карбоциклил или 5-10-членный гетероциклил и является замещенным -X2-R8, где указанные C5-C10-карбоциклил и 5-10-членный гетероциклил являются, необязательно, замещенными одним или более RA;

каждый из X1 и X2 является независимо выбранным из связи, -LS-, -O-, -S- или -N(RB)-;

каждый из R7 и R8 является независимо выбранным из водорода, -LA, C5-C10-карбоциклила или 5-10-членного гетероциклила, где в каждом случае их присутствия каждый из указанных C5-C10-карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA;

каждый из Z1 и Z2 является независимо выбранным из связи, -C(RCRC')-, -О-, -S- или -N(RB)-;

каждый из W1, W2, W3 и W4 является независимо выбранным из N или C(RD), где RD в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или RA;

каждый из R1 и R2 является независимо выбранным из водорода или RA;

каждый из R3 и R4 является независимо выбранным из водорода или RA; или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C10-карбоциклическое или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где указанные C5-C10-карбоциклическое и 5-10-членное гетероциклическое кольца являются, необязательно, замещенными одним или более RA;

каждый из R5 и R6 является независимо выбранным из водорода или RA; или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C10-карбоциклическое или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где указанные C5-C10-карбоциклическое и 5-10-членное гетероциклическое кольца являются, необязательно, замещенными одним или более RA;

T является выбранным из связи, -LS-, -LS-M-LS'-, -LS-M-LS'-M'-LS''-, где каждый из M и M' является независимо выбранным из связи, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2- -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(О)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, -N(RB)S(O)N(RB')-, C5-C10-карбоцикла или 5-10-членного гетероцикла и где T, необязательно, является замещенным одним или более RA;

RA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила, цианогруппы, -LA или -LS-RE;

каждый из RB и RB' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила, C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из RC и RC' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; гидроксигруппы; меркаптогруппы; аминогруппы; карбоксигруппы; нитрогруппы; фосфата; оксогруппы; тиоксогруппы; формила; цианогруппы; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила или C3-C6-карбоциклила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

LA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила или C2-C6-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из LS, LS' и LS'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи; или C1-C6-алкилена, C2-C6-алкенилена или C2-C6-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

RE в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -C(O)N(RS)C(O)-RS', C3-C6-карбоциклила или 3-6-членного гетероциклила и указанный C3-C6-карбоциклил и 3-6-членный гетероциклил независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, RS (за исключением водорода), галогена, -О-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(O)RB, -C(O)ORB, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и

каждый из RS, RS' и RS'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила, C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6-членный гетероциклил)-C1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -О-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(O)RB, -C(O)ORB, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.

A1 и A2, предпочтительно, являются независимо выбранными из C5-C6-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов (например, фенила, тиазолила, тиенила, пирролидинила или пиперидинила) и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA. A1 и A2 являются замещенными -X1-R7 и -X2-R8, соответственно. Кольцевая система в A1 может быть идентичной кольцевой системе в А2 или отличной от нее. Например, A1 и A2 могут оба представлять собой фенил или один из них может представлять собой фенил, а другой может представлять собой тиазолил. Z1 и T могут быть присоединенными к A1 через любые два атома из замещаемых кольцевых атомов на A1, а Z2 и T могут быть присоединенными к A2 через любые два атома из замещаемых кольцевых атомов на A2. Два соседних RA на А1 (или A2), вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C5-C6-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл.

Предпочтительно, R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C5-C6-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, который, необязательно, является замещенным одним или более RA. Неограничивающие примеры подходящих 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов включают

или

где W5 и W6 независимо представляют собой N или C(RD), Q представляет собой N или C(RD), а каждый из RD, R9 и R11 является независимо выбранным из водорода или RA. Предпочтительные примеры подходящих 5-6-членных гетероциклов включают

где каждый из R9, R10 и R11 является независимо выбранным из водорода или RA.

Предпочтительно, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, также образуют C5-C6-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, который, необязательно, является замещенным одним или более RA. Неограничивающие примеры подходящих 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов включают

или

где каждый из W7 и W8 независимо представляет собой N или C(RD), Q представляет собой N или C(RD), а каждый из RD, R12 и R14 является независимо выбранным из водорода или RA. Предпочтительные примеры подходящих 5-6-членных гетероциклов включают

где каждый из R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода или RA.

Более предпочтительно, R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

и R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

где каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода или RA. Предпочтительно, каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода; галогена; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила или C3-C6-карбоциклил-С1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, каждый из R9 и R12 является независимо выбранным из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила (например, C3-C6-циклоалкила) или C3-C6-карбоциклил-С1-C6-алкила (например, C3-C6-циклоалкил-C1-C6-алкила), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R10, R11, R13 и R14 представляют собой водород.

R7 и R8, предпочтительно, являются независимо выбранными из C5-C6-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA. Кольцевая система в R7 может быть идентичной кольцевой системе в R8 или отличной от нее. Более предпочтительно, каждый из R7 и R8 представляет собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA (например, -N(RSRS'), таким как -NH2).

Х1 и X2, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH2-, -O- или -S-.

Z1 и Z2, предпочтительно, независимо представляют собой -N(RB)-, такой как -NH- или -N(C1-C6-алкил)-.

T может быть выбранным, без ограничения, из следующих фрагментов:

где k равно 1 или 2, R и R* независимо представляют собой водород или C1-C6-алкил, а R' и R" независимо представляют собой C1-C6-алкил или C6-C10-арил.

Предпочтительно, T выбирают в таблице 4, описанной ниже.

Более предпочтительно, T представляет собой -LS-N(RT)-LS'- (например, -CH2-N(RT)-CH2-) или -LS-C(RTRT')-LS'- (например, -CH2-C(RTRT')-CH2-). RT представляет собой С1-C6-алкил, C2-C6-алкенил или C2-C6-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или RT представляет собой С3-C6-карбоциклил, C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C1-C6-алкил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, RS (за исключением водорода), галогена, -О-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(O)RB, -C(O)ORB, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. RT' представляет собой RA и, предпочтительно, RT' представляет собой водород. LS, LS', RA, RB, RB', RS и RS' являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения A1 представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -Х1-R7 и, необязательно, является замещенным одним или более RA; и A2 представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -X2-R8 и, необязательно, является замещенным одним или более RA. R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл, которые, необязательно, являются замещенными одним или более RA. R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, также образуют 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл, который, необязательно, является замещенным одним или более RA. Предпочтительно, A1 и A2 представляют собой фенил и являются замещенными -Х1-R7 и -X2-R8, соответственно, где Х1 и X2, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH2-, -О- или -S-, а R7 и R8, предпочтительно, представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из R7 и R8 представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более RA. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R7 и R8 является независимо выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения W1, W2, W3 и W4 представляют собой N, а Z1 и Z2 независимо представляют собой -N(RB)-. Предпочтительно, Z1 и Z2 являются независимо выбранными из -NH-, -N(C1-C6-алкил)-, -N(C2-C6-алкенил)-, -N(C2-C6-алкинил)-, -N(C1-C6-галогеналкил)-, -N(C2-C6-галогеналкенил)- или -N(C2-C6-галогеналкинил)-. Более предпочтительно, Z1 и Z2 являются независимо выбранными из -NH- или -N(C1-C6-алкил)-.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода или RA; W1, W2, W3 и W4 представляют собой N; Z1 и Z2 представляют собой независимо -N(RB)- (например, -NH- или -N(C1-C6-алкил)-); и по меньшей мере один из Х1 и X2 представляет собой -CH2-, -O- или -S-. Предпочтительно, по меньшей мере один из R7 и R8 представляет собой фенил, и, необязательно, является замещенным одним или более RA. Более предпочтительно, R1 и R2 представляют собой водород; и каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода; галогена; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила или C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, каждый из R9 и R12 является независимо выбранным из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила (например, C3-C6-циклоалкила) или C3-C6-карбоциклил-С1-C6-алкила (например, C3-C6-циклоалкил-C1-C6-алкила), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R10, R11, R13 и R14 представляют собой водород.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода или RA; W1, W2, W3 и W4 представляют собой N; Z1 и Z2 независимо представляют собой -N(RB)- (например, -NH- или-N(C1-C6-алкил)-); и каждый из X1 и X2 является независимо выбранным из -CH2-, -О- или -S-. Предпочтительно, R7 и R8 представляют собой фенил и каждый из них, необязательно, является замещенным одним или более RA. Более предпочтительно, R1 и R2 представляют собой водород; и каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 является независимо выбранным из водорода; галогена; C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила или C3-C6-карбоциклил-С1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, каждый из R9 и R12 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-карбоциклил (например, C3-C6-циклоалкил) или C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкил (например, C3-C6-циклоалкил-C1-C6-алкил), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R10, R11, R13 и R14 представляют собой водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R3 и R4 является независимо выбранным из водорода или RA, и/или каждый из R5 и R6 является независимо выбранным из водорода или RA; и по меньшей мере один из R7 и R8 представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более RA. Предпочтительно, каждый из R7 и R8 является независимо выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R3 и R4 является независимо выбранным из водорода или RA, и/или каждый из R5 и R6 является независимо выбранным из водорода или RA; A1 представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -X1-R7 и, необязательно, является замещенным одним или более RA; и A2 представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -X2-R8 и, необязательно, является замещенным одним или более RA. A1 и A2, предпочтительно, представляют собой фенил и являются замещенными -X1-R7 и -X2-R8, соответственно. X1 и X2, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH2-, -O- или -S-. Каждый из R7 и R8, предпочтительно, является независимо выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA. Более предпочтительно, R7 и R8 представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA. W1, W2, W3 и W4, предпочтительно, представляют собой N. Z1 и Z2, предпочтительно, независимо представляют собой -N(RB)-, такой как -NH-, -N(C1-C6-алкил)-, -N(C2-C6-алкенил)-, -N(C2-C6-алкинил)-, -N(C1-C6-галогеналкил)-, -N(C2-C6-галогеналкенил)- или -N(C2-C6-галогеналкинил)-. Более предпочтительно, Z1 и Z2 являются независимо выбранными из -NH- или -N(C1-C6-алкил)-.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения, имеющие формулу II, и их фармацевтически приемлемые соли,

где:

каждый из X1 и X2 является независимо выбранным из связи, -LS-, -O-, -S- или -N(RB)-;

каждый из R7 и R8 является независимо выбранным из водорода, -LA, C5-C10-карбоциклила или 5-10-членного гетероциклила, где в каждом случае их присутствия каждый из указанных C5-C10-карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA;

каждый из Z1 и Z2 является независимо выбранным из связи, -C(RCRC')-, -O-, -S- или -N(RB)-;

каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 является независимо выбранным из N или C(RD), где

RD в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или RA;

каждый из R1, R2, R9, R11, R12, R14, R15 и R16 в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или RA;

каждое из m и n является независимо выбранным из 0, 1, 2 или 3;

T является выбранным из связи, -LS-, -LS-M-LS'-, -LS-M-LS'-M'-LS''-, где каждый из M и M' является независимо выбранным из связи, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(О)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2- -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(О)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')- N(RB)S(O)N(RB')-, C5-C10-карбоцикла или 5-10-членного гетероцикла и где T, необязательно, является замещенным одним или более RA;

RA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила, цианогруппы, -LA или -LS-RE;

каждый из RB и RB' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила, C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из RC и RC' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; гидроксигруппы; меркаптогруппы; аминогруппы; карбоксигруппы; нитрогруппы; фосфата; оксогруппы; тиоксогруппы; формила; цианогруппы; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила или C3-C6-карбоциклила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

LA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила или C2-C6-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из LS, LS' и LS'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи; или C1-C6-алкилена, C2-C6-алкенилена или C2-C6-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

RE в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -C(O)N(RS)C(O)-RS', C3-C6-карбоциклила или 3-6-членного гетероциклила и каждый из указанных C3-C6-карбоциклила и 3-6-членного гетероциклила независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, RS (за исключением водорода), галогена, -O-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(O)RB, -C(O)ORB, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и

каждый из RS, RS' и RS'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-карбоциклила, C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6-членного гетероциклил)-C1-C6-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(O)RB, -C(O)ORB, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.

Предпочтительно, Z1 и Z2 независимо представляют собой -N(RB)-, такой как -NH- или -N(C1-C6-алкил)-.

Х1 и X2, предпочтительно, являются независимо выбранным из -CH2-, -O- или -S-.

R7 и R8, предпочтительно, являются независимо выбранными из C5-C6-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA. Кольцевая система в R7 может быть идентичной кольцевой системе в R8 или отличной от нее. Более предпочтительно, R7 и R8 представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более RA (например, -N(RSRS'), таким как-NH2).

T может быть выбранным, без ограничения, из следующих фрагментов:

где k равно 1 или 2, R и R* независимо представляют собой водород или C1-C6-алкил, а R' и R" независимо представляют собой C1-C6-алкил или C6-C10-арил.

Предпочтительно, T выбирают в таблице 4, описанной ниже.

Более предпочтительно, T представляет собой -LS-N(RT)-LS'- (например, -CH2-N(RT)-CH2-) или -LS-C(RTRT')-LS'- (например, -CH2-C(RTRT')-CH2-). RT представляет собой С1-C6-алкил, C2-C6-алкенил или C2-C6-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или RT представляет собой С3-C6-карбоциклил, C3-C6-карбоциклил-C1-C6-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C1-C6-алкил, каждый из которых независимо является в каждом случае его присутствия, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, RS (за исключением водорода), галогена, -О-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(O)RB, -C(O)ORB, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. RT' представляет собой RA и, предпочтительно, RT' представляет собой водород. LS, LS', RA, RB, RB', RS и RS' являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из Х1 и X2 является выбранным из -CH2-, -О- или -S-; по меньшей мере один из R7 и R8 является выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и, необязательно, является замещенным одним или более RA; и каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой -N(RB)- (например, -NH- или-N(C1-C6-алкил)-).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Х1 и X2 является независимо выбранным из -CH2-, -О- или -