Бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение

Бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, выбранное из соединений Формулы I: ,гдеZ¹ представляет собой CR¹;Z² представляет собой CR²;Z³ представляет собой CR³ или N;Z⁴ представляет собой CR⁴ или N;где (i) X¹ представляет собой N и X² представляет собой S или (iv) X¹ представляет собой S и X² представляет собой CR⁷;R¹, R², R³, R⁴ и R⁷ независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CH₂OR¹⁰, -(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹²C(=O)R¹⁰, -COR¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)R¹⁰, -C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O) (C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, NR¹²(С=O)С₁-С₁₂алкилен)NR¹¹(С=O)R¹², -C≡CR¹⁰, C₁-C₂₀ гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-6 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома представляют собой азот, и фенила, где гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группу, выбранную из -CH₂OH, -(CH₂)₂OH, -CH₂CO₂H, -CN, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂N(CH₃)₂, -СН₃, -CO₂H, -CH₂CO₂CH₃, -NH₂ и -S(O)₂СН₃;А выбран из -C(=O)NR⁵R⁶, -C(=S)NR⁵R⁶, и C₁-C₂₀ гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-10 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где C₁-C₂₀ гетероарил возможно имеют в качестве заместителей одну или три группы, независимо выбранных из F, C₁-C₁₂ алкила, -(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -СН₃, оксо, -CO₂CH₃, -NH₂, 1-метилпиперид-4-ила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила, циклобутила, бензоимидазолила, бензила и фенила, где алкил, бензоимидазолил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CF₃, -СН₂ОН, -СН₃, -С(=O)NHCH₃, -NH₂, -ОН, -ОСН₃, -СН₂ОСН₃, -С(=O)N(СН₃)₂, -N(СН₃)₂, -(СН₃)₂ОН, -СН(СН₃)₂, -СН₂(1Н-1,2,4-триазол-5-ил) и С(=O)4-метилпиперазин-1-ила;R⁵ выбран из C₁-C₁₂ алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну группу, независимо выбранную из -NH₂, -NHCOCH₃ и -ОН;R⁶ выбран из пиридинила и фенила, каждый из которых возможно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CN, -CF₃, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹ и -C(=O)NR¹⁰R¹¹;R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбраны из Н, C₁-C₁₂ алкила, C₁-C₁₂ алкилен-фенила, циклопентила, пиридинила и имидазолила, где C₁-C₁₂ алкил, циклопентил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -СН₂ОН, -N(СН₃)₂, -NHCOCH₃, -ОН и -S(O)₂СН₃;или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₅-С₆ гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или пиразолил, возможно содержащие в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранных из -СН₃, -NH₂, -N(СН₃)₂, -ОН и оксо;и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, гдеZ¹ представляет собой CR¹;Z² представляет собой CR²;Z³ представляет собой CR³ или N;Z⁴ представляет собой CR⁴ или N;где (i) X¹ представляет собой N и X² представляет собой S или (iv) X¹ представляет собой S и X² представляет собой CR⁷;R¹, R², R³, R⁴ и R⁷ независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CH₂OR¹⁰, -(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹²C(=O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)R¹⁰, -C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C=O) (C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, NR¹²(C=O)C₁-C₁₂алкилен)NR¹¹(C=O)R¹², -C≡CR¹⁰, C₁-C₂₀ гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-6 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома представляют собой азот, и фенила, где гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группу, выбранную из -СН₂ОН, -(СН₂)₂OH, -CH₂CO₂H, -CN, -CH₂NH₂, -(CH₂)₂N(CH₃)₂, -СН₃, -СО₂Н, -СН₂СО₂СН₃, -NH₂ и -S(O)₂СН₃;А выбран из -C(=O)NR⁵R⁶ и C₁-C₂₀ гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-10 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где C₁-C₂₀ гетероарил возможно имеет в качестве заместителей одну или три группы, независимо выбранных из F, C₁-C₁₂ алкила, -(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -СН₃, оксо, -CO₂CH₃, -NH₂, 1-метилпиперид-4-ила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила, циклобутила, бензила и фенила, где алкил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из F, CI, Br, I, -CF₃, -CH₂OH, -СН₃, -С(=O)NHCH₃, -NH₂, -ОН, -ОСН₃ и -СН₂(1Н-1,2,4-триазол-5-ил);R⁵ выбран из C₁-C₁₂ алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну группу, независимо выбранную из -NH₂, -NHCOCH₃ и -ОН;R⁶ выбран из пиридинила и фенила, каждый из которых возможно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CN, -CF₃, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -С(=O)NR¹⁰(С₁-С₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹ и -C(=O)NR¹⁰R¹¹;R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбраны из Н, C₁-C₁₂ алкила, C₁-C₁₂ алкилен-фенила, циклопентила, пиридинила и имидазолила, где C₁-C₁₂ алкил, циклопентил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH₂OH, -N(СН₃)₂, -NHCOCH₃, -ОН и -S(O)₂СН₃;или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C₅-C₆ гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или пиразолил, возможно содержащие в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранных из -СН₃, -N(СН₃)₂, -ОН и оксо.

3. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой N и X² представляет собой S.

4. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой S и X² представляет собой CR⁷.

5. Соединение по п.1, выбранное из следующих структур

6. Соединение по п.1, выбранное из следующих структур

7. Соединение по п.1 выбранное из следующих структур: .

8. Соединение по п.1 выбранное из следующих структур: ,где каждый из R¹, R³ и R⁴ представляет собой Н и R² выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -CH₂OR¹⁰, -CH₂NR¹⁰R¹¹, -CO₂R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂ алкилен)R¹⁰, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂ алкилен)NR¹⁰R¹¹, -C≡CR¹⁰, C₁-C₂₀ гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-6 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома представляют собой азот, и фенила, где гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группы, выбранных из -СН₂ОН, -CH₂CO₂H, -CN, -CH₂NH₂, -СН₃, -СН₂СО₂СН₃; -NH₂, -S(O)₂СН₃.

9. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой СН₃.

10. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CN, -CF₃, -CONH₂, -CONHCH₃.

11. Соединение по п.1, где А представляет собой C₁-C₂₀ гетероарил, выбран из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,4-триазол-5(4H)-она, 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6(1H)-она, тетразолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, индазолила.

12. Соединение по п.1, где А выбран из следующих структур: где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, F, -СН₃, -NH₂, 1-метилпиперид-4-ила, изопропила, изобутила, бензила и фенила, где фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или более чем одну группу, выбранную из F, CI, Br, I, -СН₂ОН, -СН₃, -С(=O)NHCH₃, -NH₂, 4-метилпиперазин-1-ила.

13. Соединение по п.12, где А выбран из следующих структур: где волнистая линия указывает место присоединения.

14. Соединение по п.1, выбранное изN2-(2-хлорфенил)-N2,N8,N8-триметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамида;7-ацетамидо-N-(2-хлорфенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N2-(2-хлорфенил)-N8-(3-(диэтиламино)пропил)-N2-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамида;N-(2-хлорфенил)-7-циано-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;5-(4,5-дигидропиридо[4,3-b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)пиридин-2-амина;N-(2-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;метил 5-(6,7-дигидропиридо[3,2-b]тиено[2,3-d]оксепин-9-ил)2-аминоизоникотината;2-(4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамида;8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2-хлор-4-метилкарбамоил-фенил)-метил-амида;1-(2-(4-(2-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)-3-метилмочевины;метил 2-(4-(2-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-илкарбамата;7-бром-N-(2-хлорфенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-(4-(2-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)ацетамида;N-(4-(3-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-карбонил)-2-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(4-(2-ацетамидоэтилкарбамоил)-2-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлор-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N2-(2-хлорфенил)-N2-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,9-дикарбоксамида;N-(2-хлорфенил)-9-циано-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2-хлор-4-метилкарбамоил-фенил)-метил-амида;N-(2-хлорфенил)-N-метил-8-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карботиоамида;8-(3-аминофенил)-N-(2-хлорфенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-8-(3-(диметиламино)проп-1-инил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;4-(6,7-дигидропиридо[3,2-b]тиено[2,3-d]оксепин-9-ил)-(2-хлорфенил)-2-ацетамино-1Н-имидазола;4-(6,7-дигидропиридо[3,2-b]тиено[2,3-d]оксепин-9-ил)-(2-хлорфенил)-2-амино-1Н-имидазола;4-(6,7-дигидропиридо[3,2-b]тиено[2,3-d]оксепин-9-ил)-(5-(2-хлорфенил))-оксазола;N-метил-N-(2-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-аминоэтил)-N-(2-хлорфенил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-N-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-8-этинил-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-N-метил-8-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-N-метил-8-фенил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;5-(4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина;N2-(2-хлорфенил)-N2-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамида;метил 2-((2-хлорфенил)(метил)карбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксилата;трет-бутил 2-(2-((2-хлорфенил)(метил)карбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамидо)этил(метил)карбамата;4-(4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)-1Н-индазола;N-(2-хлорфенил)-N-метил-(10-циано-4,5-дигидропиридо-[4,3-b]тиено[2,3-d]оксепин-2)-карбоксамида;5-(6,7-дигидропиридо[3,2-b]тиено[2,3-d]оксепин-9-ил)пиридин-2-амина;N-(2-хлорфенил)-8-циано-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;3-(2-((2-хлорфенил)(метил)карбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)бензойной кислоты;N-(2-хлорфенил)-N-метил-8-(морфолин-4-карбонил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N-(2-хлорфенил)-N-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;8-ацетамидо-N-(2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида;N2-(2-хлорфенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамида;метил 2-((2-хлорфенил)(метил)карбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-илкарбамата;8-бром-N-(2-хлорфенил)-N-метил-4,5-