2507202 - Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы

Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 5-фенил-1Н-пиразин-2-она общей формулы II или к их фармацевтически приемлемым солям, где R представляет собой -R¹ или -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой арил или гетероарил, и необязательно замещен одним или двумя R^1'; где каждый R^1' независимо представляет собой C_1-6алкил, галоген или C_1-6галогеналкил; R² представляет собой -C(=O), -СН₂-; R³ представляет собой R⁴; где R⁴ представляет собой аминогруппу или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-6алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, C_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкоксигруппы; Q представляет собой СН₂; Y¹ представляет собой C_1-6алкил; Y² представляет собой Y^2b; где Y^2b представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним Y^2b'; где Y^2b' представляет собой гидроксигруппу; n и m имеют значение 0; Y⁴ представляет собой Y^4c или Y^4d; где Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более C_1-6алкилом; где "арил" обозначает фенил или нафтил, "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 9 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя N или O гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце, "гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного кольца, содержащего от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или SO₂. Также изобретение относится к применению соединения формулы II и к фармацевтической композиции на основе соединения формулы II. Технический результат: получены новые соединения, полезные для модулирования активности Btk и лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью Btk. 4 н. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл., 53 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют Btk и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной В-клеточной активацией, Описанные здесь новые производные 5-фенил-1Н-пиразин-2-она полезны для лечения артрита.

Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (статьи Khan и др., Immunity, 1995, 3, с.283; Ellmeier и др., J. Exp. Med., 2000, 192, с.1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (обзоры в Rosen и др.. New Eng. J. Med., 1995, 333, с.431 и Lindvall и др., Immunol. Rev., 2005, 203, с.200). Эти пациенты являются иммунокомпромисными и показывают ослабленное развитие В-клеток, пониженный уровень иммуноглобулина и периферийных уровней В-клеток, ослабленные независимые от Т-клеток иммунные отклики, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимулирования BCR.

Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено для моделей мышей с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk резистентны к вызванному коллагеном артриту (статья Jansson и Holmdahl, Clin. Exp.Immunol., 1993, 94, с.459). Селективный ингибитор Btk показал дозозависимую эффективность в отношении модели артрита у мышей (статья Pan и др., Chem. Med Chem., 2007, 2, сс.58-61).

Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в заболеваниях. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленное вызванное антигеном дегранулирование (статья Iwaki и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, с.40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование TNF-альфа после стимулирования (статья Horwood и др., J Exp Med, 2003, 197, с.1603). Следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (статья Islam и Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с.49,), и следовательно, ингибиторы Btk могут быть полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med.; 2005, 201, с.1837).

В первом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к производным 5-фенил-1Н-пиразин-2-она формул I-V:

где

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R^1'; где каждый R^1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;

R² представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -(CH₂)_qC(=O)O, -C(=O)N(R^2')₂, -(CH₂)_q, -O(CH₂)_q, -CH₂C(=O), -CH₂C(=O)N(R^2')² или -S(=O)₂; где каждый R^2' независимо представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или низший гидроксиалкил; и q обозначает 1, 2 или 3;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;

Q представляет собой CH₂, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

Y¹ представляет собой Н или низший алкил;

Y² представляет собой Y^2a или Y^2b; где Y^2a представляет собой H или галоген; Y^2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y^2b'; где Y^2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;

каждый Y^2' независимо представляет собой Y^2'a или Y^2'b; где Y^2'aпредставляет собой галоген; Y^2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y^2'b'; где Y^2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

Y³ представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;

или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где:

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R^1'; где каждый R^1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;

R² представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R^2')₂, -(CH₂)_q, -(CH₂)_qC(=O)O, -O(CH₂)_qC(=ON(R^2'), -CH₂C(=O)N(R^2') или -S(=O)₂; где R^2' представляет собой Н или низший алкил; и q обозначает 1, 2 или 3;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;

Q представляет собой СН или N;

Y¹ представляет собой Н или низший алкил;

Y² представляет собой Y^2a или Y^2b; где Y^2a представляет собой Н или галоген; Y^2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y^2b'; где Y^2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;

каждый Y^2' независимо представляет собой Y^2a или Y^2'b; где Y^2'aпредставляет собой галоген; Y^2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y^2'b'; где Y^2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

m обозначает 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы I, Y¹ представляет собой метил.

В одном варианте формулы I, n обозначает 0, и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы I, Y¹ представляет собой метил и Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы I, Y² представляет собой гидроксиметил, п обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Q представляет собой N.

В одном варианте формулы I, Q представляет собой N, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Q представляет собой СН.

В одном варианте формулы I, Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Y⁴ представляет собой группу (а) ,

где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы I, Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом,

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³представляет собой R⁴; R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²-R³; и R¹ представляет собой гетероарил.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²; и R¹ представляет собой гетероарил.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹; и R¹ представляет собой гетероарил.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой гетероарил; Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²; R¹ представляет собой гетероарил; Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹; R¹ представляет собой гетероарил; Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой CH, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, Y⁴ представляет собой группу (b) ,

где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил.

В одном варианте формулы I, Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I, R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³представляет собой R⁴; R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где:

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R^1'; где R^1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

R² представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R^2'), -(CH₂)_q или -S(=O)₂; где R^2' представляет собой Н или низший алкил; и q обозначает 1, 2 или 3;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;

Q представляет собой СН или N;

Y¹ представляет собой Н или низший алкил;

каждый Y^2' независимо представляет собой Y^2'a или Y^2'b; где Y^2'a представляет собой галоген; Y^2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y^2'b'; где Y^2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

m обозначает 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;

или его фармацевтически приемлемой соли (соединения формулы I').

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы I', n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил и Q представляет собой N.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил, Q представляет собой N, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил и Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹ представляет собой метил, и Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает О и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил и Q представляет собой СН.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил, Q представляет собой СН, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Y² представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы I', Y² представляет собой гидроксиэтил.

В одном варианте осуществления формулы I', Y² представляет собой галоген.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил и Q представляет собой N.

В одном варианте осуществления формулы I', Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил и Q представляет собой CH.

В одном варианте осуществления формулы I', Y¹ представляет собой метил, Q представляет собой CH, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹представляет собой метил, и Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиэтил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой галоген, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте осуществления формулы I', Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В одном варианте осуществления формулы I', Y⁴ представляет собой низший алкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y⁴ представляет собой низший алкил,

В одном варианте осуществления формулы I', Y⁴ представляет собой низший алкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y⁴ представляет собой низший алкил.

В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R²представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R²-R³; R² представляет собой -C(=O)NH; R³ представляет собой Н или R⁴; и R⁴ представляет собой низший алкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Y⁴ представляет собой группу (с) ,

где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y⁴ представляет собой группу (с), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R²представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y⁴ представляет собой группу (с), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил.

В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R²-R³; R² представляет собой -C(=O)NH; R³ представляет собой Н или R⁴; и R⁴ представляет собой низший алкил.

В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В одном варианте осуществления формулы I', Y⁴ представляет собой группу (d) ,

где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R¹-R²-R³; R¹ представляет собой фенил или пиридил; R²представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y¹представляет собой метил, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y⁴ представляет собой группу (d), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, где:

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R^1'; каждый R^1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;

R² представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R^2')₂, -(CH₂)_q, -O(CH₂)_q,

-CH₂C(=O), -CH₂C(=O)N(R^2')₂ или -S(=O)₂; где каждый R^2' независимо представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или низший гидроксиалкил; и q обозначает 1, 2 или 3;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;

Q представляет собой СН₂, CH(Y') или NH;

Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

Y¹ представляет собой Н или низший алкил;

каждый Y^2' независимо представляет собой Y^2'a или Y^2'b; где Y^2'a представляет собой галоген; Y^2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y^2'b'; где Y^2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

m обозначает 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил.

В одном варианте формулы II, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы II, Y² представляет собой гидроксиметил и Y¹представляет собой метил.

В одном варианте формулы II, Y² представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Q представляет собой NH.

В одном варианте формулы II, Q представляет собой СН₂.

В одном варианте формулы II, Q представляет собой NH, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³представляет собой R⁴; R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, R представляет собой R¹; где R¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R^1'.

В одном варианте формулы II, R представляет собой R¹; R¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R^1'; Y⁴ представляет собой группу (а), где Y⁵ представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³представляет собой R⁴; и R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R²-R³; где R¹ представляет собой фенил или пиридил; R² представляет собой -С(=O); R³ представляет собой R⁴; R⁴ представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, п обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, R представляет собой R¹; и R¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R^1'.

В одном варианте формулы II, R представляет собой R¹; R¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R^1'; Y⁴ представляет собой группу (b), где Y⁵ и Y⁶ независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН₂, Y² представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой

Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы

Патент 2507202