Пуриновые соединения, ингибирующие рi3к, и способы применения

Пуриновые соединения, ингибирующие рi3к, и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная непродолженная заявка, внесенная в реестр 37 CFR § 1.53(b), заявляет приоритет по отношению 35 USC §119(e) предварительной заявки США серийный No. 61/057559, внесенной в реестр 30 мая 2008, которая вводится полностью с помощью ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В целом, настоящее изобретение относится к соединениям с противораковой активностью и, более конкретно, к соединениям, которые ингибируют активность PI3 киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или связанных с ними патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фосфатидилинозитол (в настоящем изобретении сокращают до "PI") представляет собой один из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало ясно, что PI играет важную роль в передаче внутриклеточных сигналов. Сигнальная система клетки посредством 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов связана с рядом клеточных процессов, например злокачественным перерождением, сигнализацией факторов роста, воспалением и иммунитетом (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Фермент, отвечающий за синтез данных фосфорилированных сигнализирующих продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также называемая PI3 киназа, PI3-киназа или PI3K), первоначально была обнаружена с активностью, связанной с вирусными онкогенными белками и тирозинкиназами рецепторов факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).

Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) представляет собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды при 3-гидроксильном остатке инозитольного кольца фосфоинозитолов (Whitman et al (1988) Nature, 332:664). 3'-фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), синтезированные PI3-киназами, действуют в качестве вторичных мессенджеров, пополняя число киназ с доменами, связывающими липиды (включая гомологичные плекстрину (PH) области), такими как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает перемещение Akt к плазматической мембране, приводя Akt в контакт с PDK1, который отвечает за активацию Akt. Фосфатаза с противоопухолевой активностью, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и, следовательно, действует в качестве отрицательного регулятора Akt активности. PI3-киназы Akt и PDK1 являются важными в регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживаемость, апоптоз и подвижность и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).

PI3 киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из p85 и p110 субъединиц (Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29). Обнаружено четыре различных класса I PI3K, обозначенных PI3K α (альфа), β (бета), δ (дельта) и γ (гамма), каждая из которых состоит из различных 110 кДа каталитической субъединицы и регуляторной субъединицы. Более конкретно, три из каталитических субъединиц, т.е. p110 альфа, p110 бета и p110 дельта, каждая взаимодействует с одинаковой регуляторной субъединицей, p85; тогда как p110 гамма взаимодействует с отличной регуляторной субъединицей, p101. Способ экспрессии каждой из PI3K в клетках человека и тканях также различен.

Основной изоформой PI3-киназы при раке является PI3-киназа класса I, p110 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы учувствуют в сердечно-сосудистых и иммунно-воспалительных заболеваниях (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press).

PI3 киназа/Akt/PTEN путь представляет собой привлекательную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, т.к. ожидается, что данные агенты будут ингибировать пролиферацию, подавляя репрессию апоптоза и преодолевая устойчивость к цитотоксическим агентам в раковых клетках. Сообщают об ингибиторах PI3 киназ (Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070). Определенные тиенопиримидиновые соединения обладают p110 альфа связывающей, ингибирующей PI3 киназу активностью и ингибируют рост раковых клеток (WO 2006/046031; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/129161; US 2008/0269210; US 2008/0242665). Определенные пуриновые соединения обладают p110 дельта связывающей, ингибирующей PI3 киназу активностью (WO 2009/053716).

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целом, настоящее изобретение относится к пуриновым соединениям формулы I с противораковой активностью и, более конкретно, с модулирующей и ингибирующей PI3 киназу активностью. Определенные гиперпролиферативные заболевания характеризуются изменением функционирования PI3 киназы, например мутациями или повышенной экспрессией белков. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. Соединения могут ингибировать рост ткани у млекопитающих и могут быть пригодны для лечения людей с раком.

Настоящее изобретение также относится к способам применения пуриновых соединений формулы I для in vitro, in situ и in vivo диагностики или для лечения клеток млекопитающих, организмов, или связанных с ними патологических состояний.

Соединения формулы I включают

и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители R¹, R², R³, R⁴ представляют собой, как описано в настоящем изобретении.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей пуриновое соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования активности PI3 киназы, включающим контакт PI3 киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I, или его стереоизомером, геометрическим изомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам предотвращения или лечения гиперпролиферативного заболевания или заболевания, модулируемого PI3 киназами, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества соединения формулы I, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Примеры данных гиперпролиферативных заболеваний или расстройств включают, но не ограничиваются, рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам предотвращения или лечения гиперпролиферативного заболевания, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества соединения формулы I, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, одного или в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими анти-гиперпролиферативными свойствами.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.

Другой аспект настоящего изобретения включает наборы, содержащие соединение формулы I, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль, бокс, и необязательно листок-вкладыш в упаковке, содержащий информацию о лекарственном средстве, или этикетку с указаниями, как осуществлять лечение.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы выделения и способы очистки соединений формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает новые промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы I.

Дополнительные преимущества и новые особенности настоящего изобретения будут изложены частично в данном описании, представленным ниже, и частично будут ясны специалистам в данной области техники при ознакомлении с последующим описанием или могут быть усвоены при практическом осуществлении настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и достигнуты посредством технических средств, комбинаций, композиций и способов, частично указанных в прилагаемой формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 показывает общий способ получения полифункционализированных пуринов.

Фиг. 2 показывает альтернативный способ синтеза полифункционализированных пуринов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В настоящее время будут приведены подробно определенные варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых сопровождаются структурами и формулами. Так как настоящее изобретение будет описано в соответствии с приведенными вариантами осуществления, ясно, что не предполагается, что они ограничивают настоящее изобретение данными вариантами осуществления. И наоборот, предполагается, что настоящее изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалистам известны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем изобретении, которые можно было бы применять при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если одна или несколько из введенных литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличаются или противоречат данной заявке, включая, но не ограничиваясь, определенные термины, применение терминов, описанные методики или подобные, данная заявка определяет их.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил", как используют в настоящем изобретении, относится к моновалентному углеводородному радикалу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), в котором алкильный радикал можно необязательно заместить независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В другом варианте осуществления алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и подобные.

Термин "алкилен", как используют в настоящем изобретении, относится к дивалентному углеводородному радикалу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), в котором алкиленовый радикал можно необязательно замещать независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В другом варианте осуществления алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-) и подобные.

Термин "алкенил" относится к моновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp² двойной связью, в котором алкенильный радикал можно необязательно замещать, и он включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или альтернативно, "E" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и подобные.

Термин "алкенилен" относится к дивалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp² двойной связью, в котором алкенильный радикал можно необязательно замещать, и он включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или альтернативно, "E" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются, этиленилен или винилен (-CH=CH-), аллил (-CH₂CH=CH-) и подобные.

Термин "алкинил" относится к моновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp тройной связью, в котором алкинильный радикал можно необязательно заместить. Примеры включают, но не ограничиваются, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и подобные.

Термин "алкинилен" относится к дивалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp тройной связью, в котором алкинильный радикал необязательно замещают. Примеры включают, но не ограничиваются, этинилен (-C≡C-), пропинилен (пропаргилен, -CH₂C≡C-) и подобные.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к моновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, можно расположить, например, в виде бициклических [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, можно расположить в виде бициклических [5,6] или [6,6] систем, или в виде систем с мостиковой связью, таких как бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.

"Арил" относится к моновалентному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), полученному удалением одного атома водорода с единственного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в примерных структурах в виде "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическое карбоциклическое кольцо. Стандартные арильные группы включают, но не ограничиваются, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобные. Арильные группы необязательно замещают.

"Арилен" относится к дивалентному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), полученному при удалении двух атомов водорода при двух атомах углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые ариленовые группы представлены в примерных структурах в виде "Ar". Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическое карбоциклическое кольцо. Стандартные ариленовые группы включают, но не ограничиваются, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилен, инденилен, инданилен, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобных. Ариленовые группы необязательно замещают.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" применяют в настоящем изобретении взаимозаменяемо, и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до приблизительно 20 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, причем оставшиеся кольцевые атомы представляют собой C, в котором один или более кольцевых атомов необязательно замещают, например, оксо (=O), меркапто или амино и т.д. Гетероцикл может быть моноциклическим, содержащим от 3 до 7 кольцевых члена (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, O, P и S), или бициклическим, содержащим 7-10 кольцевых члена (4-9 атома углерода и 1-6 гетероатома, выбранные из N, O, P и S), например: бициклическую [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описываются в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности главы 1, 3, 4, 6, 7, и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности в томах 13, 14, 16, 19, и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсируют с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино (пиперидинил), морфолино (морфолинил), тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепенил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3H-индолил, хинолизинил, 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он-5-ил и N-пиридилмочевины. Spiro группы также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, замещенной одной или более оксо (=O) группой, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин "гетероарил" относится к моновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5-, 6- или 7- членные кольца, и он включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), содержащие от 5 до приблизительно 20 кольцевых атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно замещают.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединенными через углерод (углерод-связанными) или азот (азот-связанными), где это возможно. Посредством примера и без ограничения, гетероциклы или гетероарилы, присоединенные через углерод, присоединяют в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4, или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Посредством примера и без ограничения, гетероциклы или гетероарилы, присоединенные через азот, присоединяют в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин "моноциклический гетероарил" относится к пяти- или шестичленному, незамещенному или замещенному, моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. Моноциклический гетероарил можно присоединять в C-4 и C-6 положениях пиримидинового кольца, согласно формуле I при любом атоме углерода (углерод-связанный) R³ группы моноциклического гетероарила. Моноциклические гетероарильные радикалы включают, но не ограничиваются: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклические гетероарилы необязательно замещают.

"Конденсированный бициклический C₄-C₂₀ гетероциклил" и "конденсированный бициклический C₁-C₂₀ гетероарил", содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, отличаются только своим ароматическим характером, и содержат два кольца, конденсированные между собой, т.е. имеют общую связь. Конденсированные бициклические гетероциклильные и гетероарильные радикалы можно не замещать или замещать и присоединять по C-4 и C-6 положениям пиримидинового кольца согласно формуле I при любом атоме углерода (углерод-присоединенный) R³ группы конденсированной бициклической C₄-C₂₀ гетероциклильной или конденсированной бициклической C₁-C₂₀ гетероарильной группы. Конденсированные бициклические гетероциклильные и гетероарильные радикалы включают, но не ограничиваются: 1H-индазол, 1H-индол, индолин-2-он, 1-(индолин-1-ил)этанон, 1H-бензо[d][1,2,3]триазол, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин, 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин, 1H-бензо[d]имидазол, 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин, 3H-имидазо[4,5-c]пиридин, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 7H-пурин, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидин, 2-амино-1H-пурин-6(9H)-он, хинолин, хиназолин, хиноксалин, изохинолин, изохинолин-1(2H)-он, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он, 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он, хиназолин-2(1H)-он, хиноксалин-2(1H)-он, 1,8-нафтиридин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[3,2-b]пиразин, бензо[d][1,3]диоксол и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин.

Термины "лечить" и "лечение" относится и к терапевтическому лечению и профилактическим или превентативным мерам, где цель заключается в предотвращении или замедлении(ослаблении) нежелательного физиологического изменения или заболевания, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения положительные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются, ослабление симптомов, ослабление распространения заболевания, стабилизацию (т.е., отсутствие ухудшения) состояния заболевания, остановку или замедление развития заболевания, ослабление или временное ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), которые можно или нельзя обнаружить. "Лечение" также может относиться к продлению срока жизни по сравнению с ожидаемым сроком жизни при отсутствии лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, уже с состоянием или заболеванием, а также субъектов, склонных иметь состояние или заболевание, или субъектов, у которых состояние или заболевание нужно предотвратить.

Фраза "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) смягчает, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем изобретении. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может: снизить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) проникновение раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазы опухоли; ингибировать, до некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. До некоторой степени лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Что касается терапии рака эффективность можно измерить, например, оценкой времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определением скорости ответа (RR).

Термины "рак" и "раковый" относится к или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" содержит одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфонеоплазию. Более конкретно примеры данных видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак кишечника или желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, эндометриальную или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почек, рак простаты, рак наружных женских половых органов, рак щитовидной железы, гепатокарциному, карциному анального канала, карциному мужского полового члена, а также рак головы и рак шеи.

"Химиотерапевтический агент" представляет собой соединение, пригодное для лечения рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного дерева, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические агенты включают соединения, применяемые в "направленной терапии" и стандартной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS No. 51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина(II), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4,3,0]нон-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.

Большее количество примеров химиотерапевтических агентов включают: оксаплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматинибмезилат (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (MEK ингибитор, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (MEK ингибитор, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K ингибитор, Semafore Pharmaceiticals), BEZ-235 (PI3K ингибитор, Novartis), XL-147 (PI3K ингибитор, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), леуковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXA VAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (без кремафора), композиции, содержащие наночастицы альбумина, связанные с паклитакселом (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекана); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его адозелезиновый, карзелезиновый и бизелезиновый аналоги); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, естрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид мехлоретаминоксида, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихимицин, калихимицин гамма 1I, калихимицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры энедииновых антибиотиков, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлеуцин, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дозоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, гуеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; вещества, подавляющие деятельность надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихинон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митокстантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидрозид; прокарбазин; PSK® полисахаридные комплексы (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазахинон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трикотеценены (особенно T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (NAVELBINE®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных.

Также включенными в определение "химиотерапевтический агент" являются: (i) противогормональные агенты, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормона на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует синтез эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RTVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы, такие как MEK ингибиторы (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидной киназа; (vi) антисенс олигонуклеотиды, в частности олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов сигнальных путей, связанные с отклонениями пролиферации клеток, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы VEGF экспрессии (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы HER2 экспрессии; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) анти-ангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных.

Также включенными в определение "химиотерапевтический агент" являются терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia), и нагруженное лекарственным средством антитело, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтической активностью в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с PI3K ингибиторами настоящего изобр