Производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу

Производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным изохинолинона, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Основная функция легких требует хрупкой структуры при чудовищном воздействии окружающей среды, включая загрязнитель окружающей среды, микроорганизмы, аллергены и карциногены. Факторы хозяина, являющиеся результатом взаимодействий выбранного образа жизни и генетики, оказывают влияние на реакцию на это воздействие. Повреждение или инфекция в легких могут создать угрозу развития широкого спектра заболеваний дыхательной системы (или респираторных заболеваний). Ряд этих заболеваний оказывают большое влияние на здоровье населения. Респираторные заболевания включают острое поражение легкого, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), профессиональное заболевание легких, рак легкого, туберкулез, фиброз, пневмокониоз, пневмонию, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и астму.

К числу наиболее распространенных респираторных заболеваний относится астма. Астма в общем определяется как воспалительное поражение дыхательных путей с клиническими симптомами, являющимися результатом перемежающейся обструкции дыхательных путей. Она клинически характеризуется приступами хрипов, одышкой и кашлем. Она представляет собой хроническое расстройство, обуславливающее нетрудоспособность, распространение и тяжесть которого, по-видимому, увеличивается. Установлено, что 15% детского и 5% взрослого населения в развитых странах страдает астмой. Поэтому терапия должна быть направлена на борьбу с симптомами так, чтобы была возможной нормальная жизнь, и в то же самое время на обеспечение базиса для лечения лежащего в основе заболевания воспаления.

COPD - это термин, который относится к большой группе легочных заболеваний, которые могут препятствовать нормальному дыханию. Существующее клиническое руководство определяет COPD как болезненное состояние, характеризующееся ограничением проходимости дыхательных путей, которое не является полностью обратимым. Ограничение проходимости дыхательных путей обычно является прогрессирующим и ассоциированным с ненормальным воспалительным ответом легких на вредные частицы и газы. Наиболее важным источником таких частиц и газов по меньшей мере в западном мире является табакокурение. Пациенты с COPD имеют разнообразные симптомы, включая кашель, недостаточность дыхания и избыточное продуцирование мокроты; эти симптомы являются результатом дисфункции ряда клеточных компартментов, включая нейтрофилы, макрофаги и эпителиальные клетки. Двумя наиболее важными состояниями, охватываемыми COPD, являются хронический бронхит и эмфизема.

Хронический бронхит представляет собой длительное воспаление бронхов, которое вызывает увеличенное продуцирование слизи и другие изменения. Симптомами пациентов являются кашель и выделение мокроты. Хронический бронхит может приводить к более частым и тяжелым респираторным инфекциям, сужению и закупориванию бронхов, затрудненному дыханию и нетрудоспособности.

Эмфизема представляет собой хроническое заболевание легких, которое поражает альвеолы и/или окончания самых мелких бронхов. Легкое теряет свою эластичность и поэтому эти области легких расширяются. Эти расширенные области удерживают отработанный воздух и не обеспечивают его эффективную замену свежим воздухом. Это приводит к затрудненному дыханию и недостаточной доставке кислорода в кровь. Преобладающим симптомом у пациентов с эмфиземой является затрудненное дыхание.

Терапевтические агенты, используемые в лечении респираторных заболеваний, включают кортикостероиды. Кортикостероиды (так же известные как глюкокортикостероиды или глюкокортикоиды) являются сильными противовоспалительными агентами. Хотя точный механизм их действия не ясен, конечным результатом лечения кортикостероидами является снижение количества, активности и двигательной активности воспалительных клеток в бронхиальной подслизистой основы, приводя к снижению реактивности дыхательных путей. Кортикостероиды также могут вызывать снижение шеддинга эпителиальной выстилки бронхов, васкулярной проницаемости и секреции мокроты. Хотя лечение кортикостероидами может обеспечивать важные преимущества, эффективность этих агентов часто далека от удовлетворительной, особенно при COPD. Более того, хотя применение стероидов может давать терапевтические эффекты, желательно иметь возможность применения стероидов в низких дозах для того, чтобы минимизировать частоту и тяжесть нежелательных побочных эффектов, которые могут ассоциироваться с их регулярным введением. Последние исследования выявили также проблему развития устойчивости к стероидам среди пациентов, страдающих респираторными заболеваниями. Например, было обнаружено, что курильщики сигарет с астмой являются нечувствительными к краткосрочной ингаляционной терапии кортикостероидами, но различие в ответе между курильщиками и некурильщиками, по-видимому, снижается при высоких дозах ингалируемых кортикостероидов (Tomlinson et al., Thorax 2005; 60:282-287).

Еще одним классом терапевтических агентов, используемых в лечении респираторных заболеваний, являются бронходилататоры. Бронходилататоры могут быть использованы для облегчения симптомов респираторных заболеваний путем релаксации гладкой маскулатуры бронхов, снижая обструкцию дыхательных путей, снижая гиперраздувание легкого и уменьшая затрудненность дыхания. Типы бронходилататоров для клинического применения включают агонистов β₂ адренорецепторов, антагонистов мускариновых рецепторов и метилксантины. Бронходилататоры прописывают главным образом для симптоматического облегчения, и их не считают средствами, способными изменить естественную историю респираторных заболеваний.

Серин/треониновая киназа, р38, является членом семейства протеинкиназ, активируемых стрессом и митогеном (SAPK/MAPK), и участвует во внутриклеточных каскадах передачи сигнала, вовлеченных в ряд ответов, ассоциированных с воспалительными процессами. Известно о существовании четырех изоформ р38 киназы, идентифицированных как р38α, р38β, р38γ и р38δ. р38 путь активируется стрессом (включая курение табака, инфекции или продукты окисления) и провоспалительными цитокинами (например, IL-1 или TNF-α) и вовлечен в индукцию цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и матриксные металлопротеиназы, бактериальными липополисахаридами (LPS). Активация р38 двойным фосфорилированием thr¹⁸⁰ и tyr¹⁸², локализованных в активационной петле, достигается двумя киназами MAP киназы (МКК) двойной специфичности, расположенными выше по течению; МКК3 и МКК6. В свою очередь р38 фосфорилирует многочисленные мишени, включая другие киназы и транскрипционные факторы. В дополнение к эффектам в отношении транскрипции, р38 вовлечена в контроль стабильности mRNA некоторых цитокинов, включая TNF-α, IL-3, IL-6 и IL-8. Таким образом, посредством этого каскада, р38 киназа, по-видимому, играет существенную роль в контроле транскрипции и трансляции, ответственных за индукцию провоспалительных генов и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, из клеток. Этот механизм был установлен посредством исследования эффектов ингибирования фермента р38 киназы в отношении хронического воспаления и артрита (Kumar et al., Nature Reviews Drug Discovery (2003)2:717-725). В частности, ингибиторы р38 киназы были описаны в качестве потенциальных агентов для лечения ревматоидного артрита.

В дополнение к связям между р38 активацией и хроническим воспалением и артритом, также имеются данные, касающиеся роли р38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности COPD и астмы. Стрессовые стимулы (включая курение табака, инфекции или продукты окисления) могут вызвать воспаление в легочном окружении. Было показано, что ингибиторы р38 ингибируют индуцированные LPS и овальбумином TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-4, IL-5 и IL-13 в дыхательных путях (Haddad et al. Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escort et al. Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Более того, они в значительной степени ингибируют нейтрофилию и высвобождение ММР-9 в моделях LPS, озона или сигаретного дыма. Имеется также значительный массив предклинических данных, демонстрирующих потенциальную пользу ингибирования р38 киназы, которое может быть релевантным в отношении легкого (Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование р38 активации может быть важным в регулировании воспаления дыхательных путей. Эффективность повышается, когда ингибиторы р38 киназы вводят либо местно в легкое (например, посредством ингаляции и интраназальной доставки), либо системными путями (например, посредством пероральной, внутривенной и подкожной доставки).

Частный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая приготовлена таким образом, чтобы обеспечить возможность введения описанных здесь соединений местно в легкое. Преимущества, обеспечиваемые такой ингаляционной доставкой лекарственного средства в легкое, включают большую поверхность легкого для абсорбции дозы; быструю абсорбцию лекарственного средства, быстрое начало действия; действие, минуя желудочно-кишечный тракт, и метаболизм первого прохода, низкую дозу и уменьшение побочных эффектов.

Обзор известных ингибиторов p38 киназы сделан G.J.Hanson в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, Z, 729-733, J Hynes et al. Current Topics в Medicinal Chemistry 2005, 5, 967-985, С Dominguez et al в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005,15, 801-816.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):

где:

R1 представляет собой (C₁-C₈)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₃-C₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси или -(C₁-C₆)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое возможно может быть дополнительно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил и -N-ди-(C₁-C₆)алкил;

R2 представляет собой Н, галогено, (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-NH₂, -(C₁-C₆)алкил-NH(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из гетероциклоалкила, групп О-гетероциклоалкил, S-(O)_e-гетероциклоалкил, S-(O)_е-(C₁-C₆)алкил-гетероциклоалкил, -SO₂NH-(C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкил;

d равно 0,1, 2 и 3;

е равно 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогено, CF₃ и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галогено;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое,

когда оно является С-связанным, содержит

один или два NR7 атома, или

один NR7 атом и S или О атом, или

один S атом, или

один О атом,

и когда оно является N-связанным, содержит

один N-атом, или

один N-атом и один NR7 атом, или

один N-атом и S или О атом,

и это С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо возможно может содержать, где возможно, 1 или 2 двойных связи, и где любой S атом в указанном неароматическом циклическом кольце возможно может быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил возможно может быть замещен (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкилом;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено пролекарство соединения формулы (I), как оно здесь определено, или его фармацевтически приемлемая соль.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложен N-оксид соединения формулы (I), как оно здесь определено, или пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

Следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Следует также понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде сокристаллов с другими молекулами, и что настоящее изобретение охватывает указанные сокристаллы.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также составляют аспект настоящего изобретения.

Дополнительные значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, d и e являются следующими. Такие значения могут быть использованы, как целесообразно, с любыми определениями, пунктами формулы изобретения или воплощениями, определенными выше или ниже.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое возможно может быть дополнительно замещено.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно, может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может возможно быть дополнительно замещено.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1,2,3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил. возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием насыщенного циклопропильного кольца.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой этил, с образованием циклобутильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклобутильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН.

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой этил, с образованием циклобутильного кольца.

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН.

R1 представляет собой .

R2 представляет собой Н, галогено, метил и метокси.

R2 представляет собой Н и галогено.

R2 представляет собой Н.

R3 представляет собой (CH2)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами метил, метокси, -метил-гидрокси (то есть -CH₂OH), -метил-метокси (то есть -CH₂OCH₃) и амино.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами метил, метокси, -метил-гидрокси и -метил-метокси.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами метил, -метил-гидрокси и -метил-метокси.

R3 представляет собой

R3 представляет собой

или или .

R3 представляет собой

или или .

R3 представляет собой

или или.

R3 представляет собой

или или.

Y выбран из групп гетероциклоалкил, S-(O)_e-гетероциклоалкил и S-(O)_e-(C₁-C₆)алкил-гетероциклоалкил.

Y представляет собой гетероциклоалкил.

Y представляет собой S-(O)_e-гетероциклоалкил.

Y представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, гомоморфолин и тиоморфолин.

Y представляет собой S-(O)_е-пирролидин, S-(O)_е-пиперидин, S-(O)_e-гомопиперидин, S-(O)_e-пиперазин и S-(O)_e-гомопиперазин.

Y представляет собой S-(O)_e-гомопиперазин.

Y представляет собой пиперидин, гомопиперидин, пиперазин и гомопиперазин.

Y представляет собой пиперидин, пиперазин и гомопиперазин.

Y представляет собой пиперидин.

d выбран из 0,1, 2 и 3.

d равен 0.

d равен 1.

d равен 2.

d равен 3.

d равен 0,1 или 2.

d равен 1 или 2.

е равен 0,1 или 2.

е равен 0.

е равен 1.

е равен 2.

R4 и R5 независимо выбраны из Н, метила, этила, метокси, галогено, CF₃ и CN.

R4 и R5 независимо выбраны из метила, галогено, CF₃ и CN.

R4 и R5 независимо выбраны из метила и галогено.

R4 и R5 независимо выбраны из метила и фторо.

R4 представляет собой метил.

R5 представляет собой фторо.

R6 выбран из Н, метила, метокси и галогено.

R6 выбран из Н, метила и галогено.

R6 представляет собой Н.

R6 представляет собой метил.

R6 представляет собой галогено.

R7 представляет собой Н и (C₁-C₆)алкил.

R7 представляет собой Н и метил.

R7 представляет собой Н.

R7 представляет собой метил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой (C₁-C₈)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил,

-(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца;

R2 представляет собой Н, галогено, (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂,

-HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из групп гетероциклоалкил, О-гетероциклоалкил, S-(О)_e-гетероциклоалкил и (C₁-C₆)алкил;

d равен 0,1, 2 и 3;

е равен 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогено, CF₃, и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галогено;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое,

когда оно является С-связанным, содержит

один или два NR7 атома, или

один NR7 атом и S или О атом, или

один S атом, или

один О атом,

и когда оно является N-связанным, содержит

один N-атом, или

один N-атом и один NR7 атом, или

один N-атом и S или О атом,

и это С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо возможно может содержать, где возможно, 1 или 2 двойные связи, и где любой S атом в указанном неароматическом циклическом кольце возможно может быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил может быть возможно замещен группой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где

R1 представляет собой (C₁-C₈)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси или -(C₁-C₆)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено;

R2 представляет собой Н, галогено, (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из групп гетероциклоалкил, O-гетероциклоалкил, S-(O)_e-гетероциклоалкил, S-(O)_е-(C₁-C₆)алкил-гетероциклоалкил, -SO₂NH-(C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкил;

d равен 0,1, 2 и 3;

е равен 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогено, CF₃ и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галогено; гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NР7атомов, или один NR7 атом и S или О атом, или один S атом, или один О атом; возможно содержащее, где возможно, 1 или 2 двойные связи, и где любой S атом в гетероциклоалкильной группе атомов может возможно быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил может быть возможно замещен группой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В вышеописанном воплощении, где R1 замещен одним независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, сконденсированным с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено, это насыщенное карбоциклическое кольцо может, например, быть возможно дополнительно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил и -N-ди-(C₁-C₆)алкил. Более того, следует понимать, что в вышеуказанном воплощении, где гетероциклоалкил представляет собой N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NR7 атомов, один из этих NR7 атомов будет представлять собой N кольцевой атом, по которому это кольцо связано со структурой формулы (I), и по этому N атому группа R7 отсутствует.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где

R1 представляет собой (C₁-C₆)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено;

R2 представляет собой Н, галогено, (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами (C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из групп гетероциклоалкил, О-гетероциклоалкил, S-(О)_e-гетероциклоалкил и (СгСб)алкил;

d равен 0,1, 2 и 3;

е равен 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогено, CF₃ и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галогено;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NR7 атомов, или один NR7 атом и S или О атом, или один S атом, или один О атом; возможно содержащее, где возможно, 1 или 2 двойные связи, и где любой S атом в гетероциклоалкильной группе может возможно быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил может быть возможно замещен группой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В вышеуказанном воплощении, где R1 замещен одним независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, сконденсированным с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено, это насыщенное карбоциклическое кольцо может, например, быть возможно дополнительно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил и -N-ди-(C₁-C₆)алкил. Более того, следует понимать, что в вышеуказанном воплощении, где гетероциклоалкил представляет собой N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NR7 атомов, один из этих NR7 атомов будет представлять собой N кольцевой атом, по которому это кольцо связано со структурой формулы (I), и при этом N атоме группа R7 отсутствует.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA)

где

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил, метокси, -метил-гидрокси, -метил-метокси и амино;

d равен 1; и Y представляет собой гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина, пиперазина и гомопиперазина,

или его фармацевтически приемлемые соль или М-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил и -метил-гидрокси;

d равен 1; и Y представляет собой N-связанный гетероциклоалкил, который представляет собой гомопиперазин;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил и -метил-гидрокси;

d равен 1; и Y представляет собой N-связанный гетероциклоалкил, который представляет собой пиперазин;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В одном аспекте этого воплощения соединение представляет собой рацемическую смесь R и S энантиомеров. В другом аспекте соединение представляет собой S энантиомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид. В другом аспекте соединение представляет собой R энантиомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой ацетат N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизо-хинолин-6-ил]-4-метилбензамида. В одном аспекте этого воплощения стехиометрическое соотношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду составляет 1:1.

В других аспектах вышеуказанного воплощения стехиометрическое соотношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизо-хинолин-6-ил]-4-метилбензамиду может варьировать, поскольку в определенных обстоятельствах соответствующие молекулы могут образовывать сокристаллы, где между компонентами могут существовать внутримолекулярные взаимодействия для объединения и образования кристаллического материала. Когда сокристаллы присутствуют, стехиометрическое соотношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду может, например, находиться в интервале от 1:3 до 3:1, и в одном аспекте соотношение составляет 3:2. Если сокристаллы присутствуют, все молекулы ацетата и N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида могут быть объединены в виде сокристаллов или, альтернативно, материал может содержать смесь сокристаллов и соли ацетат.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой дигидробромид N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпр