Гидроксиметилциклогексиламины

Гидроксиметилциклогексиламины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гидроксиметилциклогексиламинам, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств.

Производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к рецептору ORL1, известны из уровня техники. В связи с этим в полном объеме можно сделать ссылку, например, на WO 2002/090317, WO 2002/90330, WO 2003/008370, WO 2003/008731, WO 2003/080557, WO 2004/043899, WO 2004/043900, WO 2004/043902, WO 2004/043909, WO 2004/043949, WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2005/110970, WO 2005/110971, WO 2005/110973, WO 2005/110974, WO 2005/110975, WO 2005/110976, WO 2005/110977, WO 2006/018184 WO 2006/108565, WO 2007/079927, WO 2007/079928, WO 2007/079930, WO 2007/079931, WO 2007/124903, WO 2008/009415 и WO 2008/009416.

Однако известные соединения в некотором отношении не являются удовлетворительными. Так, известные соединения иногда показывают не всегда оптимальное сродство к рецептору ORL1. В общем, можно исходить из того, что с возрастающим сродством соединения к рецептору ORL1 снижается необходимая доза, чтобы вызвать подобное фармакологическое действие. Чем ниже является необходимая доза, тем ниже также является возможность возникновения нежелательных побочных эффектов.

Кроме того, известные соединения в пригодных анализах связывания иногда демонстрируют некоторое сродство к hERG-ионному каналу, к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина), соответственно к натриевому каналу в ВТХ-анализе (батрахотоксин), что в каждом случае может быть объяснено как симптомы сердечно-сосудистых побочных действий. Далее многие их известных соединений обладают весьма незначительной растворимостью в водных средах, что, в частности, может оказывать негативное влияние на биодоступность. Кроме того, часто является недостаточной химическая стабильность известных соединений. Таким образом, иногда соединения не проявляют достаточной pH стабильности, устойчивости к УФ, соответственно устойчивости к окислению, что, в частности, может отрицательно сказываться на стабильности при хранении, а также на оральной биодоступности. Далее известные соединения частично обладают неблагоприятным PK/PD (фармакокинетика/фармакодинамика) профилем, что может проявляться, например, в длительности времени действия.

Также требует улучшений метаболическая стабильность известных соединений. Улучшенная метаболическая стабильность может указывать на повышенную биодоступность. Также слабое или отсутствующее взаимодействие с молекулами-переносчиками, которые участвуют в поступлении и выделении лекарственных веществ, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, незначительные взаимодействия лекарственных средств.

Далее также как можно более незначительными должны быть взаимодействия с ферментами, участвующими в расщеплении и выведении лекарственных веществ, так как такие результаты тестов равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия лекарственных средств.

Существует потребность в других соединениях, которые связываются с рецептором ORL1. Соединения должны проявлять по возможности, по меньшей мере, сравнимое, преимущественно более высокое сродство к рецептору ORL1. Дополнительное связывание к другим рецепторам (например, µ-опиоидный рецептор, δ-опиоидный рецептор), соответственно дополнительное антагонистическое действие на другие рецепторы (например, BIR-рецептор) может повлечь за собой дополнительные преимущества.

Кроме того, по возможности, соединения должны иметь сравнимую, однако преимущественно лучшую растворимость в водных средах.

В основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение соединения, которые пригодны для фармацевтических целей и имеют преимущества по сравнению с соединениями уровня техники.

Эта задача решается благодаря объекту формулы изобретения. Неожиданно было обнаружено, что могут быть получены замещенные производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к рецептору ORL1.

Соединение относится к соединениям общей формулы (1),

в которой

Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -С(=O)-ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -OR₀, -ОС(=O)Н, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -S(=O)_1-2R₀, -S(=O)_1-2OH, -S(=O)_1-2ORo, -S(=O)_1-2NH₂, -S(=O)_1-2NHR₀ или -S(=O)_1-2N(R₀)₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂; преимущественно каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -CN и -C_1-8-алифат; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄' совместно означают =O;

R₀ каждый раз независимо означает -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С_3-8-циклоалифат-С_1-8-алифат, -С_3-8-циклоалифат-арил или -С_3-8-циклоалифат-гетероарил;

R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -Н или -C_1-8-алифат, причем R₁ и R₂ преимущественно не оба означают -Н; или R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и означают -(СН₂)_2-4-;

R₃ означает -R₀;

R₄ означает -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -R₀, -C(=O)H, -C(=O)R₀, -C(=O)OR₀, -CN, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀)₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)-N(R₀)₂, -NO₂, -SH, -SR₀, -S(=O)_1-2R_o, -S(=O)_1-2OH, -S(=O)_1-2OR₀, -S(=O)_1-2NH₂, -S(=O)_1-2NHR₀, -S(=O)_1-2N(R₀)₂, -OS(=O)_1-2R₀, -OS(=O)_1-2OH, -OS(=O)_1-2OR₀, -OS(=O)_1-2NH₂, -OS(=O)_1-2NHR₀ или -OS(=O)_1-2N(R₀)₂;

R₅ означает -H, -R₀, -C(=O)H, -C(=O)R₀, -C(=O)OR₀, -CN, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀ или

-C(=O)N(R₀)₂;

причем

"алифат" каждый раз представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или мононенасыщенный или полиненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, алифатический углеводородный остаток;

"циклоалифат" каждый раз представляет собой насыщенный или мононенасыщенный или полиненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, алициклический моноциклический или мультициклический углеводородный остаток, число циклических атомов углерода которого преимущественно находится в указанном пределе (т.е. "С_3-8-"циклоалифат преимущественно имеет 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода);

причем что касается "алифат" и "циклоалифат", под "монозамещенным или полизамещенным" понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода, например однократное, двукратное, трехкратное или полное замещение, заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, =O, -R₀, -C(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)-NHR₀, -NH-C(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂;

"арил" каждый раз независимо означает карбоциклическую кольцевую систему с, по меньшей мере, одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, причем арильные остатки при необходимости могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, которые со своей стороны могут иметь один или несколько гетероциклических атомов, каждый раз независимо друг от друга выбранных из N, О и S, и причем каждый арильный остаток может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила;

"гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы одинаково или различно представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным; причем в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении гетероарила; и причем гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы;

причем что касается "арил" и "гетероарил", под "монозамещенным или полизамещенным " понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, =O, -R₀, -C(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂)_1-2О-, -OR₀, -ОС(=O)Н, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂; причем при необходимости имеющиеся N-кольцевые атомы каждый раз могут быть окисленными (N-оксид);

в виде отдельного стереоизомера или его смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей и/или сольватов.

При обобщении различных остатков, например R₁ и R₂, а также обобщении остатков к их заместителям, таким как, например, -OR₀, -OC(=O)R₀, -OC(=O)NHR₀, один заместитель, например R₀, для двух или нескольких остатков, например -OR₀, -OC(=O)R₀, -OC(=O)NHR₀, в пределах одного соединения может принимать различные значения.

Соединения согласно изобретению проявляют хорошее связывание с рецептором ORL1 и µ-опиоидным рецептором.

В одной предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORLI/µ-сродство, по меньшей мере, в 0,1. ORL1/µ-соотношение определено как 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)]. Особенно предпочтительно ORLI/µ-соотношение составляет, по меньшей мере, 0,2 или, по меньшей мере, 0,5, предпочтительнее, по меньшей мере, 1,0 или, по меньшей мере, 2,0, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 3,0 или, по меньшей мере, 4,0, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5,0 или, по меньшей мере, 7,5 и в особенности, по меньшей мере, 10 или, по меньшей мере, 15. В одной предпочтительной форме осуществления ORL1/µ-соотношение находится в пределах от 0,1 до 30, предпочтительнее от 0,1 до 25.

В другой предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORL1/µ-сродство более чем в 30, предпочтительнее, по меньшей мере, 50, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 100, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 200 и в особенности, по меньшей мере, 300.

Соединения согласно изобретению предпочтительно имеет K_i-значение в µ-опиоидном рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.

Методы определения K_i-значения в µ-опиоидном рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит так, как описано в связи с примерами.

Соединения согласно изобретению предпочтительно имеет K_i-значение в ORL1-рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.

Методы определения K_i-значения в ORL1-рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит так, как описано в связи с примерами.

Неожиданно обнаружилось, что соединения со сродством к ORL1-рецептору и µ-опиоидному рецептору, в которых определенное посредством 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)] соотношение ORL1 к µ находится в пределах от 0,1 до 30, преимущественно от 0,1 до 25, имеют фармакологический профиль, который имеет явные преимущества по сравнению с другим лигандом опиоидного рецептора:

1. Соединения согласно изобретению демонстрируют эффективность в моделях острой боли, которая иногда сопоставима с употребительной стадией-3 опиоидов. Но одновременно они отличаются явно улучшенной совместимостью в отношении классических µ-опиоидов.

2. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению демонстрируют явно более высокую эффективность в моделях мононевропатической боли и полиневропатической боли, что объясняется синергизмом ORL1- и µ-опиоидного компонента.

3. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению у невропатических животных показывают значительное, предпочтительно полное, разделение антиаллодинического, соответственно антигиперальгетического действия и антиноцицептивного эффекта.

4. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению в экспериментальных моделях на животных для хронической воспалительной боли (в частности, каррагинан-индуцированная или CFA-индуцированная гипералгезия, висцеральная воспалительная боль) показывают явное усиление действия в отношении острой боли.

5. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов типичные для µ-опиоидов побочные эффекты (в частности, угнетение дыхания, вызванная опиоидами гипералгезия, физическая зависимость/ломка, психическая зависимость/мания) в соединениях согласно изобретению в терапевтически эффективном интервале дозы явно снижены, соответственно преимущественно не наблюдаются.

Исходя из сниженных µ-опиоидных побочных эффектов с одной стороны и повышенной эффективности при хронической, предпочтительно невропатической боли с другой стороны таким образом смешанные ORL1/µ-агонисты отличаются отчетливо возрастающими интервалами безопасности по сравнению с чистыми µ-опиоидами. Из этого следует явно увеличенное „терапевтическое окно" при лечении болезненных состояний, предпочтительно хронических болей, еще предпочтительнее невропатических болей.

Предпочтительны Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄', каждый раз независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂, -NH-C_1-6-алифат, -NH-С_3-8-циклоалифат, -NH-C_1-6-алифат-ОН, -N(С_1-6-алифат)₂, -N(C_3-8-циклоалифат)₂, -N(С_1-6-алифат-ОН)₂, -NO₂, -NH-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -NH-С_1-6-алифат-арил, -NH-C_1-6-алифат-гетероарил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -SH, -S-C_1-6-алифат, -S-С_3-8-циклоалифат, -S-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -S- C_1-6-алифат-арил, -S-C_1-6-алифат-гетероарил, -S-арил, -S-гетероарил, -ОН, -O-C_1-8-алифат, -O-С_3-8-циклоалифат, -О-С_1-6-алифат-ОН, -O-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -О-С_1-6-алифат-арил, -O-C_1-6-алифат-гетероарил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-С(=O)С_1-6-алифат, -O-С(=O)С_3-8-циклоалифат, -O-С(=O)С_1-6-алифат-ОН, -O-С(=O)С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -O-C(=O)C_1-6-алифат-арил, -O-С(=O)С_1-6-алифат-гетероарил, -O-С(=O)арил, -O-С(=O)гетероарил, -C_1-6-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-арил, -C_1-6-алифат-гетероарил, -арил, -гетероарил, -С(=O)С_1-6-алифат, -С(=O)С_3-8-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-арил, -C(=O)C_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -CO₂H, -CO₂-С_1-6-алифат, -CO₂-С_3-8-циклоалифат, -CO₂-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -CO₂-С_1-6-алифат-арил, -CO₂-С_1-6-алифат-гетероарил, -CO₂-арил, -СО₂-гетероарил; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄ ^' совместно означают =O. Предпочтительны Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄', каждый раз независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂ и -ОН.

В одной предпочтительной форме осуществления один из остатков Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' не равны -Н и остальные остатки означают -Н.

Особенно предпочтительно Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' каждый раз означают -Н.

R₀ предпочтительно каждый раз независимо означает -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил. При этом -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил означают, что остатки -С_3-12-циклоалифат, -арил или -гетероарил каждый раз связаны через двухвалентный мостик -C_1-8-алифат-. Предпочтительными примерами для -C_1-8-алифат-арила являются -СН₂-С₆Н₅, -СН₂СН₂-С₆Н₅, и -СН=СН-С₆Н₅.

R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -Н; -С_1-5-алифат; или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и означают -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃- или -(СН₂)₄-.

Предпочтительно R₁ и R₂ независимо друг от друга каждый раз означают -Н, -СН₃ или -СН₂СН₃, или R₁ и R₂ совместно образуют кольцо и означают -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-. Особенно предпочтительны соединения, где R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -СН₃ или -Н, причем R₁ и R₂ не одновременно означают -Н. В одной предпочтительной форме осуществления R₁=R₂. В другой предпочтительной форме осуществления R₁≠R₂. Предпочтительно R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они привязаны, образуют одну из следующих функциональных групп:

.

Предпочтительно R₃ означает-C_1-8-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -арил, -гетероарил; или каждый раз через -C_1-3-алифат-группу связанный -арил, -гетероарил или -С_3-8-циклоалифат.

Предпочтительно R₃ означает -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил,

-циклопентил, -циклогексил, - фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил,

-бензотиофенил, - фурил, -тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил,

-индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или

-пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную -C_1-3-алифат-группу связанный -циклопентил,

-циклогексил, - фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -фурил,

-тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил,

-бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или -пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

Предпочтительнее R₃ означает-этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил,

-циклопентил, -циклогексил, -фенил, -бензил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил,

-бензотиофенил, -фурил, -тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, - бензодиоксоланил,

-индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или

-пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную -C_1-3-алифат-группу связанный -С_5-6-циклоалифат, -фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -пиридил,

-фурил, -тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил,

-бензодиоксанил, -пирролил, -пиримидил, -триазолил или -пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

Предпочтительнее R₃ означает -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -тиофенил,

-фурил, -тиенил, -тиазолил, -нафтил, -бензил, -бензофуранил, -индолил, -инданил,

-бензодиоксанил, -бензодиоксоланил, -пиридил, -пиримидил, -пиразинил, -триазолил или -бензотиофенил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную

-C_1-3-алифат-группу связанный -фенил, -фурил, -тиенил или -тиазолил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

Еще предпочтительнее R₃ означает-пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил,

-фенэтил, -тиофенил, -пиридил, -триазолил, -бензотиофенил или -бензил, каждый раз замещенный или незамещенный, особенно предпочтительно означает-пропил,

-3-метоксипропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил,

-бензо[1,3]-диоксолил, -тиенил, -бензотиофенил, -4-хлорбензил, -бензил, -3-хлорбензил, -4-метилбензил, -2-хлорбензил, -4-фторбензил, -3-метилбензил, -2-метилбензил, -3-фторбензил, -2-фторбензил, -1-метил-1,2,4-триазолил или -фенэтил.

В высшей степени предпочтительно R₃ означает -бутил, -этил, -3-метоксипропил,

-бензотиофенил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил,

-бензил, -1-метил-1,2,4-триазолил, -тиенил или -фенэтил.

Предпочтительнее всего R₃ означает -фенил, -бензил или -фенэтил, каждый раз незамещенный или в кольце монозамещенный или полизамещенный; -C_1-5- алифат,

-С_4-6-циклоалифат, -пиридил, -тиенил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4-триазолил

или

-бензимидазолил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

В особенности предпочтительно R₃ означает -фенил, -бензил, -фенэтил, -тиенил,

-пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4-триазолил, -бензимидазолил или -бензил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -F, -Cl, -Br,

-CN, -СН₃, -С₂Н₅, -NH₂,-NO₂, -SH, -CF₃, -ОН, -ОСН₃, -OC₂H₅ или -N(СН₃)₂; -этил, -n-пропил, -2-пропил, -аллил, -n-бутил, -изо-бутил, -втор.-бутил, -трет.-бутил, -n-пентил,

-изо-пентил, -neo-пентил, -n-гексил, -циклопентил или -циклогексил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -ОН, -ОСН₃ или -ОС₂Н₅, причем преимущественно -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил,

-1,2,4 триазолил и -бензимидазолил являются незамещенными.

В одной предпочтительной форме осуществления R₃ означает -C_1-6-алифат, -арил (предпочтительно -фенил) или гетероарил (предпочтительно -тиенил, -тиазолил или -пиридил), причем -арил и -гетероарил каждый раз являются незамещенными или монозамещенными или полизамещенными заместителями, независимо друг от друга выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -СН₃, -ОСН₃ и -ОН.

В особенности предпочтительно R₃ означает -фенил, незамещенный или монозамещенный посредством -F, -Cl, -CN, -СН₃; -тиенил; -этил, -n-пропил или - n-бутил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -ОСН₃, -ОН или -OC₂H₅, в особенности посредством -ОСН₃.

Предпочтительно R₄ означает -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)Н, -С(=O)-С_1-8-алифат, -С(=O)-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат, -С(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)O-арил, -С(=O)O-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -CN, -C(=O)NH₂, -С(=O)-NH-С_1-8-алифат,

-С(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-арил, -С(=O)NH-гетероарил, -С(=O)-NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-С_1-8-алифат-арил, -C(=O)NH-C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -С(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -С(=O)N(арил)₂,

-С(=O)N-(гетероарил)₂, -С(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -C(=O)N(C_1-8-алифат-арил)₂, -С(=O)-N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -ОН, -OC_1-8-алифат, -ОС_3-12-циклоалифат,

-Оарил, -Огетероарил, -ОС_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -OC_1-8-алифат-арил, -OC_1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)Н, -ОС(=O)-С_1-8-алифат, -ОС(=O)-С_3-12-циклоалифат,

-ОС(=O)-арил, -ОС(=O)-гетероарил, -ОС(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)-С_1-8-алифат-арил, -ОС(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -OC(=O)O-C_1-8-алифат, -ОС(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)O-арил, -ОС(=O)-O-гетероарил, -ОС(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -ОС(=O)-O-C_1-8-алифат-гетероарил,

-ОС(=O)NH-С_1-8-алифат, -ОС(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)NH-арил, -ОС(=O)NH-гетероарил, -ОС(=O)NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -OC(=O)NH-C_1-8-алифат-арил,

-ОС(=O)NH-С_1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -ОС(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -ОС(=O)N(арил)₂, -ОС(=O)-N(гетероарил)₂, -OC(=O)N(C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -NH₂, -NO₂, -NH-C_1-8-алифат, -NH-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NH-C_1-8-алифат-арил, -NH-C_1-8-алифат-гетероарил, -N(C_1-8-алифат)₂, -N(С_3-12-циклоалифат)₂, -N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, -N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -N(С_1-8-алифат-арил)₂, -N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -NHC(=O)-С_1-8-алифат, -NHC(=O)-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)-арил, -NHC(=O)-гетероарил,

-NHC(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -МНС(=O)-С_1-8-алифат-арил, -

NHC(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат, -NHC(=O)O-С_3-12-циклоалифат,

-NHC(=O)O-арил, -NHC(=O)O-гетероарил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат,

-NHC(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат, -NHC(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-арил,

-NHC(=O)-NH-гетероарил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-арил,

-NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат)₂,-NHC(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -NHC(=O)N(арил)₂, -NHC(=O)-N(гетероарил)₂, -NHC(=O)N(C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -NHC(=O)N(C_1-8-алифат-гетероарил)₂, -SH, -SC_1-8-алифат, -SC_3-12-циклоалифат, -Sарил, -Sгетероарил, -SC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -SC_1-8-алифат-арил, -SC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат, -S(=O)_1-2С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2арил, -S(=O)_1-2 гетероарил, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2C_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2OH, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат, -S(=O)_1-2OC_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2Оарил,

-S(=O)_1-2Oгетероарил, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2NH₂, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат, -S(=O)_1-2NHC_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2NHарил, -S(=O)_1-2NHгетероарил, -S(O)_1-2NHC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат)₂, -S(=O)_1-2N(С_3-12-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2N(арил)₂, -S(=O)_1-2N(гетероарил)₂, -S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2N(C_1-8-алифат-арил)2, - S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -OS(=O)_1-2С_1-8-алифат, -OS(=O)_1-2С_3-12-циклоалифат, -OS(=O)1-2арил, -OS(=O)_1-2 гетероарил, -OS(=O)_1-2С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -OS(=O)_1-2С_1-8-алифат-арил, -OS(=O)_1-2С_1-8-алифат-гетероарил, -OS(=O)1-2OH, -OS(=O)_1-2OC_1-8-алифат, -OS(=O)_1-2OC_3-12-циклоалифат, -OS(=O)_1-2Оарил, -OS(=O)_1-2O гетероарил, -OS(=O)_1-2OC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, - OS(=O)_1-2OC_1-8-алифат-арил, -OS(=O)_1-2OC_1-8-алифат-гетероарил, -OS(=O)_1-2NH₂, -OS(=O)_1-2NHC_1-8-алифат, -OS(=O)_1-2NHC_3-12-циклоалифат, -OS(=O)_1-2NHарил, -OS(=O)_1-2NHгетероарил,

-OS(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -OS(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-арил,- OS(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-гетероарил, -OS(=O)_1-2N(С_1-8-алифат)₂,-OS(=O)_1-2N(С_3-12-циклоалифат)₂, -OS(=O)_1-2N(арил)₂, -OS(=O)_1-2N(гетероарил)₂, -OS(=O)_1-2N(C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -OS(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-арил)₂ или -OS(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂.

Предпочтительнее R₄ представляет собой -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил,

- гетероарил, -O-C_1-8-алифат, -О-С_3-12-циклоалифат, -O-арил, -O-гетероарил, -NH-C_1-8-алифат, -NH-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -N(C_1-8-алифат)₂, -N(С_3-12-циклоалифат)₂, -N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, S-С_1-8-алифат, -S-С_3-12-циклоалифат,

-S-арил или -S-гетероарил.

Еще предпочтительнее R₄ означает-С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -O-C_1-8-алифат, -О-С_3-12-циклоалифат, -O-арил, -O-гетероарил, -NH-C_1-8-алифат, -NH-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -N(С_1-8-алифат)₂, -N(C_3-12-циклоалифат)₂,

-N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, -S-С_1-8-алифат, -S-С_3-12-циклоалифат или -S-арил или

-S-гетероарил.

Особенно предпочтительно R₄ означает -арил (преимущественно фенил, при необходимости замещенный), -O-арил (преимущественно -O-фенил, при необходимости замещенный) или -гетероарил (преимущественно -индолил или -инданил, каждый раз при необходимости замещенный). В особенно предпочтительной форме осуществления R₄ означает -арил, -гетероарил, -С_3-12-циклоалифат, -O-арил,

-O-гетероарил, -О-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-C_3-12-циклоалифат, -N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, -N(С_3-12-циклоалифат)₂, -S-арил, -S- гетероарил или -3-С_3-12-циклоалифат; причем -арил, -гетероарил и -С_3-12-циклоалифат являются особенно предпочтительными.

Предпочтительными примерами для R₄ являются изображенные ниже:

Предпочтительно R₅ означает -Н, -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, - гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)Н,

-С(=O)-С_1-8-алифат, -С(=O)-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат,-С(=O)-С_1-8-алифат-арил,-С(-O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат, -С(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)O-арил, -С(=O)O-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C(=O)O-C_1-8-алифат-арил,

-С(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -CN, -C(=O)NH₂, -С(=O)-NH-С_1-8-алифат, -С(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-арил, -С(=O)NH-гетероарил, -С(=O)-NH-C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат,-С(=O)NH-С_1-8-алифат-арил,-С(=O)NH-С_1-8-алифат-гетероарил,

-С(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -С(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -С(=O)N(арил)₂, -C(=O)N-(гетероарил)₂,-С(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂,-С(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂ или -С(=O)-N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂.

Предпочтительнее R₅ выбран из -Н, -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -арил-гетероарил.

Предпочтительными примерами для R₅≠-Н являются изображенные ниже:

В одной предпочтительной форме осуществления R₅ означает -Н.

Особенно предпочтительные формы осуществления соединений согласно изобретению представлены в нижеследующей таблице:

	Предпочтительно	Предпочтительнее	Еще более предпочтительно
R1	-Н или -C1-8-алифат	-Н или -C1-8-алкил	-Н или -CH3
	Предпочтительно	Предпочтительнее	Еще более предпочтительно
R2	-H или -C-1-8-алифат	-H или -C1-8-алкил	-H или -СН3
R3	-C-1-8-алифат; арил, при необходимости замещенный; или -гетероарил, при необходимости замещенный	-C1-8-алкил; фенил, при необходимости замещенный; или -тиенил, при необходимости замещенный	-бутил, -фенил, метокси-фенил или фтор-фенил
R4	-арил, -O-арил, -S-арил, -гетероарил, -O-C1-8-алифат-арил,-О-С3-12-циклоалифат	-фенил, -O-фенил, -S-фенил, каждый раз при необходимости замещенный; индолил, при необходимости замещенный; изоиндолил, при необходимости замещенный; -O-С3-12-циклоалкил	-фенил, -O-фенил, -S-фенил, каждый раз при необходимости замещенный; индолил, при необходимости замещенный; изоиндолил, при необходимости замещенный; -O-С3-12-циклоалкил
R5	-H	-H	-H
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4, Y4'	-H	-H	-H

В целях описания углеводородные остатки, с одной стороны, подразделены на алифатические углеводородные остатки и, с другой стороны, ароматические углеводородные остатки.

Алифатические углеводородные остатки со своей стороны подразделены на нециклические алифатические углеводородные остатки, с одной стороны (="алифат"), и циклические алифатические углеводородные остатки, т.е. алициклические углеводородные остатки, с другой стороны (="циклоалифат"). Циклоалифаты могут быть моноциклическими или мультициклическими. Алициклические углеводородные остатки ("циклоалифат") охватывают как чистые алифатические карбоциклы, так и алифатические гетероциклы, т.е. - если не указано специально - "циклоалифат" включает чистые алифатические карбоциклы (например, циклогексил), чистые алифатические гетероциклы (например, пиперидил или пиперазил), а также не ароматические, мультициклические, при необходимости смешанные системы (например, декалинил, декагидрохинолинил).

Ароматические углеводороды со своей стороны подразделены на карбоциклические ароматические углеводороды, с одной стороны (="арил"), и гетероциклические ароматические углеводороды, с другой стороны (="гетероарил").

Распределение мультициклических, по меньшей мере, частично ароматических систем преимущественно зависит от того, имеет ли, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо мультициклической системы, по меньшей мере, один гетероатом (обычно N, О или S) в кольце. Если, по меньшей мере, один такой гетероатом в этом кольце имеется, то предпочтительно он представляет собой «гетероарил» (даже если при необходимости в виде дополнительно имеющегося цикла мультициклической системы имеется другое карбоциклическое ароматическое или не ароматическое кольцо с одним гетероатомом или без него); если ни в одном из при необходимости нескольких ароматических колец мультициклической системы такой гетероатом не присутствует, то предпочтительно речь идет об «ариле» (даже если в одном, при необходимости дополнительно имеющемся, не ароматическом цикле мультициклической системы имеется один кольцевой гетероатом).

В пределах мультициклических заместителей соответственно при распределении предпочтительно отдается следующий приоритет: гетероарил > арил > циклоалифат. Поэтому следующий заместитель преимущественно понимается как "арил":

В целях описания одновалентные и многовалентные, например двухвалентные, углеводородные остатки понятийно не различают, т.е. "C_1-3-алифат" включает, в зависимости от смысловой связи, например, как -C_1-3-алкил, -C_1-3-алкенил и -C_1-3-алк