2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4н-оксазины в качестве ингибиторов васе 1 и(или) васе 2

2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4н-оксазины в качестве ингибиторов васе 1 и(или) васе 2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 2-Амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-фенил]-амида, обладающим свойствами ингибиторов ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве терапевтически активных веществ.

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где заместители и переменные являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящие соединения обладают ингибиторной активностью в отношении Asp2 (β-секретазы, ВАСЕ1 или мемапсина-2) и, следовательно, могут применяться при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоидов и/или олигомеров β-амилоидов и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности, болезни Альцгеймера. И/или настоящие соединения обладают ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ2 и, следовательно, могут применяться при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, таких как диабет типа 2 и другие метаболические расстройства.

Предшествующий уровень техники

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное расстройство центральной нервной системы и ведущей причиной прогрессирующей деменции у пожилого населения. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, познавательной способности, временной и пространственной ориентации, суждения и мышления, а также тяжелые эмоциональные нарушения. В настоящее время нет доступных способов лечения, которые могут предупреждать это заболевание или его прогрессирование, либо вызывать стабильную реверсию его клинических симптомов. AD стала значительной проблемой здравоохранения во всех обществах с высокой средней продолжительностью жизни, а также значительным экономическим бременем для их систем здравоохранения.

AD характеризуется двумя основными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС), возникновением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10:373-403). Обе патологии также обычно наблюдают у пациентов с синдромом Дауна (трисомией 21), у которых также развиваются AD-подобные симптомы в раннем возрасте. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками белка tau (МАРТ). Амилоидные бляшки возникают во внеклеточном пространстве, их основными компонентами являются Аβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, образованных от белка-предшественника β-амилоида (АРР) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, из которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они имеют происхождение от одного гена посредством дифференциального сплайсинга. Аβ-пептиды образованы из одного и того же домена АРР, но отличаются их N- и С-концами, где основные виды молекул имеют длину 40 и 42 аминокислоты. Существует несколько научных доказательств, которые позволяют с большой вероятностью предположить, что Аβ-пептиды являются существенными молекулами в патогенезе AD: 1) амилоидные бляшки, образованные из Аβ-пептидов, составляют неизменную часть патологии AD; 2) Аβ-пептиды токсичны для нейронов; 3) при семейной болезни Альцгеймера (FAD) мутации в генах этого заболевания АРР, PSN1, PSN2 приводят к повышенным уровням Аβ-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, которые экспрессируют такие гены FAD, развивается патология, которая имеет много сходств с заболеванием у человека. Аβ-пептиды продуцируются из АРР посредством последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. β-Секретаза сначала расщепляет во внеклеточном домене АРР примерно 28 аминокислот снаружи от трансмембранного домена (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ и цитоплазматический домен (CTFβ). CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет в нескольких соседних положениях внутри ТМ с образованием Аβ пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс по меньшей мере 4 различных белков, ее каталитической субъединицей весьма вероятно является белок пресенилин (PSEN1, PSEN2). β-Секретаза (ВАСЕ1, Asp2; ВАСЕ обозначает β-сайт АРР-расщепляющего фермента) представляет собой аспартилпротеазу, которая заякорена в мембране посредством трансмембранного домена (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440):735). Она экспрессируется во многих тканях организма человека, но ее уровень особенно высок в ЦНС. Генетическое разрушение гена ВАСЕ1 у мышей четко показало, что его активность существенна для процессинга АРР, который приводит к образованию Аβ-пептидов, в отсутствие ВАСЕ1 Аβ-пептиды не продуцируются (Luo et al., Mice deficient in ВАСЕ1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12): 1317-24). Мыши, у которых генно-инженерным путем получена экспрессия гена АРР человека и у которых образуются обширные амилоидные бляшки и патологии, подобные болезни Альцгеймера, при старении, этого не происходит, когда активность β-секретазы снижена в результате генетического разрушения одного из аллелей ВАСЕ1 (McConlogue et al., Partial reduction of ВАСЕ1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in АРР Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326). Следовательно, предполагают, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут быть полезными агентами для терапевтического вмешательства в болезнь Альцгеймера (AD).

Диабет типа 2 (T2D) вызван устойчивостью к инсулину и неадекватной секрецией инсулина из β-клеток поджелудочной железы, приводящей к слабому контролю глюкозы в крови и гипергликемии (М Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты с T2D обладают повышенным риском микрососудистого и макрососудистого заболевания и ряда родственных осложнений, включающих диабетическую нефропатию, ретинопатию и сердечно-сосудистое заболевание. В 2000 г. по оценкам 171 млн человек страдал этим состоянием, причем ожидают, что эта цифра удвоится к 2030 г. (S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & Н King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), что делает это заболевание значительной проблемой здравоохранения. Рост распространенности T2D связан с все возрастающим сидячим образом жизни и приемом высококалорийных продуктов питания населения всего мира (Р Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787).

Недостаточность β-клеток и вследствие этого резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия отмечает начало T2D. Большинство современных терапий не предотвращает потерю массы β-клеток, характеризующую выраженный T2D. Однако недавние разработки аналогов GLP-1, гастрина и других агентов показывают, что сохранения и пролиферации β-клеток можно достичь, что приведет к улучшенной толерантности к глюкозе и замедлению прогрессирования до выраженного T2D (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).

Tmem27 идентифицирован как белок, стимулирующий пролиферацию бета-клеток (Р Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic p cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) и секрецию инсулина (К Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой 42 кДа мембранный гликопротеин, который претерпевает конститутивный шеддинг с поверхности β-клеток в результате расщепления полноразмерного клеточного Tmem27. Гиперэкспрессия Tmem27 у трансгенных мышей увеличивает массу β-клеток и улучшает толерантность к глюкозе в модели диабета алиментарного ожирения DIO. Кроме того, нокаут Tmem27 посредством siRNA в анализе пролиферации β-клеток грызунов (например, с использованием клеток INS1e) снижает скорость пролиферации, что указывает на роль Tmem27 в контроле массы β-клеток.

В таком же анализе пролиферации ингибиторы ВАСЕ2 также увеличивают пролиферацию. Однако ингибирование ВАСЕ2 в сочетании с нокаутом Tmem27 siRNA приводит в результате к низким скоростям пролиферации. Поэтому сделан вывод, что ВАСЕ2 является протеазой, ответственной за расщепление Tmem27. Кроме того, in vitro ВАСЕ2 расщепляет пептид, основанный на последовательности Tmem27. Близкородственная протеаза ВАСЕ1 не расщепляет этот пептид, и селективное ингибирование только ВАСЕ1 не повышает пролиферацию β-клеток.

Близким гомологом ВАСЕ2 является мембраносвязанная аспартилпротеаза, и она совместно локализована с Tmem27 в β-клетках поджелудочной железы человека (G Finzi, F Franzi, С Placidi, F Acquati et al., "ВАСЕ2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Также известно, что она способна к расщеплению АРР (I Hussain, D Powell, D Hewlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, В De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) и АСЕ2. Способность к расщеплению АСЕ2 указывает на возможную роль BACE2 в контроле гипертензии.

Ингибирование BACE2, следовательно, предложено в качестве терапии T2D с потенциалом сохранения и восстановления массы β-клеток и стимуляции секреции инсулина у преддиабетических и диабетических пациентов. Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в разработке селективных ингибиторов BACE2. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или предупреждении заболеваний, которые связаны с ингибированием BACE2.

Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных пептидов в неврологической ткани или вокруг нее (например, в головном мозге) ингибируется настоящими соединениями, то есть ингибированием продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

В WO 2007/049532 и WO 2008/133274 описаны производные аминодигидротиазина в качестве ингибиторов ВАСЕ1, и в WO 2008/133273 описаны фармацевтические композиции ингибиторов ВАСЕ1.

Ингибиторы ВАСЕ1 и/или BACE2 можно, кроме того, применять для лечения приведенных ниже заболеваний: IBM (миозита с включенными тельцами) (Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8; 358(9297): 1962-4), синдрома Дауна (Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug; 182(2):335-45), болезни Вильсона (Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30; 282(48):34896-903), болезни Уиппла (Desnues В. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb; 13(2):170-8), спинально-церебеллярной атаксии 1 и спинально-церебеллярной атаксии 7 (Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008 Jan 29; 105(4): 1291-6), дерматомиозита (Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May; 57(5):664-78 и Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May; 57(5):664-78), саркомы Капоши (Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4): 1550-8), мультиформной глиобластомы (Е-МЕХР-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), ревматоидного артрита (Ungethuem U. etal, GSE2053), бокового амиотрофического склероза (Koistinen H. etal., Muscle Nerve. 2006 Oct; 34(4):444-50 и Li Q.X. etal, Aging Cell. 2006 Apr; 5(2): 153-65), болезни Гентингтона (Kirn Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May; 22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 и Hodges A. et al„ Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8), множественной миеломы (Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Dec 22; 106(51):21807-12), злокачественной меланомы (Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15; 11(20):7234-42), синдрома Шегрена (Basset С.et al., Scand J Immunol. 2000 Mar; 51(3):307-11), системной красной волчанки (Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul; 26(13):4970-81), макрофагического миофасцита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, рака молочной железы (Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15; 68(2):388-94 и Kondoh К. et al.. Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar; 78(1):37-44), желудочно-кишечных заболеваний (Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4; 10(5):501-6), аутоиммунных/воспалительных заболеваний (Woodard-Grice A.V. et al„ J Biol Chem. 2008 Sep 26; 283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23), ревматоидного артрита (Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb; 18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22), воспалительных реакций (Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5; 278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24), артериального тромбоза (Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov; 93(11):855-63), сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и удар (Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan; 138 Supp 11:50-2) и болезни Грейвса (Kiljanski J. etal, Thyroid. 2005 Jul; 15(7):645-52).

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их получение, лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением и их получение, а также применение соединений формулы I при контроле или предупреждении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2, кроме того, применение соединений формулы I при лечении бокового амиотрофического склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и удар, дерматомиозита, синдрома Дауна, желудочно-кишечных заболеваний, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Гентингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, системной красной волчанки, макрофагического миофасцита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебеллярной атаксии 1, спинально-церебеллярной атаксии 7, болезни Уиппла и болезни Вильсона. Новые соединения формулы I обладают улучшенными фармакологическими свойствами.

Подробное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы 1 и его фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, содержащие их лекарственные средства и их получение, а также применение вышеупомянутых соединений при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, которые связаны с ингибированием активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, таких как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2. Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек в неврологической ткани или вокруг нее (например, в головном мозге) ингибируется настоящими соединениями, то есть ингибированием продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины одни или в комбинации с другими группами.

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные объекты ссылки, если контекстом явно не продиктовано иное.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что нижеописанное событие или обстоятельство может необязательно произойти, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство происходит, и случаи, где оно не происходит.

Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, означает углеводородный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, где алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), н-бутил, i-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), t-бутил (трет-бутил) и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода. Наиболее предпочтителен метил.

Термин "низший цианоалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкилу, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными циано, предпочтительно 1-5 циано, более предпочтительно 1 циано. Примерами являются цианометил и тому подобное.

Термин "низший галогеноалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкилу, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными атомами галогена, предпочтительно 1-5 атомами галогена, более предпочтительно 1-3 атомами галогена, наиболее предпочтительно 1 атомом галогена или 3 атомами галогена. Примерами являются трифторметил, хлорметил, фторметил и тому подобное.

Термин "циклоалкил-низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкилу, как определено в данной заявке, который замещен одним циклоалкилом, как определено в данной заявке. Примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил и тому подобное.

Термин "низший алкокси-низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкилу, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными низшими алкокси, как определено в данной заявке. Примерами являются МеО-Ме, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1МеО-2Et-пропил и тому подобное.

Термин "низший алкил, замещенный", отдельно или в комбинации с другими группами, означает низший алкил, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными заместителями, предпочтительно 1-5 заместителями, где заместитель индивидуально выбран из группы, которая указана для каждого конкретного "низшего алкила, замещенного", например, циано, атом галогена, гидрокси и низший алкокси.

Термин "низший алкенил" означает одновалентную нормальную или разветвленную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 2 до 7, в частности, от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере с одной двойной связью. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, проп-2-енил, изопропенил, н-бутенил, i-бутенил и t-бутенил. Конкретным является этенил.

Термин "низший алкенил, замещенный", отдельно или в комбинации с другими группами, означает низший алкенил, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, где заместитель индивидуально выбран из группы, которая указана для каждого конкретного "низшего алкенила, замещенного", например, циано, низший цианоалкил, атом галогена, низший галогеноалкокси, низший галогеноалкил, гетероарил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил и низший алкил.

Термин "циклоалкил-низший алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкенилу, как определено в данной заявке, который замещен одним циклоалкилом, как определено в данной заявке. Примерами являются циклопропилэтенил, циклопропилпропенил и тому подобное.

Термин "низший алкинил" означает одновалентную нормальную или разветвленную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 2 до 7, в частности, от 2 до 4 атомов углерода, и содержащую одну, две или три тройные связи. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, проп-2-инил, изопропинил, н-бутинил и изобутинил.

Термин "циклоалкил-низший алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкинилу, как определено в данной заявке, который замещен одним циклоалкилом, как определено в данной заявке. Примерами являются циклопропилэтинил, циклопропилпропинил и тому подобное.

Термин "циано", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к N=C-(NC-).

Термин "амидо", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к -С(=O)-NH₂.

Термин "нитро", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к -NO₂.

Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к -ОН.

Термин "атом галогена", отдельно или в комбинации с другими группами, означает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br). Предпочтительным "атомом галогена" является Cl и F.

Термин "арил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или множественные конденсированные кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры "арила" включают бензил, дифенил, инданил, нафтил, фенил (Ph) и тому подобное. Предпочтительным "арилом" является фенил.

Выражение "арил, замещенный", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к арилу, который замещен одним или множественными заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, где возможно замещение при каждом кольцевом атоме индивидуально, где заместитель индивидуально выбран из группы, которая указана для каждого конкретного "арила, замещенного", например, из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила. Примерами являются галогеноарил, хлорфенил, фторфенил, низший алкиларил, метилфенил, низший алкоксиарил, метоксифенил и тому подобное.

Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей одно 4-8-членное кольцо или множественные конденсированные кольца, содержащие от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, кольцевых атомов и содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, индивидуально выбранные из N, О и S, в частности, N и О, где в этой группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры "гетероарила" включают бензофурил, бензоимидазолил, бензооксазинил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил и тому подобное. Предпочтительны 1H-пиразолил, фурил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридинил-N-оксид и пиримидинил. Более предпочтительными гетероарилами являются пиридинил, пиразолил, пиразинил и пиримидинил. Наиболее предпочтительны пиридин-2-ил, пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-3-ил и пиримидин-2-ил.

Выражение "гетероарил, замещенный", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к гетероарилу, который замещен одним или множественными заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, где возможно замещение при каждом кольцевом атоме индивидуально, где заместитель индивидуально выбран из группы, которая указана для каждого конкретного "гетероарила, замещенного", то есть, например, из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила. Предпочтительным "гетероарилом, замещенным" является гетероарил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила и низшего алкила. Более предпочтительны (2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-ил, 3,5-дихлорпиридин-2-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3-хлор-5-фторпиридин-2-ил, 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 4-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-3-ил, 5-хлор-3-фторпиридин-2-ил, 5-хлор-3-метилпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиримидин-2-ил, 5-цианопиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиразин-2-ил и 5-трифторметилпиримидин-2-ил.

Термин "низший алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, означает радикал -O-низший алкил, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, где алкильная группа, как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси (ОМе, МеО), этокси (OEt), пропокси, изопропокси (i-пропокси), н-бутокси, i-бутокси (изобутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), t-бутокси (трет-бутокси), изопентилокси (i-пентилокси) и тому подобное. Предпочтительными группами "низший алкокси" являются группы с 1-4 атомами углерода. Наиболее предпочтителен метокси.

Термин "низший галогеноалкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкокси, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными атомами галогена. Предпочтительными "низшими галогеноалкокси" являются низший фторалкокси, фторэтокси и галогеноэтокси, наиболее предпочтителен 2,2,2-трифторэтокси.

Термин "циклоалкил-низший алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшему алкокси, как определено в данной заявке, который замещен одним циклоалкилом, как определено в данной заявке. Примерами являются циклопропилэтокси, циклопропилметокси и тому подобное.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, означает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 10, в частности, одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода, то есть мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух атомов углерода. Конкретные циклоалкильные группы являются моноциклическими. Примерами моноциклического циклоалкила являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантанил. Конкретным является циклопропил.

Выражение "циклоалкил, замещенный", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к циклоалкилу, как определено в данной заявке, который замещен одним или множественными заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, где возможно замещение при каждом кольцевом атоме индивидуально, где заместитель индивидуально выбран из группы, которая указана для каждого конкретного "циклоалкила, замещенного", то есть, например, из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые пригодны для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничены ими, уксусная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, соляная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, сернистая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное. Предпочтительны муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и соляная кислота. Наиболее предпочтительна соляная кислота.

Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами препарата.

Термин "фармацевтическая композиция" охватывает препарат, содержащий указанные ингредиенты в предопределенных количествах или долях, а также любой препарат, который является результатом, прямо или косвенно, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Предпочтительно он охватывает препарат, содержащий один или более чем один активный ингредиент, и необязательный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой препарат, который является результатом, прямо или косвенно, объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более чем двух ингредиентов, либо диссоциации одного или более чем одного ингредиента, либо других типов реакций или взаимодействий одного или более чем одного из ингредиентов.

Термин "половинная максимальная ингибиторная концентрация" (IC₅₀) означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC₅₀ можно логарифмически преобразовать в значения pIC₅₀(-log IC₅₀), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Значение IC₅₀ не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например, используемых концентраций. Значение IC₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) означает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равна концентрации, где конкретный ингибитор занимает 50% рецепторов, если отсутствует конкурирующий лиганд (например, радиолиганд). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным, чтобы осуществить такое лечение болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и от других факторов.

Термин "как определено в данной заявке" и "как описано в данной заявке", когда он относится к переменной, включает посредством ссылки как широкое определение этой переменной, так и предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие", когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более чем двух реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Должно быть понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может необязательно являться результатом объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может быть одно или более чем одно промежуточное соединение, которые образуются в смеси, что, в конце концов, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

Когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, подразумевают, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, включены в структуру.

В изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

Все отдельные формы осуществления можно объединять.

Одну форму осуществления составляет соединение формулы I,

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) арила,

ii) арила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

iii) гетероарила и

iv) гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из амидо, циано, низшего цианоалкила, циклоалкила, циклоалкил-низшего алкенила, циклоалкил-низшего алкинила, циклоалкил-низшего алкила, циклоалкил-низшего алкокси, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкила и нитро;

v) низшего алкила,

vi) низшего алкила, замещенного 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, гидрокси и низшего алкокси;

vii) низшего алкенила,

viii) низшего алкенила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, гетероарила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

ix) циклоалкила,

х) циклоалкила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

R² выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) атома галогена и

iii) низшего алкила;

R³ представляет собой низший алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) низшего алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) низшего алкила;

n равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Определенная форма осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данной заявке, где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) гетероарила и

ii) гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из амидо, циано, низшего цианоалкила, циклоалкила, циклоалкил-низшего алкенила, циклоалкил-низшего алкинила, циклоалкил-низшего алкила, циклоалкил-низшего алкокси, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкила и нитро;

iii) низшего алкила,

iv) низшего алкила, замещенного 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, гидрокси и низшего алкокси;

v) низшего алкенила,

vi) низшего алкенила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, гетероарила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

vii) циклоалкила,

viii) циклоалкила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

R² выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) атома галогена и

iii) низшего алкила;

R³ представляет собой низший алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) низшего алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) низшего алкила;

n равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Определенная форма осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данной заявке, где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) гетероарила и

ii) гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из амидо, циано, низшего цианоалкила, циклоалкила, циклоалкил-низшего алкенила, циклоалкил-низшего алкинила, циклоалкил-низшего алкила, циклоалкил-низшего алкокси, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкила и нитро;

iii) низшего алкила,

iv) низшего алкила, замещенного 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, гидрокси и низшего алкокси;

v) низшего алкенила,

vi) низшего алкенила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, гетероарила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

vii) циклоалкила,

viii) циклоалкила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

R² выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) атома галогена и

iii) низшего алкила;

R³ представляет собой низший алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) низшего алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) низшего алкила;

n равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемым солям.

Определенная форма осуществления изобретения относится к соединению формулы la, как описано в данной заявке

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) арила,

ii) арила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, низшего цианоалкила, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкила и низшего алкила,

iii) гетероарила и

iv) гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циан