N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения

N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR) является 289 кДа серин-треониновая киназа, которую считают членом семейства фосфатидилинозитол-3-киназа-подобной киназы (PIKK), поскольку она содержит карбокси-концевой киназный домен, который обладает значительной гомологией последовательности с каталитическим доменом липидкиназ фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K). Кроме каталитического домена на С-конце, киназа mTOR также содержит FKBP12-рапамицин-связывающий домен (FRB), предполагаемый репрессорный домен, вблизи С-конца, и вплоть до 20 тандемно повторяющихся мотивов HEAT на N-конце, а также С-концевой домен FRAP-ATM-TRRAP (FAT) и FAT. См. Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377). В литературе на киназу mTOR также ссылаются как на FRAP (FKBP12 и рапамицин-ассоциированный белок), RAFT1 (мишень 1 рапамицина и FKBP12), RAPT1 (мишень рапамицина 1)).

Киназа mTOR может быть активирована факторами роста посредством биохимического пути PI3K-Akt или клеточными стрессами, такими как истощение питательных веществ или гипоксия. Считают, что активация киназы mTOR играет центральную роль в регуляции клеточного роста и выживания клетки посредством широкого ряда клеточных функций, включающих трансляцию, транскрипцию, обмен мРНК, стабильность белка, реорганизацию актинового цитоскелета и аутофагию. Подробный обзор биологии клеточной передачи сигнала mTOR и потенциальных терапевтических эффектов модулирования взаимодействий передачи сигнала mTOR см. в Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. and Abraham, R.T. (2007) Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442; Jacinto and Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126; и Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2007) Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22.

Исследователи, изучающие биологию киназы mTOR, открыли патологическую связь между нарушением регуляции клеточной передачи сигнала mTOR и рядом заболеваний, включающих иммунологические расстройства, рак, метаболические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические заболевания.

Например, имеются данные, показывающие, что биохимический путь передачи сигнала PI3K-АКТ, который находится выше киназы mTOR, часто гиперактивирован в раковых клетках, что впоследствии приводит в результате к гиперактивации мишеней, расположенных ниже, таких как киназа mTOR. Более конкретно компоненты биохимического пути PI3K-АКТ, которые мутированы в различных опухолях человека, включают мутации активации рецепторов факторов роста, а также амплификации и гиперэкспрессии PI3K и АКТ. Кроме того, существуют данные, которые показывают, что многие типы опухолей, включающие глиобластому, печеночно-клеточный рак, карциному легкого, меланому, карциномы эндометрия и рак простаты, содержат мутации с потерей функции отрицательных регуляторов биохимических путей PI3K-АКТ, таких как гомолог фосфатаз и тензина, делегированный на хромосоме 10 (PTEN), и комплекс туберозного склероза (TSC1/TSC2), которые также приводят в результате к гиперактивной передаче сигнала киназы mTOR. Вышеописанное позволяет предположить, что ингибиторы киназы mTOR могут быть эффективными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, вызванных, по меньшей мере частично, гиперактивностью передачи сигнала mTOR.

Киназа mTOR существует в виде двух физически и функционально отдельных комплексов передачи сигнала (то есть mTORC1 и mTORC2). mTORC1 также известен как "комплекс mTOR-Raptor" или "рапамицин-чувствительный комплекс", поскольку он связывается с низкомолекулярным ингибитором рапамицином и ингибируется им. mTORC1 определяется присутствием белков mTOR, Raptor и mLST8. Сам рапамицин является макролидом и был открыт в качестве первого низкомолекулярного ингибитора киназы mTOR. Чтобы обладать биологической активностью, рапамицин образует тройной комплекс с mTOR и FK-связывающим белком 12, который относится к цитозольным связывающим белкам, которые все вместе называют иммунофиллинами. Действие рапамицина индуцирует димеризацию mTOR и FKBP12. Образование комплекса рапамицин-FKBP12 приводит в результате к приобретению новых функций, поскольку этот комплекс связывается непосредственно с mTOR и ингибирует функцию mTOR.

Второй комплекс mTORC, открытый в более недавнее время, mTORC2, характеризуется присутствием белков mTOR, Rictor, Protor-1, mLST8 и mSIN1. mTORC2 также называют "комплексом mTOR-Rictor" или "рапамицин-нечувствительным" комплексом, поскольку он не связывается с рапамицином.

Оба комплекса mTOR играют важные роли в биохимических путях внутриклеточной передачи сигнала, которые влияют на клеточный рост, а также пролиферацию и выживание. Например, нижележащие белки-мишени mTORC1 включают рибосомные киназы S6 (например, S6K1, S6K2) и белок, связывающий эукариотический фактор инициации 4Е (4Е-ВР1), которые являются ключевыми регуляторами трансляции белка в клетке. Также mTORC2 ответственен за фосфорилирование АКТ (S473); и исследования показали, что неконтролируемая клеточная пролиферация вследствие гиперактивации АКТ является важнейшим маркером некоторых типов раков.

В настоящее время несколько аналогов рапамицина находится в клинической разработке для лечения рака (например, Wyeth's CCI-779, Novartis' RAD001 и Ariad Pharmaceuticals' AP23573). Интересно, что клинические данные показывают, что аналоги рапамицина, по-видимому, эффективны для определенных типов рака, таких как лимфома из клеток мантии, рак эндометрия и почечно-клеточная карцинома.

Открытие второго белкового комплекса mTOR (mTORC2), который не ингибируется рапамицином или его аналогами, позволяет предположить, что ингибирование mTOR рапамицином является неполным, и что прямой ингибитор киназы mTOR, который может ингибировать как mTORC1, так и mTORC2 в каталитическом АТФ-связывающем сайте, может быть более эффективным и обладать более широкой противоопухолевой активностью, чем рапамицин и его аналоги.

Недавно раскрыты низкомолекулярные ингибиторы mTOR, включая заявки на патент США №№11/599663 и 11/657156 от OSI Pharmaceuticals Inc.; международные заявки WO/2008/023161 и WO/2006/090169 от Kudos Pharmacuticals; международные заявки WO/2008/032060, WO/2008/032086, WO/2008032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091 от AstraZeneca; международную публикацию WO/2008/116129 и заявку на патент США №12/276459 от Wyeth.

В предварительной заявке на патент США 61/085309 раскрыт класс N-гетероциклических конденсированных соединений пиримидина с активностью mTOR.

В свете возрастания знаний о роли передачи сигнала mTOR при заболеваниях (например, при раке) желательно иметь низкомолекулярные ингибиторы mTOR (включая mTORC1 и mTORC2), которые можно применять для лечения заболеваний, где наблюдается аберрантная активность mTOR, как, например, при раке. Кроме того, может быть желательным иметь низкомолекулярные ингибиторы родственных ферментов (например, PI3K, АКТ), которые функционируют выше или ниже mTOR в биохимическом пути передачи сигнала.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы I:

В формуле I Y¹ и Y² каждый независимо представляет собой N или C(R¹), но Y¹ и Y² оба не представляют собой N или оба не представляют собой C(R¹), где R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6гетероалкила, 6-10-членного арила, 5-9-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклоалкила, 3-12-членного циклоалкила, где R¹ замещен заместителями R^R1 в количестве от 0 до 5, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN и X¹-R^c1; где R^a и R^b каждый независимо выбран из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_1-6гетероалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_2-7гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила, необязательно R^a и R^b, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S; R^c выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_2-7гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила; X¹ выбран из группы, состоящей из C_1-4алкилена, C_2-4алкенилена и C_2-4алкинилена; и R^c1 выбран из группы, состоящей из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-имидазолила, 2-индолила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пирролила, 2-фуранила и 3-фуранила, и где R^c1 замещен заместителями в количестве от 0 до 3, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, пиридила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_1-6гетероалкила. В формуле I R² выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6гетероалкила, -L-C_6-10арила, -L-C_1-9гетероарила, -L-C_3-12циклоалкила и -L-C_2-12гетероциклоалкила, где L выбран из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена, C_2-6алкинилена и C_1-6гетероалкилена, и где R² замещен заместителями R^R2 в количестве от 0 до 5, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -С(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e,-OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R_f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ and -X²-CN; где R^d и R^e каждый независимо выбран из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_1-6гетероалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_2-7гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила, необязательно R^d и R^e, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S; R^f выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_2-7гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила; и X² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкилена, C_2-4алкенилена и C_2-4алкинилена. R³ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или мостиковое гетероциклоалкильное кольцо, где группа R³ замещена заместителями R^R3 в количестве от 0 до 3, выбранными из группы, состоящей из -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, атома галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN и -N₃, где R^g и R^h каждый независимо выбран из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_1-6гетероалкила, C_2-6алкенила и C_3-6циклоалкила, где необязательно R^g и R^h вместе с атомом азота, к которому присоединен каждый, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и Rⁱ выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_2-6алкенила, C_3-6циклоалкила; и, когда R³ представляет собой моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, любые две группы R^R3, присоединенные к одному и тому же атому R³, необязательно объединены с образованием 3-7-членного карбоциклического или 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 2 атомов, выбранных из N, O и S в качестве вершин кольца. A¹, A², A³ и A⁴ каждый представляет собой элемент, независимо выбранный из N, С(R^A) или C(H), где по меньшей мере три из A¹, A², A³ и A⁴ каждый независимо представляет собой C(H) или C(R^A), где R^A в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, или любые две группы R^A, присоединенные к соседним атомам, необязательно объединены с образованием C_2-6гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S в качестве вершин кольца, C_3-7циклоалкильного кольца, C_1-5гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S в качестве вершин кольца, или фенильного кольца. D представляет собой элемент, выбранный из группы, состоящей из -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ и -NR⁴S(O)₂R⁵, где R⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила и C_2-6алкенила; R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-10циклоалкила, C_2-10гетероциклоалкила, C_6-10арила и C_1-9гетероарила, и R⁵ и R⁶, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, необязательно объединены с образованием 5-7-членного гетероциклического или 5-9-членного гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S в качестве вершин кольца, и замещенного 0-3 заместителями R^D; и где R⁴, R⁵ и R⁶ дополнительно замещены 0-3 заместителями R^D, где R^D независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³- NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, =O и -R^m; где R^j и R^k выбраны из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6гетероалкила, C_3-7циклоалкила, C_3-7гетероциклоалкила, C_6-10арила, C_1-9гетероарила; и R^m в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеноалкила, C_3-7циклоалкила, C_3-7гетероциклоалкила, C_6-10арила и C_1-9гетероарила; X³ выбран из группы, состоящей из C_1-4алкилена, C_2-4алкенилена и C_2-4алкинилена; и где D и заместитель R^A, присоединенный к атому, который является соседним с атомом, к которому присоединен D, необязательно объединены с образованием необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, замещенного 0-4 заместителями R^D.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент и соединение формулы I.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены способы применения соединений формулы I для лечения заболеваний или расстройств, которые можно лечить путем ингибирования киназы mTOR.

Определения:

Как используют в данной заявке, термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, прямоцепочечный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (то есть C_1-8 означает от одного до десяти атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное. Термин "алкенил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более чем одну двойную связь. Подобным образом, термин "алкинил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более чем одну тройную связь. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, а также высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил", "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к углеводородным кольцам, имеющим указанное число кольцевых атомов (например, C_3-6циклоалкил), которые являются полностью насыщенными или имеющими не более чем одну двойную связь между вершинами кольца. Как используют в данной заявке, "циклоалкил," "карбоциклический" или "карбоцикл" также подразумевают как относящийся к бициклическим, полициклическим и спироциклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, пинан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан, норборнен, спироциклический C_5-12алкан и т.д. Как используют в данной заявке, термины "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "карбоцикл" и "карбоциклический" подразумевают как включающие их моно- или полигалогенированные варианты.

Термин "гетероалкил", сам по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильный прямоцепочечный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N, Si и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) О, N и S могут быть расположены в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может быть расположен в любом положении гетероалкильной группы, включающем положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. "Гетероалкил" может содержать вплоть до трех единиц ненасыщенности, а также включает моно- и полигалогенированные варианты или их комбинации. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -СН=СН-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -СН=СН=N(CH₃)-CH₃. Вплоть до двух гетероатомов могут быть последовательными, как, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

Термин "гетероциклоалкил", "гетероциклический" или "гетероцикл" относятся к циалоалкановой группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизированы. Если не указано иное, "гетероциклоалкил", "гетероциклическое" кольцо или "гетероцикл" может представлять собой моноциклическую, бициклическую, спироциклическую или полициклическую кольцевую систему. Не ограничивающие примеры "гетероциклоалкила", "гетероциклического кольца" или "гетероцикла" включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, пиримидин-2,4(1H, 3H)-дион, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан и тому подобное. "Гетероциклоалкильная", "гетероциклическая" группа или "гетероцикл" может быть присоединен к остальной части молекулы посредством одного или более чем одного кольцевого атома углерода или гетероатома. "Гетероциклоалкил", "гетероциклическое" кольцо или "гетероцикл" может включать их моно- и полигалогенированные варианты.

Термин "алкилен" сам по себе или как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, образованный из алкана, примером которого является -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Типично алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, где в настоящем изобретении предпочтительны те группы, которые имеют 10 или меньшее число атомов углерода. "Галогеноалкилен" относится к моно- и полигалогенированному варианту алкилена. "Алкенилен" и "алкинилен" относятся к ненасыщенным формам "алкилена", имеющим двойные или тройные связи, соответственно, и также подразумеваются как включающие моно- и полигалогенированные варианты.

Термин "гетероалкилен" сам по себе или как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, насыщенный, ненасыщенный или полиненасыщенный, образованный из гетероалкила, примерами которого являются -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-СН=С(Н)CH₂-O-CH₂- и -S-CH₂-C≡C-. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать любой или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное).

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используют в их общепринятом смысле, и они относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для групп диалкиламино алкильные части могут быть одинаковыми или разными, а также могут быть объединены с образованием 3-7-членного кольца с атомом азота, к которому присоединена каждая. Соответственно, группу, представленную как -NR^aR^b, подразумевают как включающую пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и тому подобное.

Термины "галогено" или "атом галогена", сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термины, такие как "галогеноалкил", подразумевают как включающие моногалогеноалкил и полигалогеноалкил. Например, термин "C_1-4галогеноалкил" подразумевают как включающий трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, дифторметил и тому подобное.

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, типично ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой одно кольцо или множественные кольца (вплоть до трех колец), которые конденсированы вместе. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетроатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и дифенил, тогда как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и тому подобное. Необязательные заместители для каждого из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем могут быть выбраны из группы приемлемых заместителей, дополнительно описанных ниже.

Вышеописанные термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") в некоторых формах осуществления включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.

Заместители для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) могут представлять собой разнообразные группы, включающие, но не ограниченные ими, -атом галогена, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR''C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -NR'''S(O)₂NR'R'', -CN, -NO₂, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R'', -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R''R''', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R'', в количестве в интервале от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой суммарное число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо относится к группам, включающим среди прочего, например, атом водорода, незамещенный C_1-6алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 атомами галогена, незамещенный C_1-6алкил, группы C_1-6алкокси или C_1-6тиоалкокси или незамещенные группы арил-C_1-4алкил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с этим атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' подразумевают как включающий 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Другие заместители для алкильных радикалов, включая гетероалкил, алкилен, включают, например, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH, где R' включает заместители, как описано выше. Когда заместитель для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) содержит алкиленовый линкер (например, -(CH₂)_1-4-NR'R''), этот алкиленовый линкер включает также галогено-варианты. Например, линкер "-(CH₂)_1-4-" при использовании в качестве части заместителя подразумевают как включающий дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.

Подобным образом, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируют и обычно выбраны из группы, включающей, но не ограниченной ими, -атом галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, перфтор-C_1-4алкокси и перфтор-C_1-4алкил, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R'', -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R''R''', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R'', в количестве в интервале от нуля до суммарного числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из атома водорода, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-C_1-4алкила и незамещенного арилокси-С_1-4алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеописанных заместителей арила, присоединенных к кольцевому атому через алкиленовую цепь из 1-4 атомов углерода. Когда заместитель для арильной или гетероарильной группы содержит алкиленовый линкер (например, -(CH₂)_1-4-NR'R''), этот алкиленовый линкер включает также галогено-варианты. Например, линкер "-(CH₂)_1-4-" при использовании в качестве части заместителя подразумевают как включающий дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.

Как используют в данной заявке, термин "гетероатом" подразумевают как включающий атом кислорода (О), азота (N), серы (S) и кремния (Si).

Как используют в данной заявке, термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством невозможности наложения друг на друга с зеркальным отображением партнера, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые взаимно накладываются на зеркальное изображение партнера.

Как используют в данной заявке, термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются в отношении расположения атомов или групп в пространстве.

Как используют в данной заявке, волнистая линия "", которая пересекает связь в химической структуре, указывает на точку присоединения атома, с которым связана эта связь в химической структуре, к остальной части молекулы или к остальной части фрагмента молекулы.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более чем двумя центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой не накладывающиеся друг на друга зеркальные отображения друг друга.

Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данной заявке, как правило, следуют S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие, но не ограниченные ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Префиксы d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер может также называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может образоваться, где при химической реакции или процессе отсутствовала стереоселективность или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул при отсутствии оптической активности.

Как используют в данной заявке, термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имино-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых из связывающих электронов.

Как используют в данной заявке, термин "сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более чем одной молекулы растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничены ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.

Как используют в данной заявке, термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют, чтобы блокировать или защитить конкретную функциональную группу на соединении. Например, "амино-защитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную группу амино в соединении. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидрокси-защитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. "Карбокси-защитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу карбокси. Общепринятые карбокси-защитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в P.G.M. Wuts and T.W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.

Как используют в данной заявке, термин "млекопитающее" включает, но не ограничено ими, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.

Как используют в данной заявке, термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевают как включающий соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, описанных в данной заявке. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, образованных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобные. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включающих замещенные амины, циклические амины, природные амины и тому подобное, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислота и тому подобное, а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислота и тому подобное (см., например, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислые функциональные группы, которые дают возможность преобразовывать соединения в желаемые соли присоединения основания или кислоты.

Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствам