Производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина

Производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина, фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и применению этих соединений при получении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, являющихся главными источниками инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарств и вызывает трудности в лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к β-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. Aeruginosa являются резистентными по отношению к β-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственной резистентности грамотрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, постоянно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp., которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Вследствие этого, существует необходимость в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBL-продуцирующих Е. coli и Klebsiella видов и Pseudomonas aeruginosa (George H. Talbot et al., Clinical Infectious Diseases, (2006), 42, 657-68).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующими факторами некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

WO 2006/134378 описывает, в частности, антибактериальные соединения формул (A1) и (A2)

,

где

Z₃, Z₆ и Z₇ обозначают атом углерода или азота при условии, что когда Z₃, Z₆ или Z₇ обозначают азот, тогда R₂a, R₂c или R₂d отсутствуют;

R₂a, R₂b, R₂c и R₂d могут каждый независимо друг от друга представлять собой (предпочтительно) H, фтор, хлор или C_1-6алкоксигруппу;

обозначает связь или отсутствует;

Z обозначает CH или N, когда обозначает связь, или Z обозначает O или NH, когда отсутствует;

U₁ может представляют собой CRaRb-CRcRd, где Ra, Rb, Rc и Rd могут каждый независимо друг от друга представлять собой H или C_1-6алкил;

M может предпочтительно представлять собой группу

,

где Y, предпочтительно, может представлять собой CH₂ или O;

U₂, предпочтительно, может представлять собой NH-CH₂;

R, предпочтительно, может представлять собой арил или гетероарил, который необязательно может быть замещен у атома углерода; и

любой из L, U₁, M, U₂ и R необязательно может быть замещен у атома углерода 1-3 заместителями, выбранными из (предпочтительно) галогруппы, оксогруппы или аминогруппы.

Однако, публикация WO 2006/134378 не открывает конкретно каких-либо соединений, содержащих аминогруппу, присоединенную к U₁ радикалу.

В публикациях WO 2006/137485, WO 2007/138974 и WO 2008/009700 описаны подобные антибактериальные соединения на основе 1H-хинолин-2-она, 1H-хиноксалин-2-она или 1H-[1,5]нафтиридин-2-она. С другой стороны, в этих публикациях не описаны соединения такого типа, содержащие аминогруппу, присоединенную к средней цепи.

Настоящее изобретение предлагает следующие антибактериальные соединения, основанные на 1H-хинолин-2-оне, 1H-хиноксалин-2-оне, 1H-[1,5]нафтиридин-2-оне или 1H-[1,8]нафтиридин-2-оне.

Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже:

i) Изобретение, в первую очередь, относится к соединениям формулы (I)

,

где

R¹ представляют собой алкоксигруппу или галоген;

U, V и W каждый представляет собой CH, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH;

A представляет собой CH₂ или O;

G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или ди-замещенную галогеном (предпочтительно, фтором), или G обозначает одну из группы формул, представленных ниже

,

где Z представляет собой CH или N, Q представляет собой O или S и K представляет собой O или S;

и солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Названные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "C_1-xалкил" (x обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до x атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Термин "С_1-xалкоксигруппа" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до x атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

В этом описании связь, прерванная волнистой линией, указывает на точку присоединения радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже,

представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Ссылка может быть отнесена к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин "комнатная температура", используемый в данном описании, относится к температуре 25°C.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X", относится в обычном применении к интервалу, составляющему от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от X минус 5% X до X плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Y" относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 C до Y плюс 10°C, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 C до Y плюс 5 C.

ii) Изобретение, таким образом, предпочтительно относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), в котором U представляет собой CH и G представляет собой CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или ди-замещенную галогеном (предпочтительно, фтором), или G представляет собой группу формулы

,

где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S;

и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I).

iii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), которые являются также соединениями формулы (I_CE)

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу или фтор (предпочтительно, алкоксигруппу, и особенно метоксигруппу);

U, V и W каждый представляет собой CH, или U представляет собой CH, один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH, или также U представляет собой N, а V и W каждый представляет собой CH;

A представляет собой CH₂ или O;

G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную галогеном (предпочтительно, дизамещенную фтором), или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул

,

где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S; и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_CE).

iv) Изобретение, таким образом, предпочтительно относится к соединениям формулы (I_CE) согласно варианту iii), где U представляет собой CH, V и W каждый представляет собой CH, или один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH, и G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную галогеном (предпочтительно, дизамещенную фтором), или G обозначает группу формулы

,

где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S; и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I_CE).

v) Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные в одном из вариантов i)-v) выше или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, где R¹ обозначает C_1-4алкоксигруппу или фтор (и предпочтительно, C_1-3алкоксигруппу, в особенности, метоксигруппу или этоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу).

vi) Согласно основному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-v), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где U представляет собой CH.

vii) В особом под-варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в варианте vi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V и W каждый представляет собой CH.

viii) В другом особом под-варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в варианте vi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, где один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH.

ix) Согласно одному варианту под-варианта viii) соединения формулы (I), представленные выше в варианте viii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V представляет собой N и W представляет собой CH.

x) Согласно другому варианту под-варианта viii) соединения формулы (I), представленные выше в варианте viii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V представляет собой CH и W представляет собой N.

xi) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-v), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где U представляет собой N.

xii) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте xi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V и W каждый представляют собой CH.

xiii) В общем виде соединения формулы (I), представленные выше в варианте i), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть предпочтительно такими, где U, V и W каждый представляет собой CH, или U и W каждый представляет собой CH, а V представляет собой N, или U и V каждый представляет собой CH, а W представляет собой N, или также U представляет собой N, а V и W каждый представляет собой CH (при этом R¹ должен быть предпочтительно C_1-4алкоксигруппой или фтором, и более предпочтительно C_1-3алкоксигруппой, в частности, метоксигруппой или этоксигруппой, особенно метоксигруппой),

xiv) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xiii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, где A представляет собой CH₂.

xv) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xiii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где A представляет собой O.

xvi) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где G обозначает группу формулы CH=CH-E (при этом двойная связь указанной группы находится предпочтительно в (E)-конфигурации).

xvii) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте xvi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную галогеном (предпочтительно, дизамещенную фтором, например, такую, как 2,5-дифторфенил).

xviii) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где G обозначает группу формулы

,

где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S.

xix) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте xviii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где Z представляет собой CH и Q представляет собой O, или такими, где Z представляет собой N и Q представляет собой O или S (предпочтительно такими, где Z представляет собой N и Q представляет собой O или S).

xx) Согласно еще одному другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где G обозначает группу формулы

,

где K представляет собой O или S (и предпочтительно O).

xxi) В общем виде, соединения формулы (I), представленные выше в вариантах i) или iii), или в комбинации вариантов i) или iii) с любым из вариантов v)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть, предпочтительно такими, где G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил или 2-(2,5-дифтор-фенил)винил (и предпочтительно 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил или 2-(2,5-дифторфенил)винил).

xxii) Также в общем виде соединения формулы (I), представленные выше в вариантах ii) или iv), или в комбинации вариантов ii) или iv) с любым из вариантов v)-x), xiv) и xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть предпочтительно такими, где G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил или 2-(2,5-дифторфенил)винил.

xxiii) Кроме того, соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xxii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть предпочтительно такими, где они имеют следующую стереохимию:

Другими словами, соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xxii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть предпочтительно такими, где неводородные боковые цепи циклогексанового или тетрагидропиранового кольца находятся в транс-конфигурации. Так, в особом случае, когда A представляет собой O, абсолютная стереохимия тетрагидропиранового кольца должна представлять собой, предпочтительно, (2S,5R)-конфигурацию.

xxiv) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I), представленные в вариантах i) или iii):

6-транс-{4-[(1R)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил]циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-транс-{4-[(1R)-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил]циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((2S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((1S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((1R)-2-амино-2-{4-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]циклогексил}этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

а также их соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли), при этом первые 9 соединений и их соли (в особенности, их фармацевтически приемлемые соли) составляют особый под-вариант.

Соединения формулы (I) согласно изобретению, то есть согласно одному из вариантов i)-xxiv), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например, полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus или Peptostreplococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами C и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то-есть, S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилококков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами A, B и C streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистую болезнь, связанную с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis. Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примерного и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Так же, как в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии для лечения таких видов животных как, например, как свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит по крайней мере одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители и/или разбавители и/или добавки, и может также содержать дополнительно известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающему во введении названному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые предпочтения, указанные для соединения формулы (I) (либо для самого соединения, его солей, композиций, содержащих соединения или его соли, применений соединения или его солей, и т.п.) применимы с соответствующими изменениями к соединениям формулы (I)_CE.

Более того, соединения формулы (I) могут быть применены для дезинфекции, например, для обработки хирургических инструментов с целью удаления патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхностей. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ас - ацетил, AcOH - уксусная кислота, AD-смесь α-1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ и K₂OsO₄ 2H₂O, AD-смесь β-1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ и K₂OsO₄ 2H₂O, Аллок - аллилоксикарбонил, Бок - трет-бутоксикарбонил, Кбз - бензилоксикарбонил, КХ - колоночная хроматография на силикагеле, ДХМ - дихлорметан, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат, (DHQD)₂PYR - 2,5-дифенил-4,6-пиримидиндиил-диэтиловый эфир гидрохинидина, ДИАД - диизобутилазодикарбоксилат, ДИПЭ - диизопропиловый эфир, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ДФФА - дифенилфосфорилазид, ЭА - этилацетат, ЭСИ - ионизация электрораспылением, экв. - эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et - этил, EtOH - этанол, Фмок - 9-флоренилметоксикарбонил, ВВ - условия высокого вакуума, LiГМДС - гексаметилдисилазил лития, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, Me - метил, MeOH - метанол, мин - минута, МС - масс-спектроскопия, Мс - метансульфонил (мезил), NMO - N-оксид N-метилморфолина, Pd/C - палладий на угле, Ph - фенил, Пив - пивалоил, ПТТ - трибромид фенилтриметиламмония, Pyr - пиридин, рац. - рацемический, КТ - комнатная температура, tBu - трет-бутил, ТЭА - триэтиламин, ТМС - трет-метилсилил, tBu - трет-бутил, ТЭА - триэтиламин, Tf - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТМС - триметилсилил, Ts - п-толуолсульфонил.

Общие реакционные методы:

Общий реакционный метод 1: защита аминогруппы

Амины обычно защищают такими группами, как Аллок, Кбз, Бок или Фмок. При этом используют реакцию амина с аллил- или бензилхлорформиатом, ди-трет-бутилдикарбонатом или Фмок-Cl в присутствии основания такого, как NaOH, ТЭА, ДМАП или имидазол. Они могут быть защищены в виде N-бензильных производных, полученных посредством реакции с бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии основания такого, как Na₂CO₃ или ТЭА. Альтернативно, N-бензильные производные могут быть получены посредством восстановительного аминирования в присутствии бензальдегида и боргидридного реагента такого, как NaBH₄, NaBH₃CN или NaBH(OAc)₃, в растворителе таком, как EtOH. Кроме того, методы включают другие защитные аминные группы, описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий реакционный метод 2: восстановительное аминирование:

Реакцию между амином и альдегидом или кетоном проводят в условиях с использованием растворителей, позволяющих удалять образовавшуюся воду с помощью физических или химических методов (например, путем дистилляции азетропной смеси растворитель-вода или с применением осушающих агентов таких, как молекулярные сита, MgSO₄ или Na₂SO₄). Такими растворителями обычно являются толуол, гексан, ТГФ, ДХМ или 1,2-ДХЭ, или смесь растворителей такая, как 1,2-ДХЭ/MeOH. Реакцию можно катализировать, используя следы кислоты (обычно AcOH). Промежуточно образующийся имин восстанавливают с помощью подходящего восстановительного агента (например, NaBH₄, NaBHCN₃ или NaBH(OAc)₃) или посредством гидрогенизации над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C. Реакция протекает в температурном интервале от -10°C до 110°C, предпочтительно в интервале от 0°C до 60°C. Реакция может быть также проведена в одной емкости, в протонных растворителях таких, как MeOH или вода, в присутствии комплекса пиколин-боран (Tetrahedron, (2004), 60, 7899-7906). В случае аммиака ацетат аммония может быть использован в качестве заменителя и предпочтительным восстанавливающим агентом в этом случае является NaBH₃CN.

Общий синтетический метод 3: реакция Митцунобу:

Спирт вводят в реакцию с различными нуклеофилами такими, как фенолы, фталамид или азотистоводородная кислота в присутствии PPh₃ и ДЭАД или ДИАД, в растворителе таком, как ТГФ, ДМФ, ДХМ или 1,2-ДМЭ, в температурном интервале от -20°C до 60°C, как описано в публикации O. Mitsunobu в Synthesis (1981), 1.

Общий синтетический метод 4: окисление спиртов:

Спирты могут быть превращены в соответствующие альдегиды или кетоны с помощью реакций Шверна (см.: D. Swern et al., J. Органические Chem., (1978), 43, 2480-2482), Десса-Мартина (см.: D.B. Dess и J.C. Martin, J. Органические Chem., (1983), 48, 4155) или Лея (использование перрутената тетрапропиламмония, см.: Synthesis, (1994), 7, 639-66) соответственно.

Общий реакционный метод 5: удаление аминозащитных групп:

Бензилкарбаматы освобождаются от защиты посредством гидрогенолиза над катализаторами из благородных металлов (например, Pd/C или Pd(OH)₂/C). Бок-группа удаляется в кислых условиях таких, как HCl в органическом растворителе таком, как метиловый спирт или диоксан, или ТФК (концентрированная или разбавленная), в растворителе таком, как ДХМ. Другие общие методы удаления защитных аминогрупп описаны в: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wilts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий реакционный метод 6: восстановление кетонов и альдегидов до соответствующих спиртов:

Альдегиды и кетоны могут быть восстановлены до соответствующих спиртов с использованием широкого ряда восстановительных агентов, как описано Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Groups Preparations, 2^nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p.1075-1110. Наиболее предпочтительными среди них являются LiAlH₄ и NaBH₄.

Общий реакционный метод 7: активация спирта:

Спирт вводят в реакцию с MsCl, TfCl или TsCl в присутствии основания такого, как ТЭА, в сухом апротонном растворителе таком, как пиридин, ТГФ или ДХМ, в температурном интервале от -30°C до +50°C. В случае трифторметансульфоната или метансульфоната могут быть также использованы Tf₂O или Ms₂O. Эти сульфонаты могут быть введены в реакцию с йодидом натрия в ацетоне в температурном интервале от +40°C до +80°C с получением соответствующего йодпроизводного.

Общий синтетический метод 8: получение аминов из азидов:

Азиды гидрируют над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C, в растворителе таком, как MeOH или ЭА. Могут быть использованы и другие восстанавливающие агенты, например, такие, как SnCl₂ в MeOH или Zn в AcOH. Восстановление можно также осуществить с помощью PPh₃ в присутствии воды, как описано в J. Med. Chem., (1993), 36, 2558-68.

Общий синтетический метод 9: цис-дигидроксилирование

Диол получают путем дигидроксилирования соответствующего этиленового производного с использованием каталитического количества тетроксида осмия в присутствии со-оксиданта такого, как N-MO, в водном растворителе таком, как смесь ацетон/вода или ДХМ/вода (см.: Cha, J.K., Chem. Rev., (1995), 95, 1761-1795). Хиральные цис-диолы получают, используя AD-mix α или AD-mix β в присутствии метансульфонамида в смеси вода/2-метил-2-пропанол, как описано в Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Ориентация индуцирования зависит от хирального лиганда, содержащегося в AD-смеси: либо лиганда на основе дигидрохинина в AD-mix α, либо лиганда на основе дигидрохинидина в AD-mix β.

Общие препаративные методы:

Получение соединений формулы (I):

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже, методов, приведенных в примерах или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть изменены специалистом в области техники путем оптимизации методик.

В разделах а)-г), представленных далее, описываются общие методы получения соединений формулы (I). Получение сложных промежуточных соединений и основных структурных блоков описаны далее. Общие синтетические методы, неоднократно используемые в схемах, представленных ниже, описаны в конце этого раздела. Если не указано иначе, общие группы или целые числа U, V, W, R¹, А и G имеют значения, приведенные для формулы (I).

а) Соединения формулы (I) могут быть получены путем удаления защитных групп у соединений формулы (II)

,

где PG¹ обозначает аминозащитную группу (такую, как Бок, Фмок или Кбз), согласно общему реакционному методу 5.

б) Соединения формулы (I) могут быть получены восстановлением соединений формулы (III)

,

согласно общему реакционному методу 8.

в) Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соединений формулы (IV)

,

где R² обозначает N₃ или NHБок, с альдегидом формулы G-CHO с использованием общего реакционного метода 2, за которым следует, в случае, когда R² обозначает NHБок, удаление защитной группы, согласно общему реакционному методу 5, или в случае, когда R² обозначает N₃, путем превращения азидной группы в аминогруппу, согласно общему реакционному методу 8.

г) Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соединений формулы (V)

с ацетатом аммония согласно общему реакционному методу 2 с последующим удалением аминозащитной группы согласно общему реакционному методу 5.

Соединения формулы (I), полученные такими методами при необходимости м